喂料機在制藥連續(xù)式生產(chǎn)中的性能改善

文/ Sharon Nowak

喂料機在制藥連續(xù)式生產(chǎn)中的性能改善

文/ Sharon Nowak

能夠?qū)崿F(xiàn)精確喂料和連續(xù)補料的失重喂料機設(shè)備——對固體制劑連續(xù)式生產(chǎn)過程起著至關(guān)重要的作用。隨著制藥行業(yè)繼續(xù)調(diào)研和采納連續(xù)生產(chǎn)，失重式（LIW）喂料機的作用以及這種喂料機帶來的精確喂料和連續(xù)補料能力將越發(fā)重要。美

國食品與藥品管理局（FDA）最近批準(zhǔn)了2種采用連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)的固體制劑配方，這次里程碑式的批準(zhǔn)讓全球藥業(yè)界注意到連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)點。隨著制藥行業(yè)繼續(xù)調(diào)研和采納連續(xù)生產(chǎn)，失重式（LIW）喂料機的作用以及這種喂料機帶來的精確喂料和連續(xù)補料能力將越發(fā)重要。補料方法的重要性、補料過程中的控制算法、補料設(shè)備反應(yīng)時間以及補料料斗的尺寸都是重要的變量，但這些變量經(jīng)常在設(shè)計連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)時被忽視。本文概述了補料過程中一些重要的考慮因素。以及這些因素對失重式喂料機的精度的影響，其對整個連續(xù)生產(chǎn)過程的影響。

圖1 安裝在圓盤式重量傳感器上的Coperion K-Tron公司失重式喂料機

失重式喂料

失重式喂料機通過稱量整個喂料機、料斗和料斗內(nèi)物料的重量來控制喂料量（如圖1所示)。通過控制喂料裝置的速度就可以得到一個等于設(shè)定喂料速度的每單位時間系統(tǒng)失重量。作為失重式喂料過程的緊密組成部分，向經(jīng)過稱重的料斗內(nèi)補充物料是必需的。多種制藥生產(chǎn)過程均需要這種補料。這些生產(chǎn)過程包括連續(xù)擠出（熱融和濕法制粒擠出）、連續(xù)直接壓片和連續(xù)濕法制粒。

喂料機補料?？梢圆捎檬謩臃绞交蜃詣臃绞窖a料。手動方式意味著由設(shè)備操作者將一定數(shù)量的散料投入到喂料機料斗內(nèi)，隨后生產(chǎn)過程繼續(xù)。而自動方式意味著處于喂料系統(tǒng)控制下的補料設(shè)備從上游供料源將物料添加到喂料機料斗。

過去，在整個補料階段全程采用恒定的電機轉(zhuǎn)速，這個轉(zhuǎn)速對應(yīng)于與馬上就要進入補料階段之前失重喂料階段的電機轉(zhuǎn)速。舉例來說，在系統(tǒng)感測到需要給供應(yīng)料斗補料之前最近時刻的轉(zhuǎn)速平均為60 RPM，則轉(zhuǎn)速將在本次補料作業(yè)期間保持在這個60 RPM的速度。在補料完成后，物料穩(wěn)定下來，喂料機感測到正在適當(dāng)減輕的系統(tǒng)重量，則喂料機返回至失重模式，此時轉(zhuǎn)速再次變成了控制參數(shù)。

這種技術(shù)存在2個相關(guān)問題，第一，在補料期間，喂料機只作為體積式喂料機工作。第二，在再次進入真正的失重模式時，喂料機速度有可能發(fā)生突然變化，導(dǎo)致在一定程度上延長的偏離設(shè)定流量時間段，直至喂料機穩(wěn)定進入新的正確流速為止。

如圖2所示繪制了一幅料斗重量對時間的變化曲線圖，圖中顯示出正在下降的重量信號，其斜率即為喂料速率（每單位時間內(nèi)系統(tǒng)重量的變化量）。請注意，在進入補料作業(yè)階段之前，料斗并沒有完全倒空，主要用于確保在球斗中形成一直存在的物料供應(yīng)流，讓喂料過程可以不間斷繼續(xù)執(zhí)行。另外，如果不存足夠的物料在球斗中，則在補料過程當(dāng)中，正在進入并且可能夾雜空氣的物料形成的不斷增大的壓力有可能導(dǎo)致物料不受控制地猛沖流過喂料機。

圖2 失重補償給料工作原理

圖3 智能加料控制概念

即使有發(fā)揮著隔離作用的物料存在，隨著料斗的注滿，計量區(qū)域內(nèi)的物料堆堆密度也將升高。在補料期間螺桿轉(zhuǎn)速恒定的情況下，這種堆密度上升將導(dǎo)致喂料精度嚴(yán)重降級（喂料過多），因為將有越來越多的物料進入料斗，并將物料壓實在料斗的下半部分區(qū)域。精度受到的影響會達到多少呢？這個答案取決于料斗尺寸/幾何形狀以及物料本身的可壓實性。涉及數(shù)百種物料的實驗室試驗和現(xiàn)場使用經(jīng)驗表明，在實際使用當(dāng)中，與頂部負(fù)荷相關(guān)的LIW喂料過多對于堆密度相對恒定的物料來說可能處在+/-1%的范圍內(nèi)。但是，對于粉末和其它堆密度變化顯著的物料，這種變動范圍可能高達+/-10～15%。當(dāng)在連續(xù)生產(chǎn)當(dāng)中處理可以壓實的藥品粉末時，這種變動有可能顯著影響到精度。

采用智能補料算法，通過開發(fā)一種存儲和趨勢分析重量與速度關(guān)系的控制方法避免了這些問題。這種方法稱為智能補料技術(shù)（SRT），其中拋棄了保持恒定轉(zhuǎn)速的方式。在自動補料期間，不再將喂料機控制系統(tǒng)切換至恒定轉(zhuǎn)速控制方式，而依靠在上一個喂料周期內(nèi)獲得的趨勢分析數(shù)據(jù)。隨著料斗清空，針對對應(yīng)的電機速度進行趨勢分析。當(dāng)執(zhí)行補料時，對應(yīng)的料斗重量將采用相同的對應(yīng)電機速度（如圖3所示）。

補料窗口必須針對所進給的物料及其特性來進行評估。SRT使得螺桿轉(zhuǎn)速能夠在補料期間逐步降低以精密地抵消物料隨著料斗重量增加而在計量區(qū)域發(fā)生的物料堆堆密度增大的影響。通過這種方法，可以在短暫的補料作業(yè)當(dāng)中保持喂料精度。

智能加料技術(shù)

如圖3所示說明了智能補料技術(shù)（SRT）方法。其中上圖繪制了凈料斗重量對時間曲線圖。開始時，料斗是滿的（凈料斗重量等于補料完成重量），此時喂料處于有效階段，喂料機正常工作。隨著凈料斗重量下降，控制器還會測定和存儲一組最多可達100個的喂料系數(shù)，其中每個系數(shù)均為在與該喂料系數(shù)相關(guān)聯(lián)的料斗重量點處物料的平均堆堆密度指數(shù)。低喂料系數(shù)表示要求采用更高的螺桿轉(zhuǎn)速才能喂出給定重量的物料，這意味著物料堆密度已經(jīng)降低。相反，較高的喂料系數(shù)反映了較高的物料堆密度，因為只需較低的轉(zhuǎn)速就能輸送相同的物料重量。

圖3的中圖顯示了螺桿轉(zhuǎn)速對時間曲線圖。在失重式喂料階段的早期部分，螺桿轉(zhuǎn)速相對恒定，因為喂料機計量區(qū)域內(nèi)的物料堆密度相對恒定，比喂料周期后續(xù)時間段的堆密度高，不會發(fā)生顯著變動。這是因為典型料斗內(nèi)的上部物料很大程度上得到了下部物料的支撐，而且，依次再得到了料斗下部的錐形斗壁的支撐。隨著喂料作業(yè)的繼續(xù)，料斗料位下降，計量區(qū)域的頂部負(fù)荷開始減輕，導(dǎo)致物料堆密度降低以及為了保持喂料速度所要求的電機速度的相應(yīng)升高。當(dāng)料斗重量達到補料要求閾值時，補料階段開始執(zhí)行。在補料過程期間，SRT以補料請求時有效的轉(zhuǎn)速開始，然后隨著每一個料斗重量“層”的發(fā)生，通過應(yīng)用對應(yīng)的喂料系數(shù)，修改轉(zhuǎn)速。

通過采用這種更為復(fù)雜的方法，就可以流暢地退出補料階段，返回至真正的失重模式。此外，通過根據(jù)最近喂料周期歷史數(shù)據(jù)在補料期間控制喂料機轉(zhuǎn)速，就可以避免采用體積模式，切實保證喂料精度。

確定補料間隔時間

一般來說，補料時段應(yīng)當(dāng)大約為6～10 s。這樣的時間段能夠確保對正在進給的物料實施積極的控制，又不會擾亂下游過程。但是，對于許多藥業(yè)生產(chǎn)作業(yè)來說，因為作業(yè)的整體時間跨度更短，補料窗口可以比以上時間短得多。由于重點在保持喂料機在大多數(shù)連續(xù)作業(yè)期間處于失重控制之下，經(jīng)常會采用更為頻繁和更短時間的補料作業(yè)，典型方式利用補料料斗容積的大約60～80%。這樣的補料窗口對于喂料機的整體運行可能具有極為關(guān)鍵的意義，并且必須針對所進給的物料及其特性進行評估。

出于這個原因，在處理任何類型的物料進料作業(yè)時，包括補料作業(yè)，必須研究散裝固體的各項特性，諸如容積堆密度、粒徑、可壓實度、休止角、透氣性、顆粒形態(tài)以及摩擦角。這些物料特性當(dāng)中的每一項都將在極大程度上不僅影響物料從料斗向喂料機的流出，而且影響至料斗補料的速度有多快。例如，如果散裝物料具有高透氣性（也就是說如果夾雜氣體可以快速從物料當(dāng)中逸出），則補料可以按最快可行速度執(zhí)行。另一方面，如果散裝物料透氣率低（也就是說氣體會導(dǎo)致散裝物料變得膨松起來，并且氣體不能快速逸出以致固體不能恢復(fù)至其靜置條件），則必須在補料作業(yè)當(dāng)中謹(jǐn)慎處理，因為這些物料經(jīng)常容易在這種條件下溢出，或者至少會出現(xiàn)明顯的容積堆密度變化。

例如，如果在補料期間發(fā)生了散裝固體溢出現(xiàn)象，則產(chǎn)品有可能很容易被沖出LIW喂料機。最低程度上，可能會在補料期間和剛加完料時發(fā)生的氣體卷吸效應(yīng)會導(dǎo)致容積堆密度大幅變化，這是由于控制系統(tǒng)采用了前期運行所產(chǎn)生的控制數(shù)據(jù)，而此時產(chǎn)品堆密度已經(jīng)比前期高得多了。

空氣卷吸現(xiàn)象發(fā)生的原因在于料斗的快速補料，在這樣的情況下，空氣無法快速逸出，流經(jīng)正在進入的物料，到達補料料斗的低壓區(qū)域。對經(jīng)計重后料斗進行排氣處理可以最大程度減少這個問題，但當(dāng)前必須設(shè)置的集塵裝置以及在使用活性材料時設(shè)置過濾裝置。充分的排氣將有助于物料沉靜下來，并有助于更快速恢復(fù)至真正的失重運行。

選擇補料裝置

位于喂料機料斗上方的補料裝置擁有多種選擇。備選方案包括蝶閥，或者，在要求進行極高精度控制時，可以采用其它備選計量裝置，諸如體積式螺栓喂料機。此外，經(jīng)常在蝶閥上方使用氣動上料機以便將物料輸送至位于喂料機料斗上方的接收器內(nèi)。

應(yīng)當(dāng)注意，如果補料系統(tǒng)沒有考慮到喂料機料斗的容量、散裝固體的流動特性以及散裝物料在各容器之間的距離和可能的貯存容量。如果散裝物料透氣率低，則必須注意避免物料溢出。例如，在從中間散裝容器（IBC）對喂料機料斗執(zhí)行補料作業(yè)時，產(chǎn)品在這些容器內(nèi)的容積經(jīng)常超過喂料機料斗的容積。很明顯，除非對補料閥的開啟和閉合周期確立時間窗口，否則就不可能控制過補料作業(yè)以避免出現(xiàn)喂料機料斗溢出的問題。這個時間窗口可以根據(jù)物料的容積堆密度、休止角（指出喂料機料斗的靜止料位）以及流經(jīng)加裝裝置的流速計算出來。在從料倉或IBC當(dāng)中排出物料時，而且這些裝置有可能配備了流動輔助裝置（例如振動器或活底料倉），則必須特別注意將這些裝置的振動與喂料機料斗隔離開，以確保不會給LIW喂料機的重量測量裝置造成任何干擾。

正如以上所述，補料裝置流量必須足夠大以避免超出補料時間限值。此外，選定補料裝置的流體截止動作必須快速。補料流體緩慢收細(xì)式的截止方式?jīng)]有必要地延長了補料用時；補料裝置的任何泄漏現(xiàn)象可能造成不可避免的明顯重量擾動，但是將一定會導(dǎo)致正方向上的流量錯誤。

將制藥級真空接收器作為補料裝置。根據(jù)稀相真空轉(zhuǎn)移原理工作的制藥級接收器，經(jīng)常當(dāng)作補料裝置使用，特別是對于連續(xù)生產(chǎn)作業(yè)。氣動接收器可以在其出口處安裝一個蝶閥，或者可以作為定體積喂料機的組成部分，這種喂料機出口處設(shè)有一個閥門。氣動系統(tǒng)利用負(fù)壓來將物料抽吸到一個單獨安裝和支撐的真實接收器內(nèi)。接收器將充填到一個已經(jīng)確定的料位，并隨后保持這部分物料加注量，直至下方的喂料機要求執(zhí)行補料為止。在接收器內(nèi)加注的料位取決于料位傳感器。在喂料機發(fā)出補料要求的時間點，放料閥門打開，接收器內(nèi)裝物料將排入至喂料機料斗。在這次釋出物料的同時，通過裝設(shè)在真空接收器內(nèi)部的過濾器發(fā)出一次氣體脈沖，將所有陷入過濾器或者沉積在過濾器上的顆粒物沖擊解脫出來。過濾器材料選項包括具備快速解脫和易清潔特性的疊層膜型材料。

在將物料傾倒至下方的喂料機料斗之后，這個閥門再次閉合，接收器抽真空周期立刻開始，這樣氣動接收器將立刻準(zhǔn)備好接受下一次補料要求。使用氣動接收器作為補料裝置可以將散料容器作為不間斷補料作業(yè)的供料源。

補料方法和對補料算法的控制對于高精度連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)具有重要意義。氣動接收器能夠避免可能發(fā)生的喂料機料斗溢出。但是，應(yīng)當(dāng)注意到，在某些情況下，更加偏向于重力自流（而不是氣動輸送）補料方式。重力自流補料典型情況下會采用一臺位置高于喂料機料斗的IBC，這種系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)采用與要求的喂料機補料料位直接關(guān)聯(lián)的調(diào)制控制閥以避免溢出，正如前文討論過的一樣。

總結(jié)

LIW喂料機的補料方法和補料算法控制是高精度連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)最優(yōu)性能達成和設(shè)計工作的重要過程。通過仔細(xì)評估喂料過程、系統(tǒng)布局以及物料特性，可以對連續(xù)喂料和補料系統(tǒng)進行優(yōu)化。

Sharon Nowak是一位Coperion K-Tron公司食品和藥業(yè)部門的全球業(yè)務(wù)發(fā)展經(jīng)理。