血管內(nèi)皮生長因子Rs3025039基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)聯(lián)研究的Meta分析

徐炳東， 詹 銳， 麥鴻成， 陳丹霞， 周銳意， 徐安定， 張玉生

血管內(nèi)皮生長因子Rs3025039基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)聯(lián)研究的Meta分析

徐炳東1， 詹 銳2， 麥鴻成1， 陳丹霞1， 周銳意1， 徐安定1， 張玉生1

目的系統(tǒng)評價(jià)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) Rs3025039基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)聯(lián)性。方法檢索PubMed、EMbase、Wed of Science、The Cochrane Library、Elsevier、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國科技論文在線中關(guān)于VEGF Rs3025039 基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)系研究，對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入11項(xiàng)研究，其中10項(xiàng)研究均為亞洲人群。包括病例3597例，對照2748例。分析結(jié)果顯示：(1)VEGF Rs3025039 T/C等位基因、TT/CC基因型、遺傳顯性模式和隱性模式的合并OR值以及95%CI分別是1.25(1.15～1.37)、1.38(1.08～1.76)、1.26(1.03～1.54)和1.33(1.06～1.68)，均P<0.05；(2)雜合基因型CT相對于CC的合并OR值及95%CI為1.12(0.86～1.46)，P=0.40；(3)在顯性模式下，腦梗死組納入7項(xiàng)研究(OR=1.31，95%CI1.01～1.70)，腦出血組納入3項(xiàng)研究(OR=1.09，95%CI0.68～1.73)，大動(dòng)脈粥樣硬化型組納入3項(xiàng)研究(OR=1.36，95%CI0.74～2.51)，小動(dòng)脈閉塞型組納入4項(xiàng)研究(OR=1.25，95%CI0.90～1.73)，均P>0.05。結(jié)論VEGF Rs3025039 T位點(diǎn)多態(tài)性可能增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，特別在中國等亞洲人群中。

血管內(nèi)皮生長因子； 基因多態(tài)性； 腦卒中； Meta分析

Abstract：ObjectiveTo evaluate the relationship between vascular endothelial growth factor (VEGF) gene Rs3025039 polymorphism and stroke by a meta-analysis.MethodsAll eligible published literatures regarding to the VEGF Rs3025039 polymorphism and stroke were retrieved from searching PubMed，EMbase，Wed of Science，The Cochrane Library，Elsevier，China National Knowledge Infrastructure，China Biology Medicine disc，WanFang Data，VIP Database for Chinese Technical Periodicals，Sciencepaper Online. The methodological quality of the included studies was evaluated and meta-analysis was performed with Rev Man 5.3 software.ResultsA total of 11 case-control studies with 3597 stroke cases and 2748 controls，of which 10 were Asian，were recruited into this study. The meta-analysis revealed that the combined odds ratio (OR) for T allele was 1.25(1.15～1.37) times higher than C allele；TheORfor homozygous TT and CC was 1.38(1.08～1.76)；TheORsof dominant model and recessive model were 1.26(1.03～1.54) and 1.33(1.06～1.68) respectively；All abovePvalues were less than 0.05.TheORfor heterozygous CT and CC was 1.12(0.86～1.46)，P=0.40.Under the dominant model，theORof infarction group (including 7 studies)，hemorrhage group (including 3 studies)，large artery atherosclerosis group (including 3 studies)，small artery occlusion group (including 4 studies) was 1.31(1.01～1.70)，1.09(0.68～1.73)，1.36(0.74～2.51)，1.25(0.90～1.73)，respectively. However，allPvalues were more than 0.05.ConclusionThe VEGF T polymorphism may be a risk factor for stroke，especially in Chinese and other Asians.

Keywords： VEGF； Polymorphism； Stroke； Meta-analysis

腦卒中發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能是遺傳和環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果[1]。全基因組關(guān)聯(lián)研究已篩查到一些腦卒中易感基因，但這些易感基因?qū)δX卒中的真正貢獻(xiàn)仍不清楚[2]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前公認(rèn)最重要、最有效的一種高度特異性促血管內(nèi)皮生長的細(xì)胞因子，與腦卒中關(guān)系密切，參與動(dòng)脈粥樣硬化、血管生成、腦水腫及腦卒中后血管修復(fù)等[3]。人類VEGF基因至少有30個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，其中Rs3025039(936C/T)是VEGF基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)系研究的熱門位點(diǎn)，但因不同研究在檢測方法、樣本量大小、研究群體等不同，導(dǎo)致VEGFRs3025039基因多態(tài)性與腦卒中的關(guān)系存在爭論。本研究擬收集國內(nèi)外有關(guān)探討VEGF Rs3025039 (936C/T)基因多態(tài)性與腦卒中發(fā)病關(guān)系的研究，系統(tǒng)評價(jià)二者之間關(guān)系，旨在為腦卒中防治提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Wed of Science、The Cochrane Library、Elsevier、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和中國科技論文在線共10個(gè)數(shù)據(jù)庫，查找VEGF Rs3025039基因多態(tài)性與腦卒中關(guān)系研究，檢索時(shí)限從建庫至2017年3月。英文檢索詞包括：“VEGF”or “vascular endothelial growth factor” or “vasculotropin”，“single nucleotide polymorphism” or “SNP”or “polymorphism” or “mutation” or “genetics” or “variant”，and “stroke” or “cerebral infarction” or “cerebrovascular disorders”。中文檢索詞包括：“卒中”；“腦出血”；“蛛網(wǎng)膜下腔出血”；“腦梗死”；“腦梗死”；“血管內(nèi)皮生長因子”；“單核苷酸多態(tài)性”；“基因多態(tài)性”。對綜述性文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)外已公開發(fā)表的關(guān)于VEGF基因多態(tài)性與腦卒中發(fā)病文獻(xiàn)；(2)各研究的目的、統(tǒng)計(jì)方法相似，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)齊全；(3)所選文獻(xiàn)研究方法相似；(4)基因型或等位基因數(shù)據(jù)完備；(5)對照組人群基因型頻率分布符合Hardy-Weinberg平衡定理(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未給出具體方法、具體數(shù)據(jù)的研究；(2)研究對象年齡、性別等一般資料存在較大差異且可能存在較明顯偏倚文獻(xiàn)；(3)相同數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(4)對照組人群基因型頻率分布不符合Hardy-Weinberg平衡定理(P<0.05)，或未做該平衡檢驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià) 由2位研究者按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評價(jià)納入研究方法學(xué)質(zhì)量，如遇分歧討論解決或交由第三位研究者協(xié)助裁定。利用Newcastle-Ottawa scale (NOS) 量表評分系統(tǒng)對各個(gè)獨(dú)立研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。以I2統(tǒng)計(jì)量評價(jià)各研究間異質(zhì)性，I2<25%無異質(zhì)性，I2≥25%低度異質(zhì)性，I2≥50%中度異質(zhì)性，I2≥75%高度異質(zhì)性。當(dāng)異質(zhì)性較小或無異質(zhì)性時(shí)，以固定效應(yīng)模型合并。如I2>50%，表明研究間異質(zhì)性較大，先嘗試亞組分析解釋，若無法解釋，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對每個(gè)匯總指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，比較固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)模型匯總指標(biāo)有無區(qū)別及通過逐個(gè)剔除單個(gè)研究對總體分析結(jié)果的影響進(jìn)行敏感性分析。以漏斗圖及Begg檢驗(yàn)評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評估 初篩共獲得2743篇文獻(xiàn)，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)2732篇，最終納入11篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[4～14]。納入文獻(xiàn)研究對象共包括病例組3597例，對照組2748例。其中亞洲人群5945例；非亞洲人群400例。納入文獻(xiàn)檢測方法上均通過采集研究對象外周靜脈血提取基因組DNA，TaqMan或PCR-RFLP或LDR技術(shù)分別產(chǎn)生三種VEGF Rs3025039基因型：野生純合型CC、突變雜合子CT及突變純合子TT。分別用基因型TT對CC、CT對CC比較，并進(jìn)行等位基因模型、顯性模型和隱性模型比較。納入文獻(xiàn)中關(guān)于VEGF基因多態(tài)位點(diǎn)的基因型、等位基因及單體型頻率、等位基因連鎖狀態(tài)等結(jié)果(見表1)。

2.2 Meta分析結(jié)果 (1)VEGF Rs3025039 T等位基因相較C等位基因合并OR值為1.25 (95%CI1.15～1.37，見表2)；(2)純合基因型TT相對于CC合并OR值為1.38 (95%CI1.08～1.76，見表2)；(3)遺傳顯性模式和隱性模式合并OR值及95%CI分別是1.26 (95%CI1.03～1.37) 和1.33 (95%CI1.06～1.68，見圖1、圖2)。表明Rs3025039的T位點(diǎn)多態(tài)性可能增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，特別是在中國等亞洲人群中。按腦卒中類型又將顯性模型分為腦出血組、腦梗死組、大動(dòng)脈粥樣硬化型組、小動(dòng)脈閉塞組，上述分組及共顯性模型CT比較CC組P值均>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚評估 對合并等位基因及各遺傳模型下基因型數(shù)據(jù)分別采用對應(yīng)Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)模型(固定效應(yīng)或隨機(jī)效應(yīng)模型)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示換用相反的效應(yīng)模型合并結(jié)果與原效應(yīng)模型合并結(jié)果一致，分別剔除單個(gè)研究后的合并結(jié)果均與未剔除時(shí)結(jié)果一致。等位基因模型、共顯性模型、顯性模型及隱性模型組研究數(shù)目≥10個(gè)，因此采用漏斗圖分析這兩組發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖兩側(cè)均對稱分布(見圖3)，Begg檢驗(yàn)pr>|z|，提示無明顯發(fā)表偏倚。

表1 腦卒中血管內(nèi)皮生長因子Rs3025039分布病例對照研究文獻(xiàn)特征

CC、CT、TT分別代表VEGF Rs3025039野生型、雜合突變型、純合突變型；C、T分別為野生型、突變型等位基因；NA指原始文獻(xiàn)中未提供數(shù)據(jù)

表2 血管內(nèi)皮生長因子Rs3025039遺傳與腦卒中關(guān)聯(lián)性分析

T、C分別為突變型、野生型等位基因；CC、CT、TT分別代表VEGF Rs3025039野生型、雜合突變型、純合突變型

圖1 腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與血管內(nèi)皮生長因子Rs3025039位點(diǎn)CC/(CT+TT)基因型Meta分析

圖2 腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與血管內(nèi)皮生長因子Rs3025039位點(diǎn)(CC+CT)/TT基因型Meta分析

A：等位基因模型；B：顯性模型；C隱形模型；D：共顯性模型TT VS CC。漏斗圖顯示兩側(cè)均基本對稱分布，提示無明顯發(fā)表偏倚

3 討 論

VEGF又名血管通透因子，是一種直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性有絲分裂原，由兩個(gè)相同相對分子質(zhì)量(24 kDa)亞基以二硫鍵相連而成的同源二聚體糖蛋白，染色體位于6p21.3，其基因由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，編碼區(qū)大約14 kb。VEGF家族主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子。VEGF家族與相應(yīng)受體結(jié)合后可發(fā)揮增加血管通透性，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管形成[15]，參與神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)[16]，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)與功能恢復(fù)等生物學(xué)功能。

VEGF與腦卒中密切相關(guān)。在缺血性腦組織中，血管完整性喪失導(dǎo)致血漿蛋白質(zhì)外滲到鄰近組織中，激活基質(zhì)金屬蛋白酶、組織纖維蛋白溶酶原等相關(guān)因子，并促進(jìn)VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。周細(xì)胞釋放血管生成素-1，通過結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞上的Tie-2受體形成緊密連接。VEGF通過破壞血管周細(xì)胞來阻礙新生血管成熟[17]。腦缺血后VEGF可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖參與生理和病理性血管生成，其表達(dá)水平可能增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，在正確的時(shí)間和地點(diǎn)VEGF和血管生成素協(xié)調(diào)作用使神經(jīng)恢復(fù)成為可能。VEGF可增加血管通透性和擴(kuò)張血管，與出血性疾病有關(guān)[18]。在出血性腦組織中，VEGF可促進(jìn)蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦水腫形成[19]，引起斑塊內(nèi)出血和斑塊破裂[20]。研究顯示腦動(dòng)靜脈畸形患者組織VEGF水平和基質(zhì)金屬蛋白酶含量與腦出血風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)，且VEGF能上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶活性[21]。亞型VEGF121和VEGF165過表達(dá)加速腫瘤周圍血管生長和崩解[22]。VEGF信號通路如何影響卒中發(fā)病機(jī)制目前仍存在爭議?？傊?，VEGF信號的缺乏可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙、血管變性、薄壁血管形成、降低血管順應(yīng)性及增加自發(fā)性血管壁破裂風(fēng)險(xiǎn)[23]。最新研究表明在動(dòng)物模型中VEGF-B通過與其受體結(jié)合促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)[24]。因此，探討VEGF基因多態(tài)性與腦卒中危險(xiǎn)性關(guān)系，有助于探究腦卒中發(fā)病機(jī)制。

腦卒中發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，遺傳因素在卒中易感性中起重要作用。薈萃分析證實(shí)亞甲基四氫葉酸還原酶[25]和白細(xì)胞介素-1[26]基因突變與腦卒中發(fā)病有關(guān)。近年來，有關(guān)基因多態(tài)性和腦卒中關(guān)系的研究越來越多[27]。VEGF基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)可影響該基因的表達(dá)導(dǎo)致VEGF蛋白異常表達(dá)而誘發(fā)疾病。單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)在CG 序列上出現(xiàn)最為頻繁，且C常轉(zhuǎn)換為T。本文選擇目前研究較多的VEGF多態(tài)性位點(diǎn)Rs3025039(936C/T)，該位點(diǎn)位于3’非翻譯區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)該多態(tài)性位點(diǎn)會(huì)影響VEGF表達(dá)量并與急性呼吸窘迫綜合征[28]、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[29]、卵巢癌[30]等密切相關(guān)。本文對11篇關(guān)于VEGF Rs3025039與腦卒中關(guān)聯(lián)研究的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示VEGF Rs3025039與卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，特別在中國等亞洲人群中。雖然腦卒中4個(gè)亞組(腦出血組、腦梗死組、大動(dòng)脈粥樣硬化型組、小動(dòng)脈閉塞組)分析均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但腦梗死組P值處于臨界點(diǎn)(0.05)，若增加樣本量可能會(huì)獲得陽性結(jié)果。

本研究存在一些局限性：(1)研究數(shù)量有限，僅11個(gè)；(2)納入的10個(gè)亞洲人群研究中，中國大陸文獻(xiàn)7個(gè)，韓國2個(gè)，尼泊爾1個(gè)，故本研究文獻(xiàn)的亞洲地區(qū)分布面較窄，結(jié)果對整個(gè)亞洲代表性來說有待進(jìn)一步證實(shí)；(3)納入歐美國家文獻(xiàn)僅1個(gè)，結(jié)果不具有全球廣泛代表性。期待開展更多高質(zhì)量、大樣本、多中心研究，以更全面評價(jià)VEGFRs3025039多態(tài)性與腦卒中關(guān)系。

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CorrelationbetweenvascularendothelialgrowthfactorgeneRs3025039polymorphismandstroke：ameta-analysis

XUBingdong，ZHANRui，MAIHongcheng，etal.

(DepartmentofNeurologyandStrokeCenter，TheFirstAffiliatedHospitalofJiNanUniversity，Guangzhou510632，China)

1003-2754(2017)09-0792-05

2017-07-20；

2017-08-22

國家自然科學(xué)基金(No. 81171084)；廣東省自然科學(xué)基金(No. 2014A030313384)；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金(No. A2014381)；廣州市科技計(jì)劃(No. 2014Y2-00505、201508020004)

(1.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和腦血管病中心，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510632)

張玉生，E-mail：zhangys@jnu.edu.cn

R743

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