酚類化合物結(jié)構(gòu)與醇/水分配系數(shù)(logKow)關(guān)系研究

廖立敏

內(nèi)江師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，內(nèi)江 641100

酚類化合物結(jié)構(gòu)與醇/水分配系數(shù)(logKow)關(guān)系研究

廖立敏*

內(nèi)江師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，內(nèi)江 641100

將不同非氫原子自身及非氫原子之間的關(guān)系參數(shù)化并構(gòu)建出新的結(jié)構(gòu)描述符，對部分酚類化合物分子結(jié)構(gòu)進行了參數(shù)化表達。采用逐步回歸(SMR)與多元線性回歸(MLR)相結(jié)合的方法建立了化合物結(jié)構(gòu)與醇/水分配系數(shù)(logKow)之間的關(guān)系模型，模型的建模相關(guān)系數(shù)(r)為0.988，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)為0.121；“留一法”交互檢驗的相關(guān)系數(shù)(Q2)為0.966，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDCV)為0.148。結(jié)果表明結(jié)構(gòu)描述符能較好地表征化合物分子結(jié)構(gòu)特征，所建模型穩(wěn)定性好，預(yù)測能力強，對于酚類化合物QSPR研究具有一定的參考價值。

酚類化合物；醇/水分配系數(shù)(logKow) ；結(jié)構(gòu)描述符；結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

Received7 November 2016accepted17 December 2016

Abstract: The different non-hydrogen atoms and the relationship between them were used as new structural descriptors to describe the molecular structures of some phenolic compounds. The stepwise regression (SMR) combining the multiple linear regression (MLR) methods were used to construct a model of relationship between the structures and octanol/water partition coefficients (logKow) of the compounds. The modeling correlation coefficient (r) was 0.988 and the standard deviation (SD) was 0.121; "leave one out" cross validation correlation coefficient (Q2) was 0.966 and the standard deviation (SDCV) was 0.148, respectively. The results showed that the structural descriptors could well characterize the molecular structures of the compounds, the stability of the model was good, and the predictive power was strong. This paper shows a certain reference value for QSPR study of phenolic compounds.

Keywords: phenolic compounds; octanol/water partition coefficient (logKow); structural descriptor; structure and properties

酚類化合物用途廣泛，在有機化工、醫(yī)藥、農(nóng)藥、涂料等工業(yè)被廣泛應(yīng)用并進入環(huán)境中。環(huán)境中酚類化合物種類繁多，具有毒性，影響動植物生長及人類健康，是環(huán)境中重要的污染物。對酚類化合物性質(zhì)進行研究，對于規(guī)范其生產(chǎn)、排放、治理等具有重要的意義。有機化合物正辛醇/水分配系數(shù)(octanol/water partition coefficient, logKow)是污染物的環(huán)境風(fēng)險評價中的重要參數(shù)之一，logKow反映了其對水、脂的親疏性，一定程度上反映其在生物體內(nèi)富集及各種環(huán)境介質(zhì)中的遷移能力。由于有機污染物種類多、數(shù)量大，部分有機污染物的logKow缺乏實驗數(shù)據(jù)，而QSPR可為解決這一問題提供簡便易行的途徑[1-3]。在有機化合物QSPR/QSAR研究中，分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化表達是關(guān)鍵工作之一，直接影響到QSPR/QSAR模型的成功構(gòu)建，研究者們在分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化方面做過許多有意義的工作[4-8]。本文選取部分酚類化合物為研究樣本，以化合物非氫原子及非氫原子之間的關(guān)系構(gòu)建新的結(jié)構(gòu)描述符，對化合物結(jié)構(gòu)進行參數(shù)化表達，采用逐步回歸(SMR)與多元線性回歸(MLR)相結(jié)合的方法構(gòu)建了化合物結(jié)構(gòu)與logKow之間的關(guān)系模型，可望為有機污染物的QSPR/QSAR研究提供參考。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 實驗材料

選取36個含多種取代基的酚類化合物為研究樣本，化合物正辛醇/水分配系數(shù)以logKow表示，實驗值取自文獻[9]?；衔锛捌鋖ogKow列于表1。

1.2 實驗方法

1.2.1 化合物分子結(jié)構(gòu)參數(shù)化表達

化合物的正辛醇/水分配系數(shù)(logKow)除了與測量因素有關(guān)外，還與分子的結(jié)構(gòu)相關(guān)，取代基種類、大小及數(shù)目、雜原子、取代基分布情況等都會影響其logKow。研究認(rèn)為，化合物中處于骨架地位的非氫原子及非氫原子之間的關(guān)系對化合物外在性質(zhì)產(chǎn)生影響，而非骨架氫原子僅僅影響與其直接相連的非氫原子染色值。首先根據(jù)非氫原子電子層結(jié)構(gòu)及連接的氫原子數(shù)，采用文獻[10]方法為每個非氫原子進行參數(shù)化染色，采用式(1)計算。

Zi=[mi(ni-1)(XC/Xi)1/2-hi]1/2

(1)

式中mi表示其最外層電子數(shù)，ni表示非氫原子i的電子層數(shù)， XC表示碳原子電負性，Xi為非氫原子電負性，hi為與其直接連接的氫原子數(shù)。

不同種類的非氫原子，以及不同種類的非氫原子間的關(guān)系對化合物外在性質(zhì)影響可能不同，因而需要對非氫原子進行分類。采用文獻[7-8]方法根據(jù)非氫原子連接其他非氫原子數(shù)分為1、2、3、4四種類型，例如與3個非氫原子直接相連的叔碳原子屬于第3類非氫原子。

4種類型的非氫原子自身對化合物外在性質(zhì)的影響，按式(2)進行分類累加。

(2)

式中，k表示非氫原子i的原子類型；i為原子在分子中的編碼；Zi為非氫原子的染色值，按式(1)計算。一個化合物中最多含有4種原子類型，因此最終可分類累加得到4個非氫原子自身對化合物性質(zhì)貢獻項，用x1、x2、x3及 x4表示。

對于非氫原子之間的關(guān)系對化合物外在性質(zhì)的影響，首先需要構(gòu)建非氫原子之間的關(guān)系。在化合物分子結(jié)構(gòu)圖中，2個非氫原子之間的距離越大，則兩者之間的相關(guān)性越小；2個非氫原子自身染色值越大，則兩者之間的相關(guān)性越大。只要滿足上述條件的函數(shù)關(guān)系式均可，這里采用Gaussian形距離關(guān)系函數(shù)式(3)計算。

(3)

Zi、Zj為非氫原子的染色值，按式(1)計算；dij為關(guān)系中的非氫原子i到非氫原子j的相對距離(兩者間最短路徑所經(jīng)化學(xué)鍵鍵長之和/碳碳單鍵鍵長，如有多條路徑，則以最短的為準(zhǔn))；n和l為非氫原子的類型；α=0.5。化合物中4類非氫原子可以組合出10種關(guān)系項: m11、m12，…，m44，簡寫為x5、x6，…，x14，如m12(即x6)表示第1類非氫原子跟第2類非氫原子之間的關(guān)系，以此類推。這樣對有機化合物最多將產(chǎn)生14個結(jié)構(gòu)描述符值來描述結(jié)構(gòu)信息。

1.2.2 QSPR建模與檢驗

采用逐步回歸(stepwise regression, SMR)與多元線性回歸(multiple linear regression, MLR)回歸相結(jié)合的方法建立模型，運用“留一法”對模型穩(wěn)定性及預(yù)測能力進行檢驗。一般認(rèn)為，建模相關(guān)系數(shù)(r)在0.80～1.0之間，表明模型高度相關(guān)；標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)/(研究指標(biāo)的最大值-最小值)<10%時，表明模型預(yù)測準(zhǔn)確性好；交互檢驗相關(guān)系數(shù)(Q2)≥0.50，表明模型穩(wěn)健性和預(yù)測能力良好[11]。

表1 酚類化合物結(jié)構(gòu)描述符值及l(fā)ogKowTable 1 Structural descriptors and logKow

注：x1、x2、x3分別為第1、2、3類非氫原子自身染色值；x5為第1類原子之間的關(guān)系；Cal.1為模型對化合物logKow的計算值；Pre.為留一法交互檢驗預(yù)測值；Err.1、Err.2分別為誤差。

Note: x1, x2, x3are the self-dyeing values of the first, second and third types of non-hydrogen atoms respectively; x5is the relationship between the first type atoms; Cal.1 is the calculated value of the compounds’ logKowby the model; Err.1, Err.2 are the errors.

圖1 相關(guān)系數(shù)(r/Q)隨逐步回歸變化情況Fig. 1 Change of correlation coefficients (r/Q) in the stepwise regression

圖2 標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD/SDCV)隨逐步回歸變化情況Fig. 2 Change of standard deviations (SD/SDCV) in the stepwise regression

2 結(jié)果(Results)

將化合物結(jié)構(gòu)進行參數(shù)化表征得結(jié)構(gòu)描述符(變量較多，在此不全部列出，如讀者需要可以直接向作者索取)，由于變量較多，某些變量可能與所研究的性質(zhì)不相關(guān)，某些變量之間可能存在共線性，因此在建模之前對變量進行篩選是有必要的。首先采用逐步回歸(SMR)對變量進行篩選，依據(jù)變量顯著性大小依次將變量引入模型。為保證模型的預(yù)測能力和穩(wěn)定性，運用“留一法”對每一步得到的模型進行交互檢驗。變量篩選及各步建模結(jié)果見表2，為便于觀察將相關(guān)系數(shù)(r/Q)及標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD/SDCV)隨逐步回歸變化情況繪于圖1、圖2。

從表2和圖1中可以發(fā)現(xiàn)建模相關(guān)系數(shù)(r)及交互檢驗的相關(guān)系數(shù)(Q)隨變量的引入而變化，當(dāng)逐步回歸到第4步，建模相關(guān)系數(shù)(r)及交互檢驗的相關(guān)系數(shù)(Q)都接近最大值，繼續(xù)增加變量建模相關(guān)系數(shù)(r)略微有所增大，而交互檢驗的相關(guān)系數(shù)(Q)還表現(xiàn)出減小的趨勢。同樣在圖2中，可以發(fā)現(xiàn)逐步回歸到第4步時，建模標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)和交互檢驗的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDCV)都接近最小值，繼續(xù)增加變量建模標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)略微有所減小，但交互檢驗的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDCV)表現(xiàn)出了增大的趨勢。因此，應(yīng)該選擇逐步回歸到第4步所篩選的變量進行建模，此時入選的變量依次為x1、x2、x3和x5(列入表1)

變量的線性回歸模型如式(4)：

logKow= -3.320+0.152×x1+0.416×x2+0.492×x3-1.270×x5

(4)

模型擬合：N=36，n=4，r=0.988，SD=0.121，F(xiàn)=328.045；交互檢驗：Q2=0.966，SDCV=0.148， FCV=217.404。

表2 逐步回歸變量篩選結(jié)果Table 2 The results of stepwise variable selection

N建模樣本數(shù)，n為變量數(shù)，r為建模相關(guān)系數(shù)，SD為標(biāo)準(zhǔn)偏差，F(xiàn)為顯著性檢驗值；Q2交互檢驗的相關(guān)系數(shù)，SDCV交互檢驗的標(biāo)準(zhǔn)偏差，F(xiàn)CV為交互檢驗的顯著性檢驗值。上述模型符合樣本數(shù)(N)/變量數(shù)(n)≥5的經(jīng)驗規(guī)則，建模相關(guān)系數(shù)(r)達0.988，處于0.80～1.0之間并且接近上限1，說明模型擬合效果好；交互檢驗的相關(guān)系數(shù)(Q2)達0.966，遠大于0.50并且接近建模相關(guān)系數(shù)(r2)，說明模型具有良好的穩(wěn)健性和預(yù)測能力；標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)為0.121，交互檢驗的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDCV)為0.148，而樣本logKow最大值與最小值之差為3.66，2個標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD、SDCV)與3.66之比分別為3.31%和4.04%，遠遠小于10%的標(biāo)準(zhǔn)，說明模型預(yù)測準(zhǔn)確性良好。模型對全部化合物的logKow進行了計算，計算值Cal.、誤差Err.1、交互檢驗預(yù)測值Pre.、誤差Err.2列于表1，從表中也可以大致發(fā)現(xiàn)模型對化合物的logKow預(yù)測準(zhǔn)確性高、誤差小，效果優(yōu)良。計算值與實驗值相關(guān)圖見圖3，誤差分布見圖4。圖3可以發(fā)現(xiàn)所有樣本點都落在過原點的平分線的附近，說明模型值與實驗值接近；同樣圖4中可以發(fā)現(xiàn)在模型擬合值中只有1個化合物(6號，不足3%)的誤差落在±2 SD范圍之外，在交互檢驗預(yù)測值中只有2個化合物(6號和8號，不足6%)的誤差落在±2 SD范圍之外，而其他樣本的誤差都落在±2SD范圍內(nèi)，同樣說明模型計算的誤差小，模型質(zhì)量良好，可以用于分析影響酚類化合物logKow的結(jié)構(gòu)因素和預(yù)測酚類化合物的logKow。分析6號和8號化合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)與其他化合物相比并沒有特殊性，因而兩者的誤差可能是由于結(jié)構(gòu)描述符不夠完善，某些差異沒有得到很好的表達所致，例如結(jié)構(gòu)描述符對取代基位置變動可能不是很敏感等。

模型變量x1、x2、x3和x5的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)分別為0.854、1.102、1.435和-1.274，由此可見x1、x2和x3與化合物的logKow正相關(guān)，它們分別對應(yīng)于第1、2、3類非氫原子的自身染色值。并且x3標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)最大，因而對化合物的logKow影響最為顯著，對于本文的研究樣本第3類非氫原子即為苯環(huán)上被取代基占據(jù)的碳原子，即苯環(huán)上的取代基越多，化合物可能具有較大的logKow，例如第16號化合物五氯酚，含有較多第三類非氫原子，因而具有較大的logKow值。x5與化合物的logKow負相關(guān)，x5對應(yīng)于第1類非氫原子之間的關(guān)系，x5的值與第1類非氫原子的種類、數(shù)量以及它們之間的距離密切相關(guān)，當(dāng)2個化合物中第1類非氫原子的種類、數(shù)量相同時，第1類原子分布越緊密、之間的距離越小，則x5值就會越大，化合物的logKow就會越小。例如23號化合物2,3-二氯苯酚和24號化合物2,5-二氯苯酚相比，2個化合物中第1類非氫原子的種類、數(shù)量相同，而23號化合物中的第1類原子分布更緊密、之間的距離更小，因而23號化合物的logKow比24號化合物要小。

圖3 計算值與實驗值相關(guān)圖Fig. 3 Correlation between calculated and experimental values

圖4 計算誤差分布Fig. 4 Distribution of calculated errors

文獻[9]對該組樣本也進行過QSPR研究，采用Gaussian03量子化學(xué)計算軟件分別在B3LYP/6-31G(d, p)和B3LYP/6-311G(d, p)2種水平上計算了研究樣本的結(jié)構(gòu)參數(shù)和熱力學(xué)參數(shù)，然后采用多元線性回歸(MLR)構(gòu)建了2個QSPR模型。為與該文獻結(jié)果進行對比，將文獻結(jié)果與本文所得結(jié)果列于表3。

表3 模型比較Table 3 Comparison of models

注：“*”為文獻[9]結(jié)果；“△”為本文結(jié)果。

Note: *are the results of literature [9]; △ are the results of this article.

從表3中可以發(fā)現(xiàn)，本文所得模型建模相關(guān)系數(shù)(r)與文獻一致，但交互檢驗相關(guān)系數(shù)(Q2)比文獻值大，標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)明顯優(yōu)于文獻。另外，本文結(jié)構(gòu)描述符可以直接從化合物分子結(jié)構(gòu)計算得到，無須進行構(gòu)象優(yōu)化等操作，計算簡便、快速，計算工作量大大低于文獻?？偟恼f來，本文所構(gòu)建的QSPR模型較文獻[9]具有一定的優(yōu)越性。

3 討論(Discussion)

將化合物分子中不同非氫原子染色，通過Gaussian形距離關(guān)系函數(shù)構(gòu)建了不同非氫原子之間的關(guān)系，然后將分子中非氫原子自身染色參數(shù)值分類累加及非氫原子之間的關(guān)系作為結(jié)構(gòu)描述符，對部分苯酚類化合物結(jié)構(gòu)進行了參數(shù)化表征。采用逐步回歸(SMR)篩選變量后，運用多元線性回歸(MLR)構(gòu)建了該類化合物定量結(jié)構(gòu)-正辛醇/水分配系數(shù)(logKow)的QSPR模型。模型具有良好的預(yù)測能力和穩(wěn)定性，模型質(zhì)量略優(yōu)于文獻結(jié)果。構(gòu)建的二維分子結(jié)構(gòu)描述符與現(xiàn)今流行的三維表征法CoMFA和CoMSIA[12]等相比，具有簡單、易懂、計算方便的優(yōu)點。但是本文結(jié)構(gòu)描述符為二維結(jié)構(gòu)描述符，對于光學(xué)異構(gòu)體、順反異構(gòu)等無法區(qū)分，這些有待進一步研究。構(gòu)建的結(jié)構(gòu)描述符可能也適合其他有機化合物結(jié)構(gòu)參數(shù)化表征，可為環(huán)境中有機污染物的QSPR/QSAR研究提供一種新的方法，具有一定的參考價值。

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◆

StudyontheRelationshipbetweenStructureandAlcohol/waterPartitionCoefficients(logKow)ofPhenolicCompounds

Liao Limin*

College of Chemistry and Chemical Engineering, Neijiang Normal University, Neijiang 641100, China

10.7524/AJE.1673-5897.20161107002

2016-11-07錄用日期2016-12-17

1673-5897(2017)3-710-07

X171.5

A

廖立敏(1981-)，男，碩士，副教授，主要從事分子結(jié)構(gòu)與性能方面的關(guān)系、物質(zhì)分離分析等方面研究，在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文50余篇，其中SCI收錄10余篇。

四川省教育廳青年基金項目(13ZB0003)

廖立敏(1981-)，男，碩士，副教授，研究方向為分子結(jié)構(gòu)與性能，E-mail: liaolimin523@126. com

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