基于QSAR模型的磺胺與群體感應抑制劑對枯草芽孢桿菌聯合慢性毒性規(guī)律初探

張躍恒，王大力，高丹，孫昊宇，印春生, *，林志芬

1. 上海海洋大學海洋科學學院，上海 2013062. 污染控制與資源化研究國家重點實驗室，同濟大學環(huán)境科學與工程學院，上海 200092

基于QSAR模型的磺胺與群體感應抑制劑對枯草芽孢桿菌聯合慢性毒性規(guī)律初探

張躍恒1，王大力2，高丹2，孫昊宇2，印春生1, *，林志芬2

1. 上海海洋大學海洋科學學院，上海 2013062. 污染控制與資源化研究國家重點實驗室，同濟大學環(huán)境科學與工程學院，上海 200092

群體感應抑制劑是抗生素最有可能的替代品，兩者在環(huán)境中的共存會對生物造成聯合毒性影響。以革蘭氏陽性菌枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis，B. subtilis)為模式生物，3種群體感應抑制劑(呋喃酮、吡咯酮和吡咯)和磺胺類藥物為研究對象，測定了20 h單一和聯合毒性。結果顯示，3種群體感應抑制劑和磺胺的聯合毒性分別表現為相加和拮抗。同時根據不同的聯合毒性效應，以藥物和蛋白分子的對接結合能(Ebinding)作為結構參數分別構建了聯合毒性的QSAR模型，并分析了不同毒性效應下混合物中各組分的相互作用關系。結果表明，無論是相加還是拮抗，在二元混合體系中磺胺與其靶蛋白DHPS的有效結合濃度總是高于群體感應抑制劑與LuxS的有效結合濃度；但當產生拮抗作用時，磺胺與DHPS的有效結合濃度相對較低，推測可能是群體感應抑制劑的存在使得磺胺由分子態(tài)變?yōu)殡x子態(tài)，從而使其難以穿過細胞壁與DHPS結合導致的。本研究為建立和分析聯合毒性的QSAR模型提供了一定的理論基礎。

枯草芽孢桿菌；磺胺；群體感應抑制劑；慢性聯合毒性；定量結構-活性相關

Received12 January 2017accepted2 March 2017

Abstract: Quorum sensing inhibitors (QSIs) are a promising alternative to the antibiotics, and the coexistence of antibiotics and QSIs could lead to joint toxic effect on ecosystem. Individual and combined toxicity of sulfonamides and QSIs to Bacillus subtilis (B. subtilis) were determined in this study, which showed that the joint toxic action of sulfonamides and QSIs was addition or antagonism. Based on different joint toxic action, QSAR models were developed using the interaction energies (Ebinding) between drugs and related proteins, and the relationships of components in mixtures were discussed, respectively. It was found that effective binding concentration of sulfonamides with its target protein (DHPS) was higher than that of QSIs with LuxS in spite of different joint toxic actions. However, in the case of synergistic effect, effective binding concentration of sulfonamides with DHPS was relatively lower since sulfonamides changed from molecular state to ionic state with the impact of some QSIs, leading to impossible entering into the cell. This study can provide theoretical basis for the establishment and analysis of QSAR models of joint toxicity.

Keywords: Bacillus subtilis; sulfonamides; QSI; chronic mixture toxicity; QSAR

抗生素廣泛應用于醫(yī)療及畜牧養(yǎng)殖行業(yè)，是世界上用量最大、使用最廣泛的藥物之一。大部分抗生素不能完全被機體吸收，有80%～90%經由人體和畜禽糞尿排入環(huán)境[1-2]?？股氐人幬锏倪^量使用還能導致細菌的耐藥性的不斷增強[3]，因此控制抗生素使用量以及開發(fā)新型抗菌藥迫在眉睫。群體感應抑制劑(quorum sensing inhibitors，QSIs)是一種作用于細菌群體感應信號通路(quorum-sensing, QS)的藥物，它能在不影響細菌生長的情況下，有效隔斷細菌毒力因子的形成，同時不對細菌產生選擇壓力，不會使細菌產生耐藥性[4]，所以QSIs被認為是抗生素的有效替代品。然而將QSIs直接作用于細菌時，抗菌效果并不理想，因此將QSIs與抗生素聯合作用于細菌，可能會提高抗菌效率，同時減少抗生素的使用[5]。另一方面，QSIs進入環(huán)境后可能和環(huán)境中已存在的抗生素共存[2, 6]，對生物產生聯合毒性，因此研究抗生素和QSIs的聯合毒性具有重要意義。

關于抗生素和QSIs的聯合毒性已經開展了部分工作。有研究者發(fā)現吡咯類、吡咯酮類QSIs和磺胺對大腸桿菌(Escherichia coli，E.coli)的12 h聯合毒性產生了相加或拮抗作用[7]；另有人以發(fā)光菌(Vibrio fischeri, V. fischeri)為模式生物，用QSIs和磺胺對其進行了15 min聯合毒性實驗(發(fā)光抑制)，實驗結果顯示聯合毒性分別顯示為協(xié)同、相加和拮抗[8]。然而這些研究大都是以革蘭氏陰性菌為模式生物進行的。由于針對革蘭氏陽性菌的聯合毒性鮮有報道，且革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的擁有不同的群體感應系統(tǒng)[9]，聯合毒性結果可能存在差異，所以本文對磺胺和群體感應抑制劑對革蘭氏陽性菌的聯合毒性進行了研究。

目前在混合污染物聯合毒性研究中，定量結構-活性相關(QSAR)以其簡單方便、經濟實用、預測功能強大而成為一種預測混合物聯合毒性的有效途徑[10]。Zou等[11]在構建混合物對V. fischeri急性和慢性毒性作用的QSAR模型時，將藥物分子與蛋白的相互作用能Ebinding值引入方程中，預測方程的決定系數R2分別達到0.999和0.998。Long等[12]和Fang等[13]分別構建了磺胺和其他抗生素對E.coli 12 h、對枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis，B. subtilis)20 h聯合毒性作用的QSAR模型，并且指出聯合毒性的結果不僅取決于Ebinding值的大小，也可能取決于“有效作用濃度”，為揭示混合物的聯合毒性機制提供了一種新思路。

本文以磺胺類抗生素和3類QSIs(呋喃酮、吡咯和吡咯酮)為研究對象，以革蘭氏陽性菌B. subtilis為模式生物，研究了抗生素和QSIs的單一及二元聯合毒性；此外結合分子對接技術，按聯合毒性效果的不同分別構建了抗生素和QSIs二元聯合毒性的QSAR模型，并對QSAR模型進行討論和分析。本文為QSAR模型的建立和分析提供了一定理論基礎。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 實驗試劑及受試生物

實驗所用抗生素及群體感應抑制劑均購自Sigma-Aldrich有限公司(St. Louis, MO, USA)(純度>99%)，藥物信息如表1所示?？莶菅挎邨U菌(Bacillus subtilis 168)購自普如汀生物技術有限公司。

1.2 毒性測定及表征方法

1.2.1 培養(yǎng)基及菌液配制

培養(yǎng)基：稱取蛋白胨2.50 g，酵母提取物1.25 g，NaCl 1.00 g，加入100 mL蒸餾水溶解，調節(jié)pH值為7.0～7.2，高壓蒸汽滅菌鍋中121 ℃滅菌20 min，制成2.5倍LB培養(yǎng)基。在毒性測試體系中，2.5倍培養(yǎng)基將被稀釋成單倍。

菌液配制：將第三代斜面菌種接種至5 mL單倍培養(yǎng)基中，在37 ℃、180 r·min-1條件下振蕩培養(yǎng)至對數生長期，用1% NaCl溶液稀釋對數生長期的菌液，使菌群密度維持在103cell·mL-1左右，攪拌40 min作為實驗菌液備用。

將實驗試劑用1% NaCl溶液配制成等對數濃度梯度的系列溶液(助溶劑二甲亞砜<0.5%)。實驗時加入系列濃度梯度的化合物80 μL至96孔板中，同時加入2.5倍LB培養(yǎng)基80 μL和40 μL實驗菌液。每個梯度設置3個平行，每個板設置18個空白對照，溫度設置為37 ℃培養(yǎng)20 h，并用Thermo化學發(fā)光讀數儀(1510，上海寶賽生物科技有限公司)測定光密度OD620。

1.2.2 單一毒性表征

化合物的單一毒性采用其對受試菌的半數效應濃度EC50來表征。以化合物濃度的負對數為橫坐標，抑制率為縱坐標繪制劑量-效應曲線，進行線性回歸并得到抑制率-負對數濃度方程，求得50%抑制率對應的化合物濃度即為EC50。抑制率計算公式如式(1)：

In%=1-OD/OD0×100%

(1)

式中OD為培養(yǎng)20 h后實驗組的測量值，OD0為空白對照組的測量值，In(%)為抑制率。

1.2.3 聯合毒性表征

根據單一化合物毒性的EC50值，配制抗生素和QSIs等毒性比的混合溶液。按照單一毒性實驗的方法進行實驗，測定混合溶液的毒性并得到混合溶液的EC50mix值。聯合毒性采用指標TU表征，計算方法如式(2)所示：

TU=CA/EC50A+CB/EC50B

(2)

式中CA和CB分別表示化合物A和化合物B在混合體系中的摩爾濃度(mol·L-1), EC50A和EC50B分別表示化合物A和化合物B的半數效應濃度。

根據Broderiu等[14]的聯合毒性判定標準，當TU<0.8時，認為兩組分之間存在的是協(xié)同效應；0.8>TU>1.2認為兩組分之間存在的是加和效應；TU>1.2認為兩組分之間存在的是拮抗效應。

1.2.4 分子對接及Ebinding值計算

本文采用Discovery studio 3.1(Accelrys Software Inc.)中的CDOCKER模塊進行分子對接，研究了磺胺和QSIs與相關蛋白的相互作用。由于枯草芽孢桿菌中的二氫葉酸合成酶(DHPS)以及信號分子AI-2的合成蛋白LuxS的三級結構都為未見發(fā)表，所以需要進行同源建模，具體如下：以Bacillus anthracis中DHPS的三級結構1TWS(PDB：http://www.rcsb.org)為模板，根據草芽孢桿菌的 DHPS氨基酸序列AIU75013.1(NCBI：https://www.ncbi.nlm.nih.gov)進行同源建模，獲得枯草芽孢桿菌的DHPS三維結構；以Salmonella typhimurium中的LuxS的三級結構1TJY為模板，根據枯草芽孢桿菌的LuxS氨基酸序列2FQT進行同源建模，獲得枯草芽孢桿菌的LuxS三維結構。將磺胺和QSIs分別與其作用靶蛋白對接，以CDOCKER interaction energy (Ebinding，kcal·mol-1)為評價參數，以Ebinding最大負值作為最穩(wěn)定構象[15]。

1.2.5 QSAR模型建立

QSAR是用來描述分子的物理化學性質與分子生物活性之間關系的模型，本文參照相關研究[11-13]中使用的方法，以分子對接結合能(Ebinding)為結構參數構建了抗生素和QSIs單一和聯合毒性的QSAR模型，并利用可決系數(R2)、Fisher值(F)和顯著水平(P)來對方程擬合效果進行說明。

2 結果與討論(Results and discussion)

2.1 抗生素和QSIs的單一毒性

抗生素和QSIs分別單獨作用于B. subtilis時，都可以表現出一定程度的抑菌作用。兩者單一毒性的-lgEC50(mol·L-1)值如表1所示，其中磺胺類藥物的-lgEC50(mol·L-1)為4.33～5.66，毒性從小到大依次為：SPY

圖1 磺胺和QSIs對枯草芽孢桿菌20 h的單一毒性效應Fig. 1 Single toxicity of sulfonamides and QSIs to Bacillus subtilis 168 under 20 h exposure

表1 磺胺和群體感應抑制劑(QSIs)的單一毒性及EbindingTable 1 Single toxicity and Ebinding values of sulfonamides and QSIs

有研究顯示，磺胺類藥物對E. coli的慢性單一毒性-lgEC50(mol·L-1)為5.29～6.35[7,16]，整體上大于磺胺對B. subtilis的毒性，推測這可能是革蘭氏陽性菌(B. subtilis)的細胞壁比革蘭氏陽性菌(E. coli)的細胞壁厚，且肽聚糖含量較高而導致的[13]。

利用分子對接技術，我們分別模擬了磺胺和DHPS、QSIs和LuxS的相互作用，并計算了結合能Ebinding?；前奉愃幬锸菍Π被郊姿?pABA)的結構類似物(圖2)，它能夠競爭性地抑制DHPS的活性從而抑制細菌的生長[17-18]；而QSIs作為群體感應抑制劑，它的作用途徑可能有3種，即作用于信號分子的受體蛋白、信號分子的合成蛋白以及和信號分子本身相互作用[19]。

革蘭氏陽性菌中主要存在2種群體感應系統(tǒng)，第1種是種內群體感應系統(tǒng)，第2種是種間群體感應系統(tǒng)。在本文研究中，我們所使用的QSIs的結構和第2種群體感應系統(tǒng)的信號分子呋喃酮酰硼酸二酯(AI-2)類似(如圖2)。然而由于在B. subtilis中尚未發(fā)現AI-2的受體蛋白[20]，因此在本文中我們只考慮QSIs與B. subtilis的信號分子合成蛋白LuxS的結合情況。從分子對接的結果上看(表1)，磺胺類藥物與其靶蛋白DHPS的Ebinding值在-26.06 kcal·mol-1到-43.09 kcal·mol-1之間，而QSIs和LuxS的Ebinding值介于-11.85 kcal·mol-1和-19.30 kcal·mol-1之間，整體上磺胺與DHPS的Ebinding值大于QSIs和LuxS的Ebinding值。

為驗證Ebinding和單一毒性的關系，嘗試以Ebinding值為結構參數，結合單一毒性-lgEC50值進行回歸，得到回歸方程如式(3)：

-lgEC50=-0.17×Ebinding-0.95

(3)

n=19 R2= 0.84 F =94.06 P=0.00

式中，Ebinding為磺胺或QSIs與對應蛋白的結合能。方程決定系數R2達到0.84，這意味著藥物的單一毒性的大小與結合能具有很好的相關性。

圖2 磺胺和QSIs對枯草芽孢桿菌的毒性機理Fig. 2 Toxic mechanisms of sulfonamides and QSIs in B. subtilis

圖3 二元混合物慢性聯合毒性Fig. 3 The chronic joint effects of sulfonamides and QSIs

2.2 抗生素和QSIs的聯合毒性

2.2.1 聯合毒性的作用類型

磺胺類抗生素和QSIs對枯草芽孢桿菌的聯合作用絕大部分表現出相加和拮抗(圖3)。其中，Fur、2M3o、DL-P和L-Pr同磺胺的聯合毒性TU值均大于1.20，呈現出拮抗作用；而2-Py、NV2P、γ-V和磺胺的聯合毒性TU值大都位于0.80和1.20之間，表現出相加作用；僅有2-Py 和SPY的TU值為0.59，顯示為協(xié)同作用。由于協(xié)同作用現象只出現了1次，數量過少，不具有代表性，因此在QSAR建模過程中將把該點剔除。

眾所周知，磺胺和QSIs對B. subtilis的作用通路是相互獨立的(圖2)，即分別作用于葉酸代謝通路和群體感應信號通路。因此理論上兩者的聯合毒性應該顯示為相加，然而我們的部分實驗結果顯示出了拮抗，其原因可能是由于部分QSIs的存在可以使磺胺由分子態(tài)變?yōu)殡x子態(tài)，而離子形態(tài)的磺胺藥物是難以通過細胞壁進入細菌胞內,從而產生毒性的[21]，因此本文實驗結果會顯示為拮抗。

2.2.2 聯合毒性的QSAR預測模型

在上文討論單一毒性的部分，我們已經將Ebinding值為結構參數進行回歸(式(3))并建立方程，獲得了單一毒性-lgEC50值和Ebinding值之間較好的相關關系。在這里參照Zou等[11]的方法，繼續(xù)嘗試以Ebinding值為結構參數，建立聯合毒性的回歸方程。

首先嘗試將以上所有實驗數據進行回歸，回歸方程如式(4)：

(4)

n=48 R2=0.46 F =19.70 P=0.00

圖4 二元混合物中兩組分表觀濃度比和有效作用濃度比Fig. 4 Ratios of nominal and actual concentrations of individual chemicals in binary toxicity

式(4)中的R2值僅為0.46，回歸結果較差，推測原因可能是磺胺和QSIs的聯合毒性屬于2種不同的作用類型。

因此，我們嘗試根據聯合作用(TU)的效果不同，將實驗數據分為相加組和拮抗組進行線性回歸，回歸方程如下：

(5)

n=21 R2=0.91 F=92.5 P=0.00

(6)

n=27 R2=0.78 F = 42.25 P=0.00

式(5)和式(6)分別代表相加組和拮抗組的回歸方程，兩方程的決定系數R2分別達到0.91和0.78，結果較好。這說明進行分組后，各組內磺胺和QSIs的聯合毒性與二者和對應蛋白的結合能有較好的相關關系。

由于混合體系是按等毒性濃度進行配制的，所以表觀濃度比即為半數效應濃度之比：

(7)

我們用Ri表示磺胺和QSIs的有效結合濃度比。結合式(5)、(6)、(7)可分別得到相加組和拮抗組中的Ri值：

(8)

本文的章節(jié)2.2.1部分曾推測在聯合毒性作用中，磺胺和QSIs的拮抗效應產生的原因可能是部分QSIs能夠使磺胺由分子態(tài)變?yōu)殡x子態(tài)，導致后者難以穿過細胞壁進入細胞、產生毒性。結合上文關于有效結合濃度的討論，可以較為完整地解釋拮抗效應產生的過程。推論過程如下：

當2種藥物組分產生拮抗作用，即兩者作用過程相互干擾時，Ri值較小(式(9))，即有效結合濃度變小。當2種藥物組分產生相加作用，即毒性效果互不影響時，則Ri值較大(式(8))，有效結合濃度較大；這預示著磺胺和QSIs聯合作用于枯草芽孢桿菌時，一部分QSIs可以使磺胺由分子態(tài)變?yōu)殡x子態(tài)，離子態(tài)的磺胺難以進入細胞內，則磺胺與DHPS的有效結合濃度就相對降低(Ri較小)，最后聯合作用表現為拮抗；與之相對的，如果QSIs可以和磺胺分子共存，則磺胺就會較為容易的進入細胞內，與DHPS的有效結合濃度也會較高(Ri較大)，最后聯合作用表現為相加。

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◆

APreliminaryInvestigationontheChronicSingleandMixtureToxicityofSulfonamidesandQuorumSensingInhibitorstoBacillussubtilisBasedonQSAR

Zhang Yueheng1, Wang Dali2, Gao Dan2, Sun Haoyu2, Yin Chunsheng1, *, Lin Zhifen2

1. College of Marine Science, Shanghai Ocean University, Shanghai 201306, China2. State Key Laboratory of Pollution Control and Resource Reuse, College of Environmental Science and Engineering, Tongji University, Shanghai 200092, China

10.7524/AJE.1673-5897.20170112002

2017-01-12錄用日期2017-03-02

1673-5897(2017)3-282-08

X171.5

A

印春生(1963-)，男，博士，教授，主要研究方向為海洋化學，發(fā)表學術論文100余篇。

同濟大學污染控制與資源化研究國家重點實驗室自主研究項目(PCRRK16007)；國家自然科學基金(21377096，21577105)；同濟大學英才(攀登)計劃(0400219287)；中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金( 0400219181) 資助

張躍恒(1992-), 男, 碩士研究生, 研究方向為微生物毒理學，E-mail：M150306594@st.shou.edu.cn

*通訊作者(Corresponding author)， E-mail: csyin@shou.edu.cn

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