p53基因codon72多態(tài)性與亞洲人群前列腺癌發(fā)病風(fēng)險的Meta分析

張萬生，郭彬彬，于 航，騰 飛，王立國

(吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，吉林 132013)

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

循證醫(yī)學(xué)doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.032

p53基因codon72多態(tài)性與亞洲人群前列腺癌發(fā)病風(fēng)險的Meta分析

張萬生，郭彬彬，于 航，騰 飛，王立國△

(吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，吉林 132013)

目的利用Meta分析的方法系統(tǒng)評價p53基因codon72多態(tài)性與亞洲人群前列腺癌發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。方法檢索PubMed、Medline、Ovid、萬方和CNKI數(shù)據(jù)庫，篩查p53基因codon72多態(tài)性位點與亞洲人群前列腺癌易感性關(guān)聯(lián)的病例-對照研究。采用Stata 12.0軟件對獲得的各項研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，并評估數(shù)據(jù)的可靠性和統(tǒng)計文獻的發(fā)表偏倚等。結(jié)果Meta分析顯示，p53基因codon72多態(tài)性與亞洲人群前列腺癌發(fā)病風(fēng)險無明顯相關(guān)性。對對照組來源進行亞組分析結(jié)果顯示，基于醫(yī)院來源的亞組，codon72多態(tài)性在Pvs. A[OR=0.680,95%CI(0.546,0.847),P=0.001]、PPvs. AA[OR=0.409,95%CI(0.260,0.645),P=0.000]、PA+PPvs. AA[OR=0.513,95%CI(0.350,0.749),P=0.001]等模型中均能顯著降低亞洲人群的前列腺癌易感性。然而，在對照組來源基于普通人群的亞組中，codon72多態(tài)性位點在PAvs. AA[OR=1.664,95%CI(1.272,2.177),P=0.000]和PA+PPvs. AA[OR=1.314,95%CI(1.020,1.693),P=0.003 6]的基因型中卻增加了亞洲人群前列腺癌發(fā)生的危險性。根據(jù)是否符合HWE平衡進行了亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在不符合HWE平衡的亞組中，p53基因codon72多態(tài)性在PPvs. AA[OR=0.251,95%CI(0.135,0.467),P=0.000]和PA+PPvs. AA[OR=0.564,95%CI(0.330,0.964),P=0.036]的基因型中是降低亞洲人群前列腺癌易感性的一個保護因素。結(jié)論p53基因codon72多態(tài)性與亞洲人群前列腺癌易感性無關(guān)。

前列腺腫瘤；p53基因；codon72；多態(tài)性

前列腺癌(prostate cancer，PC)是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最為常見的惡性腫瘤。在美國，前列腺癌發(fā)病率位居所有男性惡性腫瘤首位，占男性腫瘤新發(fā)病例的25%。統(tǒng)計指出，僅2009年，美國新診斷的PC病例就高達(dá)19 000例，累計死亡病例27 000例[1]。至今，我國前列腺癌的發(fā)病率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美等發(fā)達(dá)國家，但是隨著社會老齡化進展、飲食結(jié)構(gòu)及生活方式改變以及當(dāng)前疾病診斷水平的不斷提高，我國前列腺癌患者臨床診斷率不斷上升，然而，關(guān)于該疾病的病因目前尚未明確。近年來，研究指出基因等遺傳因素在前列腺癌的發(fā)病機制中起到了重要作用[2-3]。

p53是一種抑癌基因，在細(xì)胞生長調(diào)節(jié)、分裂及凋亡中起著至關(guān)重要的作用[4]。該基因位于17p13上，其突變是人類所有癌癥類型中最為常見的一種[5]。除體細(xì)胞突變外，野生型p53基因多態(tài)性也可以改變該基因的功能。在普通人群中，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)最為密切的多態(tài)性是p53基因密碼子72所編碼的精氨酸(CGC)被脯氨酸(CCC)取代[6]。這種氨基酸序列的變化，可以影響p53蛋白與靶基因反應(yīng)元件結(jié)合的能力，或改變p53蛋白的穩(wěn)定性及該基因與其他蛋白的相互作用[7]。這種改變可以促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不良[8]。

在過去的幾十年間，有大量的研究探討了p53基因codon72多態(tài)性與各種腫瘤易感性的關(guān)聯(lián)，包括肺癌、膀胱癌、肝癌和前列腺癌等。然而，這些研究結(jié)論卻不盡相同。這主要歸因于單個研究所納入人群不同、納入病例的標(biāo)準(zhǔn)及各自研究規(guī)模等的差異。本Meta分析擬綜合以往發(fā)表的所有有關(guān)亞洲人群前列腺癌易感性文獻來進一步明確p53基因codon72多態(tài)性位點與亞洲人群前列腺癌易感性的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)已經(jīng)公開發(fā)表的研究，內(nèi)容涉及p53基因codon72多態(tài)性的基因型頻率與亞洲人群前列腺癌的獨立病例-對照研究；(2)病例組和對照組診斷明確，統(tǒng)計方法得當(dāng)，數(shù)據(jù)明確，有綜合統(tǒng)計指標(biāo)；(3)各文獻研究方法類似；(4)同一研究機構(gòu)針對同一人群進行研究分析的文獻，選擇最近發(fā)表或者樣本量最大的1篇文獻作為研究對象。

1.2剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)原始文獻的內(nèi)容未涉及p53基因codon72多態(tài)性的研究；(2)重復(fù)報道的病例-對照研究；(3)資料提供不完整，在與原文作者聯(lián)系后未取得補充數(shù)據(jù)的研究。

1.3檢索策略 采用p53、polymorphism、mutation、variant、genotype、prostate cancer、prostate tumor、prostate carcinoma、prostate neoplasm等作為英文關(guān)鍵詞，使用PubMed、Medline和Ovid對與關(guān)鍵詞相關(guān)的文獻進行檢索，使用p53、前列腺癌、前列腺腫瘤等為中文檢索詞，在CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫上進行檢索。對所檢索到的全文進行評價，分析其中是否含有研究p53 codon72多態(tài)性與亞洲人群前列腺癌易感性的關(guān)系的相關(guān)信息。

1.4資料提取 由2位研究者分別進行數(shù)據(jù)提取。并按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選，最終納入7篇符合條件的文獻，共有病例1 068例，對照1 187例。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata 12.0軟件進行分析。計數(shù)資料采用比數(shù)比(odd ratio，OR)和95%可置信區(qū)間(confidence interval，95%CI)表達(dá)。(1)異質(zhì)性的檢驗：數(shù)據(jù)合并前先進行異質(zhì)性分析。采用Q檢驗和I2檢驗，若P>0.05或I2<50%提示各研究間不存在異質(zhì)性或者異質(zhì)性較小，計算采用固定效應(yīng)模型分析，反之，則采用隨機效應(yīng)模型。(2)H-W 遺傳平衡檢驗。(3)偏倚的評價：以漏斗圖的對稱性及寬度范圍來評價。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻的基本特征 文獻篩選流程見圖1。初檢獲得相關(guān)文獻75篇，閱讀標(biāo)題、摘要和全文，根據(jù)文獻納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入符合要求的文獻7篇。試驗設(shè)計均為病例-對照研究，但是僅有一項研究對照組的基因型分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。全部文獻來自于亞洲人群研究[9-15]，包括1 068例病例組和1 187例對照人群。所有納入研究均采用限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)；有5項研究對照組來源為普通人群，其余2項研究對照組來源為醫(yī)院人群，見表1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

HWE：哈迪溫伯格平衡；HB:基于醫(yī)院的；PB:基于人群的。

表2 p53 codon72位密碼子與亞洲人群前列腺癌易感性關(guān)系的Meta分析結(jié)果

續(xù)表2 p53 codon72位密碼子與亞洲人群前列腺癌易感性關(guān)系的Meta分析結(jié)果

PH:異質(zhì)性P值；PZ：顯著性P值；Y：符合HWE平衡；N：不符合HWE平衡

2.2Meta分析結(jié)果 Meta分析的結(jié)果詳見表2。納入文獻的結(jié)果在Pvs. A、PPvs. AA、PAvs. AA、PA+PPvs. AA、PPvs. PA+AA基因型的比較模型中均存在明顯異質(zhì)性。各基因分型結(jié)果顯示，p53基因codon72多態(tài)性與亞洲人群前列腺癌易感性無關(guān)。對對照組來源進行亞組分析結(jié)果顯示，基于醫(yī)院的亞組中，p53基因codon72多態(tài)性在Pvs. A、PPvs. AA、PA+PPvs. AA基因型的比較模型中均能顯著地降低前列腺癌的發(fā)生。然而，在對照組來源基于人群的亞組中，p53基因codon72多態(tài)性在PAvs. AA和PA+PPvs. AA的基因型中卻增加了前列腺癌發(fā)生的危險性。根據(jù)是否符合HWE平衡進行了亞組分析，結(jié)果得出，在不符合HWE平衡的亞組中，p53基因codon72多態(tài)性在PPvs. AA和PA+PPvs. AA的基因型中是降低前列腺癌易感性的一個保護因素(圖2、表2)。

圖2 p53基因codon72多態(tài)性在基于醫(yī)院的亞組中與亞洲人群前列腺癌易感性的關(guān)聯(lián)(P vs. A)

圖3 p53基因codon72位點與前列腺癌易感性關(guān)系漏斗圖(P vs. A)

2.3敏感性分析和發(fā)表偏倚 本研究采用逐一排除單個研究進行敏感性分析，提示合并的OR值未見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。漏斗圖基本對稱，Egger′s檢驗也顯示無明顯發(fā)表偏倚，提示納入的研究具有良好較好的代表性，見圖3。

3 討 論

p53定位于17p13.1，有11個外顯子和10個內(nèi)含子，產(chǎn)物相對分子質(zhì)量為53×103[16]。正常p53基因的生物學(xué)功能如同基因組衛(wèi)士，能夠在G1期檢測DNA的損傷點，監(jiān)視細(xì)胞基因組是否具有完整性。一旦DNA有損傷，p53基因?qū)⒆柚笵NA復(fù)制，修復(fù)損傷的DNA；如果修復(fù)成功，DNA繼續(xù)復(fù)制；如果修復(fù)失敗，p53基因則引發(fā)細(xì)胞凋亡。p53基因突變最常見于p53基因第4外顯子上p53基因codon72位點。有研究表明p53基因codon72位點堿基C>G的突變能夠?qū)е戮幋a的氨基酸脯氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼?，從而使得p53表達(dá)下降，肺癌、胃癌等癌癥的易感性增加[17-18]。

前列腺癌作為全球性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其發(fā)生發(fā)展的分子機制尚不清楚[19]。孫衍增等[20]運用免疫組織化學(xué)技術(shù)對30例前列腺癌和20例良性前列腺增生組織中p53蛋白和PCNA進行檢測發(fā)現(xiàn)，p53蛋白在前列腺癌中的陽性率為63.3%，表明在人類前列腺癌的發(fā)生過程中，p53基因突變是一個重要的遺傳學(xué)事件。目前的研究中，已有Meta分析報道證實有Arg等位基因的白種人有易患前列腺癌的風(fēng)險。然而尚無統(tǒng)一明確的數(shù)據(jù)顯示亞洲人群中p53 codon72基因多態(tài)性與前列腺癌的關(guān)系?，F(xiàn)有關(guān)于p53基因codon72多態(tài)性與前列腺癌易感性的研究尚存在爭議與不一致性。Zhang等[21]研究認(rèn)為p53基因codon72多態(tài)性與前列腺癌的發(fā)生無關(guān)聯(lián)[AAvs. PP:OR=0.88;95%CI(0.62,1.25);PA+PPvs. AA:OR=1.05,95%CI(0.78,1.43);PPvs. PA+AA:OR=0.85,95%CI(0.67,1.06)]。然而Babaei等[22]研究表明p53基因codon72多態(tài)性明顯增加了患前列腺癌的風(fēng)險[OR=6.8,95%CI(1.8,25.1),P=0.005]。Khan等[15]也證實了p53 codon72多態(tài)性與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)。Sun等[23]研究發(fā)現(xiàn)p53基因codon72位點亦與前列腺癌的發(fā)生和進展顯著相關(guān)。因此，本文對近年來基于亞洲人群的5篇有關(guān)p53基因codon72多態(tài)性與前列腺癌關(guān)系的病例-對照研究進行Meta分析，以系統(tǒng)地求證二者之間的關(guān)聯(lián)。本Meta分析表明，在總體分析中，p53基因codon72多態(tài)性與亞洲人群前列腺癌易感性無關(guān)。考慮到相同的基因多態(tài)性在不同對照組來源可能在前列腺癌易感性中起不同的作用。因此，對對照組來源進行亞組分析結(jié)果顯示，基于醫(yī)院的亞組中，p53基因codon72多態(tài)性在Pvs. A、PPvs. AA、PA+PPvs. AA基因型的比較模型中均能顯著地降低前列腺癌的發(fā)生。而在對照組來源基于人群的亞組中，p53基因codon72多態(tài)性在PAvs. AA和PA+PPvs. AA的基因型中卻能增加前列腺癌的易感性。這表明對照組來源的不同可能是導(dǎo)致p53基因codon72多態(tài)性位點各基因型明顯異質(zhì)性的一個重要原因。正如預(yù)期，當(dāng)對對照組來源分為基于醫(yī)院和基于人群兩組進行分析后，異質(zhì)性顯著降低。

Meta分析是對原始文獻研究結(jié)果的統(tǒng)計合成，因此其結(jié)果易受到發(fā)表偏倚、查詢偏倚、混雜因素的影響。由于本研究的條件限制，只能收集到已發(fā)表文獻和本課題組的研究數(shù)據(jù)，導(dǎo)致納入病例和對照組的數(shù)目小，可能對分析結(jié)果有一定影響。因為前列腺癌是一系列環(huán)境和基因以及基因與基因相互作用的結(jié)果，原始數(shù)據(jù)的缺乏，導(dǎo)致不能分析基因與基因相互作用及基因與環(huán)境之間的相互作用，對最后的結(jié)果也會產(chǎn)生一定的影響。因此需要在更大樣本不同人群中進行更廣泛的研究及多基因多位點同時研究，結(jié)合更詳細(xì)的環(huán)境暴露資料，才能獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。

總而言之，本研究認(rèn)為p53基因codon72多態(tài)性位點與亞洲人群前列腺癌易感性無相關(guān)性，需要未來更多合理設(shè)計的大型研究進一步論證該結(jié)論。

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Ametaanalysisofp53genecodon72polymorphismandonsetriskofprostatecanceramongAsianpopulation

ZhangWansheng，GuoBinbin，YuHang，TengFei，WangLiguo△

(DepartmentofUrologySurgery,AffiliatedHospitalofJinlinMedicalCollege,Jilin,Jilin132013,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the relationship between p53 gene codon72 polymorphism and onset risk of prostate cancer (PCa) among Asian population by meta -analysis.MethodsThe databases of PubMed,Medline,Ovid,Wanfang and CNKI were retrieved for screening the case control trials on the relationship between p53 gene codon72 polymorphism and onset risk of PCa among Asian population.The obtained data were statistically analyzed by using the Stata 12.0 software,moreover the data reliability and publication bias of statistical literature were evaluated.ResultsThe meta analysis showed that the p53 gene codon72 polymorphism had no obvious correlation with PCa onset risk in Asian population.The subgroup analysis results on the control source showed the coden72 polymorphism in Pvs. A,PPvs. AA,PA+PPvs. AA models based on the hospital source subgroup could significantly decrease the Pca susceptibility among Asian population[Pvs. A:OR= 0.680,95%CI(0.546,0.847),P=0.001;PPvs. AA:OR=0.409,95%CI(0.260,0.645),P=0.000;PA+PPvs. AA:OR=0.513,95%CI(0.350,0.749),P=0.001],whereas the codon 72 polymorphism in PAvs. AA and PA+PPvs. AA genotypes in the control source subgroup based on the common population increased the PCa onset risk among Asian population [PAvs. AA:OR=1.664,95%CI(1.272，2.177),P=0.000;PA+PPvs. AA:OR=1.314,95%CI(1.020，1.693),P=0.003 6].The subgroup analysis was conducted according to whether conforming to the HWE equilibrium,the results showed p53 gene codon 72 polymorphosm was a protective factor for decreasing PCa susceptibility among Asian population in the subgroup unconforming to the HWE equilibrium [PPvs. AA:OR=0.251,95%CI(0.135,0.467),P=0.000;PA+PPvs. AA:OR=0.564,95%CI=(0.330,0.964),P=0.036].Conclusionp53 gene codon72 polymorphism has no relation with PCa susceptibility among Asian population.

prostate neoplasms;p53 gene;codon72;polymorphism

R697+3

A

1671-8348(2017)25-3556-04

年份種族基因分型方法對照組來源腫瘤類型病例組GGGCCC對照組GGGCCCP(HWE)Suzuki等[9]2003亞洲PCR?RFLPHBPC204648757410．029Huang等[10]2004亞洲PCR?RFLPHBPC66924254109840．102Wu等[11]2004亞洲PCR?RFLPPBPC2061113053430．093Hirata等[12]2007亞洲PCR?RFLPPBPC2289562680610．978Hirata等[13]2009亞洲PCR?RFLPPBPC2075452680610．978Chen等[14]2010亞洲PCR?RFLPPBPC411293986140420．227Khan等[15]2014亞洲PCR?RFLPPBPC27101181628630．000

2016-12-08

2017-06-23)

作者簡介：張萬生(1981-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事前列腺癌的基礎(chǔ)研究。

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，E-mail:urolancet@sina.com。