二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者血清維生素B12水平影響的Meta分析

黃河花，劉 瑛，趙豫梅，李會(huì)芳，劉偉軍，宋滇平△

(1.云南省曲靖市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 655000；2.云南省大理市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 671000；3.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌二科，昆明 650032)

2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

循證醫(yī)學(xué)doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.031

二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者血清維生素B12水平影響的Meta分析

黃河花1，劉 瑛2，趙豫梅3，李會(huì)芳3，劉偉軍3，宋滇平3△

(1.云南省曲靖市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 655000；2.云南省大理市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 671000；3.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌二科，昆明 650032)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者血清維生素B12、葉酸及同型半胱氨酸水平的影響。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫，搜集二甲雙胍與2型糖尿病患者血清維生素B12水平相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、提取數(shù)據(jù)。采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入5個(gè)RCT，二甲雙胍組血清維生素B12水平較安慰劑組明顯降低[MD=-55.86，95%CI(-86.89,-24.84)，P=0.000 4]；亞組分析顯示血清維生素B12水平與糖尿病病程、二甲雙胍使用時(shí)間及劑量呈負(fù)相關(guān)；二甲雙胍組血清同型半胱氨酸(Hcy)水平較安慰劑組升高[MD=2.44，95%CI(1.41,3.46)，P<0.01]；兩組血清葉酸水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.39，95%CI(-4.93,0.15)，P=0.06]；二甲雙胍組不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組[RR=2.0，95%CI(1.32,3.03)，P=0.001]。結(jié)論二甲雙胍治療2型糖尿病患者可引起血清維生素B12水平降低、Hcy水平升高，對(duì)葉酸水平無明顯影響，患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

糖尿病，2型；維生素B12；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；二甲雙胍

二甲雙胍因其有效的降糖作用及改善胰島素敏感性、改善血脂代謝和微動(dòng)脈順應(yīng)性、減少心肌梗死和全因死亡率等優(yōu)點(diǎn)成為各國指南一致推薦的2型糖尿病治療的首選用藥[1]。但近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可導(dǎo)致血清維生素B12和葉酸水平下降、同型半胱氨酸(Hcy)水平升高[2-7]。大量研究表明血清維生素B12水平降低可引起或加重周圍神經(jīng)病變，導(dǎo)致貧血、認(rèn)知障礙、神經(jīng)管缺陷、精神異常等；葉酸缺乏可導(dǎo)致惡性貧血等不良后果；高Hcy血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(尤其在2型糖尿病患者中)，其不僅可增加冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還與外周血管疾病有關(guān)。因此，研究二甲雙胍與血清維生素B12、葉酸和Hcy水平的關(guān)系對(duì)其合理應(yīng)用具有重要意義。本文采用Meta分析方法，對(duì)二甲雙胍與血清維生素B12、葉酸、Hcy水平的相關(guān)性及其不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為其臨床應(yīng)用的安全性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象：符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者，不受性別、年齡、種族、病程限制，參加研究前未服用或已停用口服降糖藥、維生素治療。排除對(duì)象包括：已有維生素B12缺乏；有嚴(yán)重胃腸疾病或服用影響胃腸道動(dòng)力及吸收的藥物；有嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；近期有手術(shù)史；妊娠或哺乳期患者；(2)干預(yù)措施：試驗(yàn)組給予二甲雙胍治療，對(duì)照組給予安慰劑治療；(3)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為血清維生素B12水平；次要結(jié)局指標(biāo)為血清葉酸、Hcy水平、不良反應(yīng)發(fā)生率；(4)研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 非中、英文文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；未找到全文的文獻(xiàn)；無結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫，收集二甲雙胍與2型糖尿病患者血清維生素B12水平相關(guān)的RCT，檢索時(shí)限均為建庫至2016年3月。英文檢索詞包括：Metformin、Dimethylbiguanidine、Dimethylguanylguanidine、Glucophage、Metformin Hydrochloride、Hydrochloride Metformin、Metformin HCl、HCl Metformin、dimethylbiguanid、Vitamin B12、Vitamin B12、B12Vitamin、B12Vitamin、Cyanocobalamin、Cobalamins、Cobalamin、Eritron、B12、Vitamin B12Deficiency、Vitamin B12Deficiency、Deficiency Vitamin B12、Deficiencies Vitamin B12、Vitamin B12Deficiencies、Deficiency Vitamin B 12、Cobalamin Deficiency；中文檢索詞包括：二甲雙胍、二甲基脒基胍、格華止、鹽酸二甲雙胍、維生素B12、氰鈷胺、鈷胺、B12、維生素B12缺乏。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫應(yīng)用不同字段及檢索策略。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及資料提取，若有分歧，則討論解決。提取資料內(nèi)容包括，(1)納入研究的基本特征：作者、發(fā)表年份等；(2)納入對(duì)象的基本特征：例數(shù)、病程、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)等；(3)干預(yù)方式：試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間及藥物劑量；(4)結(jié)局指標(biāo)：血清維生素B12(pmol/L)、葉酸(nmol/L)、Hcy(μmol/L)水平、二甲雙胍不良反應(yīng)發(fā)生率等；(5)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素：隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法、失訪和退出、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚等。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)[8]針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)指標(biāo)，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)指標(biāo)均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，CI)。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1)，P<0.1提示各研究間有異質(zhì)性，P≥0.1提示各研究間無異質(zhì)性，同時(shí)可結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。I2反映異質(zhì)性部分在效應(yīng)量總的變異中所占的比重，I2越大則異質(zhì)性越大。Higgins等[8]在2003年以I2值25%、50%、75%為界將異質(zhì)性分為低、中、高3個(gè)程度。在Cochrane Handbook for Systematic Review of Intervention 5.0及以上版本中依照I2值將異質(zhì)性分為4個(gè)程度：0～40%為輕度異質(zhì)性，40%～60%為中度異質(zhì)性，50%～90%為較大異質(zhì)性，75%～100%為很大異質(zhì)性。若各研究結(jié)果間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只進(jìn)行描述性分析。筆者按2型糖尿病病程、二甲雙胍治療時(shí)間及劑量對(duì)血清維生素B12水平進(jìn)行了亞組分析，對(duì)異質(zhì)性檢驗(yàn)中P<0.1、I2≥50%的結(jié)果采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換的方法進(jìn)行了敏感性分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共獲得相關(guān)文獻(xiàn)745篇，未通過其他資源獲得相關(guān)文獻(xiàn),經(jīng)剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題和摘要初篩、閱讀全文復(fù)篩，最終有5個(gè)研究[2-6]可納入Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征 見表1。

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 見表2及圖2。

表1 納入研究的基本特征

T:試驗(yàn)組；C：對(duì)照組；HbA1c:糖化血紅蛋白；Met:二甲雙胍；pla:安慰劑

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1血清維生素B12水平 納入的5個(gè)研究[2-6]均報(bào)道了治療前后血清維生素B12水平或水平差值。進(jìn)行Meta分析時(shí)發(fā)現(xiàn)各研究間異質(zhì)性較大(P=0.000 4，I2=81%)，分析其異質(zhì)性的原因，考慮參與者糖尿病病程、二甲雙胍治療時(shí)間及劑量對(duì)其異質(zhì)性影響較大，故分別進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果如下：

2.4.1.1據(jù)糖尿病病程的亞組分析 納入的5個(gè)研究[2-6]中，3個(gè)研究[3-5]納入的2型糖尿病患者病程小于10年，2個(gè)研究[2,6]納入的2型糖尿病患者病程大于或等于10年。(1)糖尿病病程小于10年組各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.12，I2=54%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-40.95，95%CI(-58.66,-23.24)，P<0.01]。(2)糖尿病病程大于或等于10年組各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.16，I2=50%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-86.96，95%CI(-103.02,-70.90)，P<0.01]。且病程大于或等于10年組血清維生素B12水平較病程小于10年組下降更明顯。

2.4.1.2據(jù)二甲雙胍治療時(shí)間的亞組分析 納入的5個(gè)研究[2-6]中，3個(gè)研究[3,4,6]患者的二甲雙胍治療時(shí)間小于24周，2個(gè)研究[2,5]患者的二甲雙胍治療時(shí)間大于或等于24周。在該亞組分析中，二甲雙胍治療時(shí)間小于24周組各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.12，I2=54%)，二甲雙胍治療時(shí)間大于或等于24周組各研究間存在異質(zhì)性，因隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)結(jié)果估計(jì)較保守，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：(1)在二甲雙胍治療時(shí)間小于24周組，二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-44.51，95%CI(-75.55,-13.48)，P=0.005]。(2)在二甲雙胍治療時(shí)間大于或等于24周組，二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-69.68，95%CI(-116.16,-23.20)，P=0.003]。且二甲雙胍治療時(shí)間大于或等于24周組血清維生素B12水平下降較二甲雙胍治療時(shí)間小于24周組更顯著。

2.4.1.3據(jù)二甲雙胍使用劑量的亞組分析 納入的5個(gè)研究[2-6]中，3個(gè)研究[3-5]患者的二甲雙胍使用劑量小于2 000 mg/d，2個(gè)研究[2,6]患者的二甲雙胍使用劑量大于或等于2 000 mg/d。(1)二甲雙胍使用劑量小于2 000 mg/d組各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.12，I2=54%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-40.95，95%CI(-58.66,-23.24)，P<0.01]。(2)二甲雙胍使用劑量大于或等于2 000 mg/d組各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.16，I2=50%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-86.96，95%CI(-103.02,-70.90)，P<0.01]。且二甲雙胍使用劑量大于或等于2 000 mg/d組血清維生素B12水平較二甲雙胍使用劑量小于2 000 mg/d組下降更明顯。

2.4.2血清葉酸水平 納入的5個(gè)研究[2-6]中，1篇[2]文獻(xiàn)無法提取數(shù)據(jù)，故Meta分析只納入另4篇[3-6]文獻(xiàn)。在比較兩組血清葉酸水平時(shí)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，I2=72%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：二甲雙胍治療組血清葉酸水平低于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.39，95%CI(-4.93,0.15)，P=0.06]，見圖3。

2.4.3血清Hcy水平 納入的5個(gè)研究[2-6]中，共4篇[2-4,6]文獻(xiàn)報(bào)道了治療前后Hcy水平，1篇[2]文獻(xiàn)無法提取所需數(shù)據(jù)，故Meta分析只納入3篇[3,4,6]文獻(xiàn)。在比較兩組血清Hcy水平時(shí)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.04，I2=69%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：二甲雙胍治療組血清Hcy水平高于安慰劑組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.44，95%CI(1.41,3.46)，P<0.01]，見圖4。

2.4.4二甲雙胍不良反應(yīng) 納入的5個(gè)研究[2-6]中，1個(gè)研究[4]未報(bào)道任何不良反應(yīng)，其余4個(gè)研究[2,3,5,6]均報(bào)道了不良反應(yīng)。報(bào)道的不良反應(yīng)中胃腸道不適(如腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐等)最常見，其他不良反應(yīng)有乏力、皮膚瘙癢、頭痛等，未見乳酸性酸中毒、肝功能損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.25，I2=27%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示：二甲雙胍治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.0，95%CI(1.32,3.03)，P=0.001]，見圖5。

2.5敏感性分析 本研究對(duì)異質(zhì)性檢驗(yàn)中P<0.1、I2≥50%的結(jié)果(糖尿病病程<10年組、糖尿病病程≥10年組、二甲雙胍治療時(shí)間<24周組、二甲雙胍劑量<2 000 mg/d組、二甲雙胍劑量≥2 000 mg/d組)采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型轉(zhuǎn)換的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示不同模型的Meta分析結(jié)果一致(表3)。

圖3 二甲雙胍與血清葉酸水平的Meta分析

圖4 二甲雙胍與血清Hcy水平的Meta分析

圖5 二甲雙胍不良反應(yīng)的Meta分析

組別I2(%)固定效應(yīng)模型Ⅳ，F(xiàn)ixedMD(95%CI)P隨機(jī)效應(yīng)模型Ⅳ，RandomMD(95%CI)P糖尿病病程<10年54-40．95(-58．66，-23．24)<0．00001-43．82(-71．05，-16．60)0．002糖尿病病程≥10年50-86．96(-103．02，-70．90)<0．00001-76．77(-118．20，-35．34)0．0003二甲雙胍治療時(shí)間<24周54-40．90(-59．71，-22．10)<0．0001-44．51(-75．55，-13．48)0．005二甲雙胍劑量<2000mg/d54-40．95(-58．66，-23．24)<0．00001-43．82(-71．05，-16．60)0．002二甲雙胍劑量≥2000mg/d50-86．96(-103．02，-70．90)<0．00001-76．77(-118．20，-35．34)0．0003

3 討 論

目前對(duì)二甲雙胍與血清維生素B12、葉酸、Hcy水平相關(guān)性的研究結(jié)論尚不完全一致。有研究[3-4]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可引起血清維生素B12和葉酸水平下降、Hcy水平升高，并與二甲雙胍治療時(shí)間及劑量明顯相關(guān)。也有研究顯示二甲雙胍并未導(dǎo)致血清維生素B12、葉酸水平明顯下降[2,9]。更有研究[10-11]提示血清維生素B12水平并不代表體內(nèi)整體或活性維生素B12狀態(tài)。如：Greibe等[11]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：二甲雙胍僅改變了體內(nèi)維生素B12的組織分布(肝臟蓄積的維生素B12增加，循環(huán)中及腎臟的維生素B12減少)，并未減少體內(nèi)總維生素B12的量；Leung等[11-12]的研究結(jié)果顯示與轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白結(jié)合的生物活性部分(Holo-TC)評(píng)估維生素B12水平更敏感。

二甲雙胍引起維生素B12水平下降的機(jī)制尚不清楚，目前的觀點(diǎn)有：二甲雙胍通過影響回腸末端鈣依賴的細(xì)胞膜活性阻礙維生素B12-內(nèi)因子(intrinsic factor，IF)復(fù)合物與回腸末端黏膜上皮細(xì)胞cubilin受體的結(jié)合過程[13]；二甲雙胍相關(guān)的胃腸功能紊亂及抑酸劑的使用減少胃酸和IF的分泌，從而影響維生素B12-IF復(fù)合物的形成和吸收[14]；二甲雙胍競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素B12在回腸末端的吸收，或使介導(dǎo)維生素B12吸收的酶失活[15]；二甲雙胍通過增加維生素B12在肝臟的蓄積而使血清維生素B12水平下降[10]。有研究認(rèn)為二甲雙胍通過改變腸道微生物減少葉酸合成，從而導(dǎo)致血清葉酸水平下降[5]，但確切機(jī)制仍有待研究。葉酸代謝過程中的甲基化循環(huán)為Hcy轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸提供甲基，而維生素B12作為甲硫氨酸合酶的輔助因子催化該反應(yīng)，因此維生素B12和/或葉酸水平下降均可導(dǎo)致Hcy向甲硫氨酸轉(zhuǎn)化障礙而形成高Hcy血癥[8]。有研究顯示補(bǔ)充葉酸可降低Hcy、提高維生素B12水平[16]。因此認(rèn)為二甲雙胍致血清Hcy升高可能與維生素B12和/或葉酸水平下降有關(guān)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，二甲雙胍組血清維生素B12水平明顯降低、Hcy水平明顯升高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示糖尿病病程大于或等于10年、二甲雙胍治療時(shí)間大于或等于24周、二甲雙胍應(yīng)用劑量大于或等于2 000 mg/d者血清維生素B12水平下降更顯著。但試驗(yàn)組與對(duì)照組血清葉酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二甲雙胍治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于安慰劑組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性:(1)納入的研究對(duì)象為2型糖尿病患者，但是尚不清楚糖尿病是否是維生素B12水平下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；(2)只納入了二甲雙胍與安慰劑對(duì)照的RCT，缺乏二甲雙胍與其他降糖藥物的比較，無法判斷其他降糖藥物是否對(duì)維生素B12、葉酸、Hcy水平有影響；(3)納入的研究不全是高質(zhì)量研究，其中2篇[2,6]文獻(xiàn)的研究質(zhì)量較高，2篇[3,5]質(zhì)量中等，1篇[4]質(zhì)量較低；(4)維生素B12、葉酸水平的檢測(cè)方法在所納入的研究中不盡相同；(5)沒有對(duì)納入研究根據(jù)患者年齡、種族等進(jìn)行亞組分析，無法判斷二甲雙胍對(duì)維生素B12水平的影響是否與這些因素有關(guān)；(6)只收集了以中文和英文發(fā)表的文獻(xiàn)，未納入以其他語言發(fā)表的文獻(xiàn)；(7)沒有分析可能影響異質(zhì)性的混雜因素(比如肥胖和年齡)。

總之，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示二甲雙胍用于2型糖尿病患者可導(dǎo)致血清維生素B12水平下降、Hcy水平升高，但對(duì)葉酸水平無明顯影響；血清維生素B12水平與糖尿病病程、二甲雙胍治療時(shí)間及劑量呈負(fù)相關(guān)；二甲雙胍治療有一定不良反應(yīng)，其中胃腸道不良反應(yīng)較常見。但目前尚有諸多問題無定論：如血清維生素B12水平是否可代表體內(nèi)維生素B12狀態(tài)、二甲雙胍治療者是否需常規(guī)監(jiān)測(cè)其血清維生素B12水平、維生素B12水平下降者是否需補(bǔ)充治療及補(bǔ)充治療的藥物種類、頻率等。因此，仍需要更多大樣本、高質(zhì)量的RCT加以明確。

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EffectofmetforminonserumvitaminB12levelinpatientswithtype2diabetesmellitusametaanalysis

HuangHehua1,LiuYing2,ZhaoYumei3,LiHuifang3,LiuWeijun3,SongDianping3△

(1.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,QujingMunicipalFirstPeople′sHospital,Qujing,Yunnan655000,China;2.DepartmentofEndocrinology,DaliMunicipalFirstPeople′sHospital,Dali,Yunnan671000,China;3.SecondDepartmentofEndocrinology,FirstAffiliatedHospital,KunmingMedicalUniversity,Kunming,Yunnan650032,China)

ObjectiveTo systematically evaluate the effects of metformin on serum vitamin B12,folic acid and homocysteine(Hcy) levels in the patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).MethodsThe databases of Cochrane Library,EMbase,PubMed,CBM,CNKI,VIP and Wanfang were retrieved by computer to collect the randomized controlled trials (RCTs) on the association between metformin and serum vitamin B12level in T2DM patients.Two researchers independently screened the literatures,assessed the risk of bias of included RCTs and extracted the data.The RevMan5.3 software was used for conducting the meta analysis.ResultsA total of 5 RCTs were included.The Meta-analysis results showed that serum vitamin B12level in the metformin group was significantly decreased compared with the placebo group (MD=-55.86，95%CI(-86.89,-24.84)，P=0.000 4);the subgroup analysis showed that serum vitamin B12level was negatively correlated with the duration of diabetes,metformin use time and dose.The serum Hcy level in the metformin group was increased compared with the placebo group (MD=2.44,95%CI(1.41,3.46),P<0.01);the serum folic acid level had no statistical differences between the two groups [MD=-2.39,95%CI(-4.93,0.15),P=0.06];the incidence rate of adverse reactions in the metformin group was higher than that in the placebo group[RR=2.0，95%CI(1.32,3.03)，P=0.001].ConclusionMetformin treatment may lead to decrease of serum vitamin B12level and increase of Hcy level while has no obvious influence on the folic acid level in T2DM patients,but has higher incidence rate of adverse reactions.

diabetes mellitus,type 2;vitamin B12;randomized controlled trial;metformin

R587.1

A

1671-8348(2017)25-3551-05

2016-12-07

2017-06-22)

黃河花(1990-),碩士，住院醫(yī)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥方面的研究。

△通信作者，E-mail:drsongdp@sina.com。