克羅米芬聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素對(duì)多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵的臨床效果觀察

瑪依拉·買買提,祖力皮亞·依明

(新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科,新疆 喀什,844000)

克羅米芬聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素對(duì)多囊卵巢綜合征不孕患者促排卵的臨床效果觀察

瑪依拉·買買提,祖力皮亞·依明

(新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科,新疆 喀什,844000)

目的探討克羅米芬聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素(HCG)對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕患者促排卵的臨床效果。方法選取62例PCOS所致不孕女性，隨機(jī)分成對(duì)照組與觀察組各31例。對(duì)照組予單純克羅米芬治療，觀察組在此基礎(chǔ)上再予HCG治療。檢測(cè)治療前后血清生殖內(nèi)分泌激素水平，評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性，觀察并記錄排卵、妊娠等結(jié)局指標(biāo)，比較治療效果。結(jié)果與治療前比較,2組T、LH水平均顯著降低(P<0.05),FSH、E2水平無(wú)顯著變化(P>0.05),子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈PI、RI均顯著升高(P<0.01),子宮內(nèi)膜厚度顯著增厚(P<0.01);與對(duì)照組比較，觀察組T、LH水平均顯著較低(P<0.05),子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈PI、RI均顯著較高(P<0.01),子宮內(nèi)膜厚度顯著較厚(P<0.01),排卵率、卵泡生長(zhǎng)速率以及臨床妊娠率均顯著較高(P<0.05),早期流產(chǎn)率顯著較低(P<0.05),臨床總有效率顯著較高(P<0.05)。結(jié)論克羅米芬聯(lián)合HCG治療PCOS所致不孕癥效果優(yōu)于單用克羅米芬。

多囊卵巢綜合征;不孕癥;克羅米芬;人絨毛膜促性腺激素

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the clinical effect of clomiphene combined with human chorionic gonadotropin (HCG) on ovulation induction in infertility patients with polycystic ovary syndrome(PCOS).MethodsA total of 62 infertile women caused by PCOS were randomly divided into 2 groups,with 31 cases per group.The control group was treated with clomiphene,while the observation group was treated with HCG treatment based on the control group.Levels of serum reproductive endocrine hormone was detected,endometrial receptivity was assessed,and ovulation and pregnancy outcomes were compared.ResultsCompared with treatment before,T and LH levels of two groups were lower (P<0.05),FSH and E2levels had no changes(P>0.05),levels of endometrial spiral artery PI and RI increased (P<0.01),endometrial thickness increased(P<0.01).Compared with the control group,levels of LH in observation group were lower (P<0.05),endometrial spiral artery PI,RI were higher (P<0.01),endometrial thickness were higher(P<0.01),the rate of ovulation and follicular growth rate and clinical pregnancy rate were higher (P<0.05),early abortion rate was lower (P<0.05),and the total clinical efficiency was higher(P<0.05).ConclusionThe efficacy of clomiphene combined with HCG in the treatment of infertility caused by polycystic ovary syndrome is better than single treatment of clomiphene.

KEYWORDS:polycystic ovary syndrome;infertility;clomiphene;human chorionic gonadotropin

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的內(nèi)分泌和代謝紊亂性疾病[1],是導(dǎo)致婦女不孕的主要原因之一，發(fā)病率5%～10%[2],而PCOS所致的不孕發(fā)生率高達(dá)50%～70%。無(wú)排卵是PCOS最明顯的臨床特征[3]。目前，臨床治療PCOS主要以雌激素受體調(diào)節(jié)劑藥物為主[4]。PCOS所致的不孕癥多采用促排卵方法治療?？肆_米芬與人絨毛膜促性腺激素(HCG)均為臨床常用促排卵藥物[5]?？肆_米芬聯(lián)合HCG治療PCOS的臨床效果較為理想[6]。本研究探討克羅米芬聯(lián)合HCG治療PCOS所致不孕癥的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月—2016年6月本院婦科門診診治的62例PCOS不孕癥女性患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組與觀察組各31例。對(duì)照組年齡24～37歲，平均(27.56±3.43)歲;PCOS病程3～12年，平均(4.81±0.61)年;不孕年限2～9年，平均(3.49±0.42)年;不孕類型:原發(fā)性不孕20例，繼發(fā)性不孕11例。觀察組年齡20～40歲，平均(28.13±3.78)歲;PCOS病程4～14年，平均(5.04±0.66)年;不孕年限3～10年，平均(3.57±0.50)年;不孕類型:原發(fā)性不孕18例，繼發(fā)性不孕13例。2組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn):PCOS診斷參考?xì)W洲人類生殖協(xié)會(huì)(ESHRE)與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(ASRM)2003年鹿特丹PCOS研討會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn):① 均符合臨床PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn);② 年齡20～40歲，育齡女性婚后正常性生活，未避孕1年未孕，或曾有妊娠史而又1年未能再孕;③ 子宮、卵巢無(wú)器質(zhì)性病變，輸卵管造影證實(shí)雙側(cè)輸卵管通暢;④ 本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):① 男方因素如精液異常等導(dǎo)致不孕或免疫性不孕;② 先天性腎上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、腎上腺腫瘤等引起的高雄激素血癥;③ 伴高催乳素血癥;④ 嚴(yán)重心、肝、腎或造血系統(tǒng)等疾病;⑤ 近3個(gè)月服用激素藥物治療;⑥ 有毒品依賴史、藥物濫用史、精神疾病史;⑦ 過(guò)敏體質(zhì)或克羅米芬用藥禁忌。

1.2 治療方法

對(duì)照組予克羅米芬(廣州康和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021970,規(guī)格50 mg/粒)治療，自月經(jīng)第5天開始口服,50 mg/次,1次/d,共5 d,并持續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期;觀察組在此基礎(chǔ)上再予絨毛膜促性腺激素(HCG),當(dāng)卵泡數(shù)<3個(gè)且卵泡直徑>18 mm時(shí)，肌肉注射HCG(北京泰格科信生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20091079)10 000 U,并指導(dǎo)患者36 h內(nèi)性生活。注射第3天復(fù)診B超檢測(cè)排卵情況，注射HCG后1周檢測(cè)血清孕酮，若孕酮≥8 μg/L時(shí)可確診為排卵[8]。2組排卵后均予黃體酮膠丸或地屈孕酮黃體支持12～14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

① 生殖內(nèi)分泌激素:治療前后(月經(jīng)周期第3天)，上午9～11時(shí)抽取肘靜脈血，使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清睪酮(T)、促卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2),試劑盒均購(gòu)自北京科瑞美科技有限公司。② 子宮內(nèi)膜容受性:排卵7～8 d后通過(guò)彩色多普勒血流顯像儀檢測(cè)子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)以及阻力指數(shù)(RI)和子宮內(nèi)膜厚度。PI=(收縮期峰值血流速度-舒張期末流速)/空間最大血流速度的時(shí)間平均值，即(S-D)/M[9];RI=(收縮期峰值血流速度-舒張末期血流速度)/收縮期峰值血流速度，即(S-D)/S。③ 結(jié)局判定:排卵標(biāo)準(zhǔn):基礎(chǔ)體溫連續(xù)10 d或以上>36.8 ℃,行B超檢查優(yōu)勢(shì)卵泡消失、形態(tài)改變且卵泡出現(xiàn)不規(guī)則回聲。卵泡生長(zhǎng)速率(mm/d)=(卵泡成熟時(shí)橫徑和縱徑的平均值-10 mm)/卵泡從10 mm生長(zhǎng)至成熟時(shí)所需的時(shí)間。妊娠標(biāo)準(zhǔn):基礎(chǔ)體溫高溫相持續(xù)≥18 d,血β-HCG>5 IU/L,B超示宮內(nèi)未見妊娠囊，復(fù)查血β-HCG逐漸降低并行經(jīng)者為生化妊娠;停經(jīng)8周行B超示孕囊或原始心管搏動(dòng)，可確定為臨床妊娠。早期流產(chǎn):<12周的子宮內(nèi)妊娠丟失。④ 療效判定標(biāo)準(zhǔn):參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[10]分為治愈、有效、無(wú)效?？傆行?(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件包行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料以[n(%)]表示，采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

與治療前比較,2組血清T、LH水平均顯著降低(P<0.05),FSH、E2水平無(wú)顯著變化(P>0.05);與對(duì)照組比較，觀察組T、LH水平均顯著較低(P<0.05),FSH、E2水平無(wú)顯著差異(P>0.05),見表1。與治療前比較,2組子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈PI、RI均顯著升高(P<0.01),子宮內(nèi)膜厚度顯著增厚(P<0.01);與對(duì)照組比較，觀察組子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈PI、RI均顯著較高(P<0.01),子宮內(nèi)膜厚度顯著較厚(P<0.01),見表2。與對(duì)照組比較，觀察組排卵率、卵泡生長(zhǎng)速率以及臨床妊娠率均顯著較高(P<0.05),早期流產(chǎn)率顯著較低(P<0.05),見表3。治療后，對(duì)照組治愈10例(32.26%),有效10例(32.26%),無(wú)效11例(35.48%),總有效率為64.52%(20/31);觀察組治愈17例(54.84%),有效11例(35.48%),無(wú)效3例(9.68%),總有效率為90.32%(28/31),觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(Z=-2.328,P=0.020)。

表1 2組血清生殖內(nèi)分泌激素比較

與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05。

表2 2組子宮內(nèi)膜厚度及PI、RI比較

與治療前比較,**P<0.01;與對(duì)照組比較,##P<0.01

表3 2組結(jié)局指標(biāo)比較[n(%)]

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

3 討 論

PCOS造成育齡婦女不孕的主要原因?yàn)槌掷m(xù)性無(wú)排卵[11]。PCOS生殖功能障礙核心是卵泡發(fā)育停滯及無(wú)排卵，超聲提示有大量竇卵泡聚集在卵巢皮質(zhì)下，故PCOS所致不孕與卵泡優(yōu)勢(shì)化選擇機(jī)制障礙有關(guān)[12]。PCOS患者往往存在卵泡選擇障礙，致使募集的卵泡停滯在小竇卵泡階段，而小卵泡不完全閉鎖，并對(duì)FSH刺激有一定反應(yīng)，但形成優(yōu)勢(shì)卵泡的機(jī)制丟失。一般情況下，每個(gè)卵泡都有各自閾值，只有FSH達(dá)到一定的閾值才能促使卵泡生長(zhǎng)。但PCOS患者卵泡閾值較正常育齡期女性范圍大，并僅與卵巢敏感性有關(guān)[13]。故PCOS患者促排卵過(guò)程中，小卵泡的募集增加，卵泡選擇障礙，導(dǎo)致小卵泡過(guò)多，最終無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡形成。一旦超過(guò)閾值，極易出現(xiàn)多個(gè)卵泡發(fā)育，導(dǎo)致OHSS,從而發(fā)生雙胎甚至多胎妊娠、宮內(nèi)外同時(shí)妊娠等嚴(yán)重不良情況。

克羅米芬通過(guò)作用下丘腦的雌激素受體，阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外周雌激素的反饋調(diào)節(jié)，從而脈沖式釋放促性腺激素釋放激素和促性腺激素，促使外周雌激素釋放，起到促排卵的作用[15]。此外，克羅米芬作用于下丘腦，增加女性機(jī)體釋放FSH和LH頻率。然而其長(zhǎng)期占據(jù)雌激素受體，抗雌激素作用影響子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)和宮頸黏液的分泌，使精子不易進(jìn)入，或者導(dǎo)致受孕后流產(chǎn)[16],故其副作用和抵抗限制了臨床應(yīng)用。劉燕等[17]認(rèn)為PCOS患者年齡、BMI、Hcy、葡萄糖耐量以及胰島素抵抗程度等因素均可影響克羅米芬的敏感性，故服用時(shí)應(yīng)加以避免。HCG是從孕婦尿液中提取與LH生物活性相似的激素物質(zhì)，一次注射10 000 IU可產(chǎn)生自然周期排卵前LH峰值20倍的效能[18],因此往往能起到較好的促排卵作用和類似LH的作用?？肆_米芬聯(lián)合HCG可有效防止過(guò)度黃體化，利于卵泡破裂排卵，并改善機(jī)體高雄激素、胰島素抵抗[19]。

內(nèi)分泌紊亂則是公認(rèn)的引起PCOS的重要因素。其中FSH持續(xù)低水平，會(huì)促進(jìn)卵巢小卵泡發(fā)育，但對(duì)優(yōu)勢(shì)卵泡的生成無(wú)刺激作用，但長(zhǎng)期將會(huì)導(dǎo)致卵巢多囊改變[20]。LH含量升高，刺激卵巢膜細(xì)胞和間質(zhì)，造成雄激素過(guò)量，從而阻礙卵泡成熟，無(wú)法形成優(yōu)勢(shì)卵泡，導(dǎo)致障礙性排卵，形成不孕癥。T是血液循環(huán)中主要雄激素，而PCOS患者總睪酮、游離睪酮高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值，其中主要為游離T異常。高T水平，不僅抑制FSH誘導(dǎo)的芳香化酶的活性，還能抑制LH受體的生成，從而抑制優(yōu)勢(shì)卵泡的發(fā)育，促進(jìn)卵泡閉鎖，最終使竇狀卵泡生長(zhǎng)停滯，無(wú)法成熟，這是卵泡選擇障礙的主要原因[21]。此外，高雄激素血癥會(huì)造成黃素化卵泡未破裂綜合征[22],這也是引起不孕的重要原因之一。

妊娠生理過(guò)程，子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力是胚胎成功植入的關(guān)鍵因素,PCOS患者由于體內(nèi)內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降[23]。子宮內(nèi)膜“種植窗”期僅為排卵后6～10 d,即月經(jīng)周期第20～24天，且持續(xù)不到48 h。子宮內(nèi)膜正常發(fā)育、子宮內(nèi)膜良好接受性以及胚胎之間相互協(xié)調(diào)作用對(duì)成功妊娠具有重要作用，因此改善子宮內(nèi)膜容受性可顯著提高受孕率。子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度等常用于評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性，而研究證實(shí)PCOS患者子宮血流減少，且子宮內(nèi)膜薄。本研究結(jié)果提示克羅米芬聯(lián)合HCG通過(guò)調(diào)節(jié)PCOS不孕癥患者T、LH等生殖內(nèi)分泌激素水平，改善子宮內(nèi)膜形態(tài)和血流分布，使內(nèi)膜和胚胎發(fā)育更同步，并提供更多的血流量至優(yōu)勢(shì)卵泡的卵巢或黃體，有助于卵泡和子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)整，從而提高妊娠率。

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Clinicaleffectofclomiphenecombinedwithhumanchorionicgonadotropinonovulationinductionininfertilitypatientswithpolycysticovarysyndrome

MAYILA·Maimaiti,ZULIPIYA·Yiming

(DepartmentofObstetricsandGynecology,KashiDistrictSecondPeople′sHospital,Kashi,Xinjiang,844000)

R 711.75

A

1672-2353(2017)17-072-04

10.7619/jcmp.201717021

2017-04-20

新疆維吾爾自治區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(ZDXM20120050)