二氧化硅氣凝膠載藥性能的研究

李 華

鄭州工程技術(shù)學(xué)院 化工食品學(xué)院，鄭州，450044

二氧化硅氣凝膠載藥性能的研究

李 華

鄭州工程技術(shù)學(xué)院 化工食品學(xué)院，鄭州，450044

〔目的〕 為得到無毒綠色的藥物載體。〔方法〕 以二氧化碳為介質(zhì)，運(yùn)用超臨界快速膨脹方法，研究了不同溫度、壓力和萃取時(shí)間下，二氧化硅氣凝膠對(duì)洛伐他汀的負(fù)載效果。借助紅外光譜、紫外分光光度、差熱-熱重和掃描電鏡等表征手段，對(duì)負(fù)載藥物的二氧化硅氣凝膠進(jìn)行測試?！步Y(jié)果〕超臨界快速膨脹方法可以在二氧化硅氣凝膠載體中負(fù)載一定量的藥物，負(fù)載率約為30%～50%，并且與原藥相比，有一定的緩釋效果?！步Y(jié)論〕二氧化硅氣凝膠是一種理想的藥物載體。

二氧化硅氣凝膠；超臨界快速膨脹；藥物負(fù)載

Abstract: 〔Objective〕For the drug delivery of non-toxic green drugs.〔Methods〕Take Carbon dioxide as the medium, using supercritical rapid expansion method studied the factors of temperature pressure and extract time to the load effect. Use infrared spectroscopy, UV spectrophotometry, DTA-thermal and scanning electron microscopy to test the silica aerogel laoded drug.〔Results〕The results show that, supercritical rapid expansion method can carry a certain amount of drugs in silica aerogel carrier, the load rate is about 30% ～ 50%,and it has some kind of slow release effect compared to the original medicine.〔Conclusion〕Silica aerogel is an ideal drug carrier.

Keywords: silica aerogel; rapid expansion of supercritical; drug loading

目前，國內(nèi)洛伐他汀類藥物主要為粉針注射藥物。這類藥物只有經(jīng)過超細(xì)化處理，才能微溶于水而被人體吸收，但藥物在體內(nèi)瞬間達(dá)到藥物峰值，藥效持續(xù)時(shí)間較短[1]?？刂漆尫沤o藥系統(tǒng)(Controlled Release Drug Delivery System，簡稱控釋藥)為解決這一問題開辟了一條有效途徑。通過物理、化學(xué)等方法改變制劑結(jié)構(gòu)，使藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，按預(yù)定的速率從劑型中釋放于預(yù)定部位(作用器官或特定靶位組織)，并使藥物濃度在該部位較長時(shí)間維持在有效濃度內(nèi)[2]?？蒯屗幍囊粋€(gè)重要方向是將其進(jìn)行超細(xì)化處理，即將其制成微米或納米級(jí)的超細(xì)顆?；蚰z囊。

藥物微粉化后可顯著提高難溶性藥物的表面積和溶出速率，對(duì)在胃腸中易被降解的藥物可通過透皮、黏膜等方式給藥，從而提高療效。傳統(tǒng)的微粉化方法能損傷藥效成分，而基于超臨界流體(Super Critical Fluid，SCF)[3-5]技術(shù)的微粉化方法條件溫和，適用于制備具熱敏性、易降解的超細(xì)藥物顆粒，且無溶劑殘余，有利于藥物后續(xù)處理及環(huán)境保護(hù)。其基本原理是：使溶液在極短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到高度過飽和狀態(tài)，從而使溶質(zhì)瞬時(shí)析出，形成超細(xì)顆粒。形成過飽和的方式一般分為兩大類，即超臨界溶液快速膨脹(Rapid Expansion of Supercritical Fluid Solution，RESS)和超臨界抗溶劑(Supercritical Anti Solvent，SAS)，及其衍生的其他方法。

本文采用RESS方式制備藥物控釋顆粒，進(jìn)而研究SiO2氣凝膠對(duì)洛伐他汀的負(fù)載效果。RESS的原理如下：將溶質(zhì)溶于超臨界流體中，形成超臨界溶液；通過特制的噴嘴(孔徑約10 μm)快速膨脹，使溶質(zhì)組分在極短的時(shí)間里(小于10-5s)于SCF中達(dá)到較大的過飽和度，當(dāng)溶液以單相噴出時(shí)，析出大量微核，并在極短的時(shí)間內(nèi)快速生長，形成粒度均勻的亞微米以至納米級(jí)微細(xì)顆粒，從而結(jié)晶析出[6-7]。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 實(shí)驗(yàn)裝置

利用南通華安超臨界公司生產(chǎn)的超臨界實(shí)驗(yàn)設(shè)備，以細(xì)管作為自制的噴嘴。設(shè)備流程如圖1所示。

圖1 超臨界設(shè)備流程1.二氧化碳鋼瓶；2.凈化器；3.冷箱；4.壓力泵；5.單向閥；6.混合器；7.凈化器；8.加熱器；9.萃取釜；10.收集器

由于本實(shí)驗(yàn)中的SiO2氣凝膠不溶于超臨界CO2，所以采用了特制的噴嘴。如圖2所示，采用內(nèi)徑為200～1 000μm，長32 mm的細(xì)管作為噴嘴，噴嘴用外徑為6 mm 的管道卡在調(diào)節(jié)閥上，調(diào)節(jié)閥的另一端與萃取罐的加熱相連，操作時(shí)用調(diào)節(jié)閥控制流量。此噴射裝置加工簡單，能很好地解決堵塞問題，實(shí)驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)堵塞現(xiàn)象。

噴嘴結(jié)構(gòu)

圖2 噴嘴裝置示意圖

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

①把預(yù)先制備好的SiO2氣凝膠3.0 g與洛伐他汀0.8 g在研缽中混合均勻。

②關(guān)閉超臨界裝置的所有閥門，打開萃取釜的蓋子打開單向閥和閥門b、c、d、e，然后打開閥門a，使高壓下的CO2氣體貫通1～9的各個(gè)設(shè)備和閥門。

③關(guān)閉單向閥，在萃取釜中加入預(yù)先混合均勻的SiO2氣凝膠和洛伐他汀混合物，密封。

④打開單向閥，使壓縮后的CO2氣體通入萃取釜中，同時(shí)打開加熱裝置，設(shè)定溫度為50 ℃。隨著CO2氣體的通入，釜內(nèi)壓力不斷上升。

⑤當(dāng)壓力上升至設(shè)定壓力23 MPa時(shí)，關(guān)閉單向閥，維持萃取釜內(nèi)的溫度和壓力，使之反應(yīng)2 h。

⑥快速打開閥門f，萃取釜中的藥物控釋體猛烈噴入收集器中，所得產(chǎn)品即為藥物控釋顆粒。

1.3 緩釋顆粒的表征

1.3.1 紅外光譜技術(shù) 使用AVATAR360型傅里葉變換紅外儀分析有機(jī)氣凝膠中官能團(tuán)的存在形式，確定凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的交聯(lián)鍵形式，從而確定溶膠-凝膠過程的聚合機(jī)理。對(duì)比凝膠改性前后不同改性劑的濃度，對(duì)比凝膠的改性效果，判斷氣凝膠是否負(fù)載藥物以及藥物與氣凝膠孔道的連接方式。

1.3.2 掃描電子顯微鏡 使用JSM5600LV型掃描電子顯微鏡可以從微觀上觀測氣凝膠表面的形貌，判斷顆粒形狀，估算氣凝膠顆粒大小。觀測氣凝膠改性前后的結(jié)構(gòu)變化，以及藥物顆粒在氣凝膠表面的吸附情況。

1.3.3 差熱-熱重分析 使用EXSTAR 6000差熱分析儀對(duì)未負(fù)載藥物的氣凝膠、負(fù)載后的氣凝膠和純藥物進(jìn)行差熱-熱重分析，升溫速率為10 ℃/min，升溫范圍為室溫～800 ℃。根據(jù)失重曲線和吸熱-放熱峰，判斷藥物載體負(fù)載藥物的量。

2 結(jié)果與討論

2.1 紅外光譜分析

圖3為采用超臨界快速膨脹法制備的SiO2氣凝膠負(fù)載洛伐他汀樣品的紅外圖譜；圖4為SiO2氣凝膠圖譜。圖3中在845.90 cm-1處出現(xiàn)的峰代表Si-CH3伸縮振動(dòng)，在1 077.04 cm-1、757.61 cm-1和451.33 cm-1出現(xiàn)的峰分別代表Si-O-Si的反對(duì)稱伸縮振動(dòng)、對(duì)稱伸縮振動(dòng)以及彎曲振動(dòng)。因?yàn)樵揝iO2氣凝膠材料中間的網(wǎng)絡(luò)骨架結(jié)構(gòu)是Si-O-Si，該基團(tuán)的含量較高，所以，在紅外光譜上峰強(qiáng)度比較明顯。在3 428.53 cm-1附近出現(xiàn)峰代表反對(duì)稱O-H伸縮振動(dòng)，在1 634.95 cm-1附近出現(xiàn)峰代表O-H彎曲振動(dòng)，在966.99 cm-1附近出現(xiàn)峰代表Si-OH的伸縮振動(dòng)。另外，在2 963.98 cm-1和2 928.16 cm-1出現(xiàn)的峰為甲基(-CH3)的特征峰，1 728.16 cm-1和1 699.00 cm-1出現(xiàn)的峰代表羰基(C=O)的伸縮振動(dòng)峰，但是，峰的強(qiáng)度比較小，說明SiO2中負(fù)載洛伐他汀藥物量還相對(duì)很少；1 211.65 cm-1、1 255.28 cm-1為酯基的特征峰。對(duì)比圖3、圖4可知，洛伐他汀藥物的特征峰比較弱，SiO2凝膠的特征峰比較強(qiáng)，說明有一定量的藥物進(jìn)入凝膠孔道內(nèi)。

圖3 RESS法負(fù)載藥物后二氧化硅載體紅外光譜

圖4 二氧化硅凝膠疏水后紅外光譜

2.2 差熱-熱重分析

利用EXSTAR 6000型熱分析系統(tǒng)，對(duì)負(fù)載洛伐他汀藥物前后的SiO2氣凝膠進(jìn)行差熱分析，以SiO2氣凝膠和洛伐他汀原藥的熱重信息為參考，根據(jù)不同溫度下質(zhì)量的減少和不同溫度時(shí)的吸放熱峰，可以估算載體中藥物的負(fù)載量。

圖5為洛伐他汀純藥物的熱重分析圖。從圖5可知，該藥物的初始分解溫度約在300 ℃，在此處有一個(gè)明顯的吸熱峰。從圖5還可以看到，在180 ℃左右也有一個(gè)吸熱峰——這是因?yàn)槁宸ニ∷幬锏娜埸c(diǎn)為174.5 ℃，在此溫度下藥物熔化而吸熱的緣故。當(dāng)溫度到達(dá)800 ℃時(shí)藥物分解達(dá)到平衡，質(zhì)量已不再變化，藥物失重率約為90%，原藥中一小部分物質(zhì)沒有完全分解。

圖6為未負(fù)載藥物的SiO2氣凝膠載體的熱重分析圖。圖6可知，SiO2氣凝膠到達(dá)900 ℃時(shí)，失重率約為10%。純凈的SiO2為無機(jī)物質(zhì)，從理論上分析不應(yīng)該有失重現(xiàn)象，故推測是由于氣凝膠中殘留的乙醇、水分的解吸以及表面羥基、表面烷氧基的縮合所致。在此之后繼續(xù)加熱升溫，不再有失重也不再有差熱峰，表明樣品在這種高溫范圍內(nèi)結(jié)構(gòu)與形態(tài)不發(fā)生明顯變化，氣凝膠具有良好的熱穩(wěn)定性。

圖5 洛伐他汀藥物熱重分析圖

圖6 二氧化硅氣凝膠熱重分析圖

圖7為負(fù)載洛伐他汀藥物后，藥物載體的熱重分析圖。由圖7可知，在300 ℃附近該物質(zhì)發(fā)生了較為明顯的失重現(xiàn)象，失重率約為47%。根據(jù)失重溫度和失重率可知，該載體內(nèi)負(fù)載了部分洛伐他汀藥物。雖然沒有明顯的吸熱放熱峰，但這并不代表沒有物質(zhì)失重，因?yàn)?，載體中所包含的藥物量還相對(duì)少，吸放熱現(xiàn)象不夠明顯。

2.3 掃描電鏡測試

圖8為SiO2氣凝膠未負(fù)載藥物之前的掃描電鏡圖，從圖8可以看到該物質(zhì)為多孔材料，骨架顆粒比較大；圖9為應(yīng)用超臨界快速膨脹法負(fù)載藥物后的藥物控釋顆粒，從圖9可知該方法所得的凝膠骨架顆粒小，結(jié)構(gòu)為疏松的海綿狀，表面吸附了大量的洛伐他汀藥物顆粒。

圖7 RESS法負(fù)載洛伐他汀藥物的控釋體

圖8 RESS法負(fù)載藥物前的二氧化硅氣凝膠

圖9 RESS法負(fù)載藥物后的二氧化硅氣凝膠

2.4 紫外分光光度法測定藥物釋放性能

2.4.1 實(shí)驗(yàn)條件選擇 洛伐他汀在甲醇(和乙醇)中易溶，并有特征吸收，但洛伐他汀在這些溶劑中不穩(wěn)定，不能直接用于定量[8-9]。經(jīng)試驗(yàn)，在100 mL體積分?jǐn)?shù)為60%的乙醇中，加入體積分?jǐn)?shù)為1%亞硫酸氫鈉溶液1 mL制成的混合溶液作溶劑，能提高洛伐他汀的穩(wěn)定性，獲得穩(wěn)定的特征吸收峰，可直接用紫外分光光度法定量。故本法選用上述混合溶液作溶劑(以下簡稱混合溶劑)。

取洛伐他汀對(duì)照品適量，用混合溶劑制成10 mg/L的溶液，在220～320 nm波長范圍內(nèi)的吸收光譜見圖10，洛伐他汀在238 nm處有最大吸收，故選用238 nm作為測定特征波長。

圖10 對(duì)照品的紫外吸收光譜

2.4.2 樣品測定 取負(fù)載藥物后的二氧化硅氣凝膠樣品，放入三口燒瓶中，加入混合液500 mL，在(37±0.5) ℃的條件下攪拌，轉(zhuǎn)速約為100 r/min。分別在1、2、4、8、12、24 h的時(shí)間間隔取溶液5 mL，然后用混合溶劑加滿，把所取溶液用濾頭過濾得清液待測。測得的緩釋結(jié)果，見圖11。

圖11 藥物負(fù)載前后的釋放曲線

圖11為洛伐他汀負(fù)載前后的釋放曲線比較，曲線1為SiO2氣凝膠負(fù)載藥物后的釋放曲線，曲線2為洛伐他汀原藥的釋放曲線。從曲線2可以看出，洛伐他汀在不到5 h就達(dá)到溶解平衡，而洛伐他汀納米控釋劑有很好的緩釋行為，其中洛伐他汀濃度的增加非常緩慢，到12 h才基本達(dá)到平衡。由于洛伐他汀存在于納米控釋劑的外部、孔道、中空內(nèi)部及顆粒之間形成的孔隙中，所以，整個(gè)釋放過程變得比較復(fù)雜,一般可分為三步:首先主要是吸附在外層的洛伐他汀在前十幾分鐘內(nèi)的高濃度的快速釋放，這對(duì)于控釋劑快速達(dá)到起效濃度起著關(guān)鍵作用；第二步主要是孔道及顆粒之間形成的孔隙中藥劑的釋放，這一步釋放比較平穩(wěn)，可維持一個(gè)相當(dāng)長的時(shí)期，達(dá)12 h以上；最后一步應(yīng)為空心顆粒內(nèi)部藥物的釋放，這一步的釋放更加微弱，時(shí)間更長，可達(dá)24 h 之久。由此可見，新型控釋載體多孔SiO2納米顆粒具有很好的緩釋效果。

3 結(jié)論

①采用超臨界快速膨脹方法，進(jìn)行了SiO2氣凝膠載藥的初步實(shí)驗(yàn)。

②運(yùn)用紅外光譜、差熱-熱重、掃描電鏡等方法，對(duì)氣凝膠對(duì)藥物的負(fù)載情況進(jìn)行測試。結(jié)果表明，超臨界快速膨脹可以實(shí)現(xiàn)一定量藥物的負(fù)載，初步計(jì)算的藥物負(fù)載率為30%～50%。

③采用紫外分光光度法，測定了載藥凝膠體系的釋放性能，結(jié)果表明，洛伐他汀進(jìn)入SiO2氣凝膠孔洞后，溶解在甲醇溶液中，在較長時(shí)間內(nèi)均可以達(dá)到較高的藥物濃度；而未被SiO2氣凝膠負(fù)載的洛伐他汀，在較短時(shí)間內(nèi)就達(dá)到了濃度的峰值。

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[責(zé)任編輯時(shí)紅]

Kano-drugloadedbySupercriticalrapidexpansion

LI Hua

School of Chemical Food, Zhengzhou Institute of Engineering and Technology, Zhengzhou 450044

R962

A

1672-7606(2017)03-0182-05

2016-11-17

李華(1981-)，女，河南鄭州人，碩士，講師，研究方向：反應(yīng)工程和綠色化學(xué)研究。