二甲雙胍研究進展及其在結核病治療中的應用前景

劉浩然 李傳友 王偉 高孟秋

·綜述·

二甲雙胍研究進展及其在結核病治療中的應用前景

劉浩然 李傳友 王偉 高孟秋

結核病的患病率和死亡率仍居高不下，亟需新的治療方法和策略。二甲雙胍(MET)作為2型糖尿病(D2M)的一線治療藥物，在其他多種疾病中也發(fā)揮著一定的作用。作者簡述了MET的研究歷史和進展，介紹了MET在抗結核藥物治療中的潛在作用和機制。MET可以通過激活腺嘌呤核糖核苷酸(AMP)依賴的蛋白激酶(AMPK)通路、促進活性氧(ROS)的產生、抑制細菌氧化呼吸鏈復合體等多種途徑加強宿主對抗結核分枝桿菌的能力。MET還具有一定的抗炎作用，在結核病的治療過程中起到積極作用。MET還可以促進被感染細胞的自噬作用，以及加強常規(guī)抗結核藥物的療效。

二甲雙胍； 結核； 治療應用； 綜述

結核病是嚴重危害人類健康的主要傳染病，是全球共同關注的嚴峻問題。現(xiàn)已知在全球范圍內，約有5%的結核病為耐多藥結核病(MDR-TB)[1]。當今抗結核藥物治療主要為多種藥物聯(lián)合的化療方案，療程較長，一般為6～9個月。雖然現(xiàn)在的傳統(tǒng)治療方案對于藥物敏感的MTB引起的病變治療是有效的，但是由于不合規(guī)范的治療和用藥情況，以及各種多耐藥菌株的出現(xiàn)，使結核病的治療再一次成為難題。這就更加迫切地要求我們研究和了解更多新的MTB耐藥的機制，以及開發(fā)新的替代策略來解決這些問題。顯然發(fā)現(xiàn)新的治療藥物和治療方案已迫在眉睫[1]。

二甲雙胍(metformin，MET)是治療2型糖尿病的一線用藥。筆者主要介紹MET的研究進展，以及MET在結核病治療中所具有的應用前景。

MET的研究進展

一、MET的發(fā)現(xiàn)及其降糖作用

MET結構為1,1-二甲基雙胍，是一種親水性藥物，通常以質子化的形式存在。在美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究學會(European Association for the Study of Diabetes，EASD)的相關指南中，都推薦MET作為治療糖尿病的口服一線用藥[2-3]。1957年，Jean研究了MET的降糖作用，并發(fā)表文章將MET命名為格華止[4]。MET的耐受性很好，是很安全并且價格低廉的有效藥物，臨床應用時患者發(fā)生乳酸酸中毒嚴重不良事件非常罕見。同時與胰島素相比，MET很少引起低血糖，這是因為其降糖作用主要是通過提高現(xiàn)有胰島素的敏感性和減少肝臟的葡萄糖產生而發(fā)揮作用的[5]，可見其安全性是可靠的[6]。因此，MET憑借其穩(wěn)定的降糖作用，十分少見的不良反應及良好的安全性，被廣泛應用于糖尿病患者的治療。

作為控制2型糖尿病的一線降糖藥物，MET是胰島素增敏劑，并且是線粒體氧化呼吸鏈復合物-1的特異性抑制劑，主要通過減少肝臟的葡萄糖產生[7]，抑制肝臟糖異生作用[8-9]，增加骨骼肌對葡萄糖的利用來發(fā)揮降糖作用。MET還可以通過激活腺嘌呤核糖核苷酸(AMP)依賴的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)通路，減少肝臟的葡萄糖輸出，改善血糖水平。近年來還有越來越多的降糖機制被發(fā)現(xiàn)，比如MET還可以通過抑制胰高血糖素信號而減少葡萄糖的增加，抑制蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)激活所介導的生糖作用，抑制肝細胞線粒體的磷酸甘油脫氫酶進而抑制糖異生作用，等等[10]。

二、MET在其他疾病治療中的研究進展

近些年的許多研究表明，MET除了在糖尿病中有可靠的治療作用外，在許多其他疾病中也起到了一定的積極治療作用。

MET在治療多囊卵巢綜合征中可以有效地控制多毛、胰島素抵抗和各種代謝異常；MET還被應用于治療妊娠期糖尿病而未發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響；MET還可以減少微血管并發(fā)癥的風險，并降低心血管疾病及其并發(fā)癥的死亡率，等等[4, 11-13]。MET還被應用于多種腫瘤性疾病的輔助治療，如MET可以通過降低雌激素和雄激素在循環(huán)中的水平而影響乳腺癌的生長[14]；對并發(fā)結腸、直腸癌的糖尿病患者，MET治療后可以提高患者的總生存率，降低死亡風險[15-16]；Preston等[17]指出，增加MET的使用療程和強度可以減少前列腺癌的發(fā)病率等。這些都提示，MET在多種疾病中具有較好的應用價值，但其具體機制仍有待研究。

MET在抗結核病中的應用前景

一、 MET可加強宿主的抗菌(MTB)作用

(一) AMPK通路

AMPK是一種進化保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是生物能量代謝調節(jié)的關鍵分子。當體內的AMP/ATP比例升高時，AMPK將被激活，因此它被視為一種能量檢測計，具有檢測機體和細胞能量狀態(tài)的功能。在機體處于低氧、缺血、營養(yǎng)缺乏等不良狀態(tài)時，AMPK對保護細胞的正常功能起到了至關重要的作用。它的激活使細胞由合成代謝轉向分解代謝，進而使能量狀態(tài)恢復平衡[18]。 AMPK的激活與MET的多種作用密切相關。

Singhal等[19]研究發(fā)現(xiàn)，用MET在體外處理感染了MTB標準株H37Rv的人單核巨噬細胞，通過觀察MTB的生存情況，發(fā)現(xiàn)在24 h內比較明顯地抑制了MTB的生長，24 h以后則無明顯變化。而當敲除AMPK相關基因或用化學方法抑制AMPK以后，再應用MET去處理感染MTB的細胞時，發(fā)現(xiàn)MET對MTB的生長失去了抑制作用?？梢奙ET的抑菌作用依賴于AMPK的活性，因此研究也提出MET可以誘導促進AMPK的磷酸化。但是并沒有觀察到MET可以直接抑制MTB的生長。

此外，還有研究指出：MET并不能直接激活AMPK，它對AMPK的上游激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶-11 (liver kinase B1, LKB1)也沒有直接的影響作用[20]。但是可以確定的是，MET的應用確實在一定程度上抑制了MTB的生長，而AMPK是一條可能的通路。

(二)MET促進活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產生

ROS是機體對抗細菌的有效殺傷武器，其中又分為線粒體活性氧(mitochondrial ROS，mROS)和細胞內活性氧(cytoplasmic ROS，cROS)。mROS可以使線粒體膜溶解，細胞色素C釋放入胞質中，啟動內源性凋亡途徑[21]。在體外實驗中，在用MET處理感染了MTB的人類單核巨噬細胞THP-1時發(fā)現(xiàn)，在MET的作用下，4 h內促進了mROS的產生；而在這一時間內，cROS并沒有明顯變化。實驗中發(fā)現(xiàn)，MET促進mROS的產生具有劑量依賴性和時間依賴性，在應用mROS清除劑N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)和谷胱甘肽(glutathione，GSH)后，發(fā)現(xiàn)MET失去了促進mROS產生的作用，并且被抑制的MTB的生長也有所恢復，提示MET促進mROS的產生可能是關鍵的抑菌機制[19]。并推測可能是MET抑制了線粒體氧化呼吸鏈復合體-1的活性[22-23]。

(三)MET抑制細菌氧化呼吸鏈復合體

相關研究指出，在MTB“對抗”現(xiàn)有的一線治療藥物時，可能通過改變其代謝通路的方式；如已發(fā)現(xiàn)的MTB的細菌呼吸鏈復合體(NDH-I)合成途徑可能成為替代其煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)從頭合成途徑的一種方式，進而產生新的耐藥表型，從而產生持久的耐藥性。這種改變表型的途徑也就為對抗MTB感染的耐藥情況提供了一種新的解決策略[1]。

NDH-I與線粒體呼吸鏈復合體-1在結構與功能上都十分類似[24-25]，而MET為線粒體氧化呼吸鏈復合物-1的抑制劑，可以有效地抑制線粒體復合體-1[23]。研究表明， NDH-I同樣可以被線粒體氧化呼吸復合物-1的抑制劑所抑制。另外的相關研究確定，MET為癌細胞線粒體復合物-1的抑制劑，研究還提示了MET在降低腫瘤發(fā)生中的作用[23]。這也提示了MET作用于MTB呼吸鏈復合體的可能性。

(四)MET可加強常規(guī)一線抗結核藥物的抑菌作用

MET可以加強一線抗結核藥物的療效。在小鼠結核病感染模型中發(fā)現(xiàn)，應用MET和異煙肼聯(lián)合治療時的抗結核效果要優(yōu)于單用異煙肼，即MET對異煙肼的殺菌有輔助作用[19]。

二、 MET的抗炎作用

宿主有效的免疫反應系統(tǒng)是抵抗MTB感染和潛伏感染的重要因素。MET正是調節(jié)宿主免疫反應的候選藥物。有研究證實，MET可以減少免疫反應中有害的炎癥反應(圖1)，并加強免疫細胞的活性[26]。

深色與淺色區(qū)域顯示MTB的承載量和炎癥反應的相關性。在初期MTB的負荷很大，炎癥反應較弱，隨著炎癥反應的加強，MTB的負荷逐漸下降，超過平衡點后，炎癥反應持續(xù)加強，而MTB的承載量發(fā)生反彈現(xiàn)象，即逐漸增加。短箭頭表示在理想的時間以理想的劑量加入MET后，可以控制炎癥反應在理想的范圍內。長箭頭表示如果在非最佳時期，或不理想的劑量等情況下，導致炎癥反應被不恰當?shù)匾种?。深色區(qū)域：MTB負擔；淺色區(qū)域：炎癥水平[26]圖1 MET的抗炎作用

MET的抗炎作用，主要是通過激活AMPK而介導的。AMPK是非常重要的能量感受器，當細胞內的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)降低時，它可以抑制糖酵解而促進氧化磷酸化[27]。這會導致需要葡萄糖供能(糖酵解)的炎性細胞的增殖受到抑制，而不需要葡萄糖供能(通過脂肪酸氧化供能)的非炎性細胞的增殖得到相對的促進。通過這一主要的途徑，MET可以起到抗炎的作用。

有相關的研究指出，MET的應用可以提高宿主的免疫細胞水平。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，感染MTB的小鼠接受MET的治療后，其肺組織的CD4+和CD8+T淋巴細胞明顯增加，未感染的小鼠在應用了3周MET后，同樣提高了其肺組織中的CD8+T淋巴細胞水平。這些數(shù)據(jù)表明，不論感染MTB與否，MET均可以提高宿主肺組織中的免疫細胞水平[19]。該研究還發(fā)現(xiàn)，在被結核感染的宿主體內，炎癥相關基因的表達是上調的。而在應用MET治療的動物模型中，炎癥相關基因卻發(fā)生下調，如：白細胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等。干擾素信號也發(fā)生下調，這對于抗結核治療是有利的[19]。

三、 MET影響細胞自噬

自噬是為了適應低能量或低營養(yǎng)狀態(tài)等不利因素時，機體的自身細胞成分依賴溶酶體的一種自我消化過程，以此來維持必要的活性和生存能力[28-29]。多種應激狀態(tài)可以激活AMPK進而促進自噬作用[30-33]。在缺乏葡萄糖的狀態(tài)下，AMPK通過使Ser317和Ser777磷酸化直接激活自噬啟動激酶ULK1，進而啟動自噬[34]。而在營養(yǎng)充足等情況下，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)會使ULK1 的Ser757磷酸化進而抑制其自噬作用[34-36]。這種相互協(xié)調的磷酸化過程是調節(jié)自噬的重要機制。

有研究指出，MET可以促進被感染細胞的自噬作用，即使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤阻斷細胞的自噬作用，仍沒有阻斷MET抑制細菌生長的作用。這提示MET可能通過激活AMPK的途徑進而促進自噬作用，然而這一途徑可能在抑制細菌生長方面并不起主要作用[19, 37]，其具體機制還有待進一步研究與探討。

四、 MET在無糖尿病的結核病患者中的作用

在流行病學調查中顯示，患有糖尿病的人群比普通人群更容易患結核病[38]。而MET同樣可以在無糖尿病的結核病患者中減少過度的炎癥反應，并且加強對MTB的殺滅作用。MET可能通過以下幾個方面來發(fā)揮抗結核的作用：(1)控制結核病患者的非糖尿病性-短暫性的高血糖狀態(tài)，從而加強對MTB的控制；(2)調節(jié)免疫控制開關，抑制過度的有害性免疫炎癥反應，起到抗炎作用；(3)增強細胞吞噬作用，加強吞噬溶酶體融合和細胞自噬，增強巨噬細胞的抗結核功能；(4)影響ROS的產生，改善抗結核作用及改善預后[26]。

展 望

MET作為治療2型糖尿病的常規(guī)用藥，安全性好，不良反應小，在其他疾病方面的應用價值正在逐漸被挖掘，其在結核病的治療中也有著一定的應用前景。MET可以通過調節(jié)細胞的免疫狀態(tài)、促進細胞自噬、調節(jié)機體炎癥反應進而有效地抑制MTB的生長及減輕結核病引起的炎性損傷，并且與常規(guī)抗結核藥物具有協(xié)同作用。這些也提示了在糖尿病并發(fā)肺結核的患者中，MET可以起到一定的輔助抗結核作用，有助于提高糖尿病并發(fā)結核病患者的管理水平[39]。最近也有臨床研究指出，應用MET治療組的失敗和復發(fā)率低于未應用MET組，但差異無統(tǒng)計學意義[40]；該研究指出仍需要擴大樣本量，有繼續(xù)進行深入研究的價值[40]。

根除結核病一直是全人類的夢想，新藥研發(fā)和新型免疫治療方法的開發(fā)是結核病治療領域的重點方向，MET通過調節(jié)免疫發(fā)揮抗結核活性，這一點值得被關注。尤其是在糖尿病并發(fā)肺結核的患者中，MET的治療可以起到兩方面的積極作用，既有利于患者的糖尿病控制又有利于抗結核的治療。然而，MET在抗結核治療中的具體機制尚不完全清楚，尤其是在細胞自噬中的作用和影響仍有待進一步研究，為發(fā)現(xiàn)新的輔助療法奠定基礎。

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(本文編輯：范永德)

Researchprogressofmetforminanditsapplicationprospectintreatmentoftuberculosis

LIUHao-ran,LIChuan-you,WANGWei,GAOMeng-qiu.

DepartmentofBacteriologyandImmunology,BeijingKeyLaboratoryforDrugResistanceTuberculosisResearch,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101149,China

Correspondingauthors:WANGWei,Email:wangwei010@aliyun.com;GAOMeng-qiu,Email:gaomqwdm@aliyun.com

The prevalence and mortality of tuberculosis (TB) are still high, and new treatment methods and strategies are urgently needed. Metformin (MET), as a first-line drug for treatment of type two diabetes mellitus (D2M), also plays the positive roles in treatment of other diseases. In this paper, the research history and progress of the MET development were reviewed, and its potential role and mechanism in anti-TB treatment were introduced. MET can activate the pathway of AMP-activated protein kinase (AMPK), promote the generation of reactive oxygen species(ROS) and inhibit the bacterial oxidation respiratory chain complex (NDH-I) to enhance the ability of the host againstMycobacteriumtuberculosis. MET also has some anti-inflammatory effects, and it plays a positive role in the treatment of TB. MET can also induce the autophagy of the infected cells and enhance the efficacy of the conventional anti-TB drugs.

Metformin; Tuberculosis; Therapeutic use; Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.019

北京市醫(yī)院管理局“登峰”計劃(DFL20151501)；北京市通州區(qū)科技計劃(KJ2017CX076)

101149 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結核病胸部腫瘤研究所 耐藥結核病研究北京市重點實驗室細菌免疫室(劉浩然、李傳友、王偉)，結核科(高孟秋)

王偉，Email：wangwei010@aliyun.com；高孟秋，Email：gaomqwdm@aliyun.com

2017-04-27)