信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4對脂多糖所致小鼠急性肺損傷的影響

劉 歆， 吳曉丹

1.福建省老年醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福州 3500002.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200032

·論著·

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4對脂多糖所致小鼠急性肺損傷的影響

劉 歆1,2， 吳曉丹2*

1.福建省老年醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福州 3500002.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200032

目的： 探討信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4(signal transducer and activator of transcription 4, STAT4)在細(xì)菌表面分子脂多糖(LPS)所致急性肺損傷(ALI)中的作用及可能機(jī)制。方法： 建立STAT4基因敲除小鼠模型，采用LPS誘導(dǎo)小鼠肺損傷并觀察肺組織病理變化及血?dú)夥治鲎兓?，流式?xì)胞儀分析外周血骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)和調(diào)節(jié)性CD4+CD25+Treg細(xì)胞的變化情況，瑞氏染色觀察肺部炎癥細(xì)胞浸潤情況。結(jié)果： 在LPS誘導(dǎo)的肺損傷模型中，STAT4基因敲除小鼠肺組織損害較野生型小鼠肺損傷減輕，動(dòng)脈血氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)高，病理評分降低，肺濕/干重比降低，外周血MDSC和CD4+CD25+Treg升高，肺部炎性細(xì)胞總數(shù)增加，中性粒細(xì)胞浸潤增加(P<0.05)。結(jié)論： STAT4可加重LPS誘導(dǎo)的肺損傷，可能與MDSC及CD4+CD25+Treg細(xì)胞在外周血的比例升高有關(guān)。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4；脂多糖；肺損傷

急性肺損傷(ALI)是各種直接和間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致慢性肺間質(zhì)及肺泡水腫，患者發(fā)生低氧性呼吸功能不全。其發(fā)展至嚴(yán)重階段被稱為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，是ICU中最常見的致死病因之一[1]。一項(xiàng)對1994年至2006年國際上正式發(fā)表的72項(xiàng)ALI/ARDS臨床研究的薈萃分析[2]表明，11 426例ALI/ARDS患者的病死率為43%。我國上海市15家成人ICU中,2001年3月至2002年3月ARDS病死率也達(dá)68.5%[3]。目前認(rèn)為，固有免疫應(yīng)答過強(qiáng)是導(dǎo)致ALI/ARDS患者早期死亡的主要原因，而適應(yīng)性免疫應(yīng)答被抑制是患者晚期死亡的重要原因。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription, STAT)是一類具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的蛋白質(zhì)家族，主要存在于胞質(zhì)中。STAT由Janus激酶(JAK)激活，被激活后可以介導(dǎo)多種基因表達(dá)，同時(shí)也可抑制轉(zhuǎn)錄，廣泛參與多種細(xì)胞的存活、生長和分化，在多種生理病理過程中起著關(guān)鍵作用[4]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)胞因子可激活STAT信號(hào)通路，調(diào)節(jié)骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)的生成和運(yùn)動(dòng)[5-7]。MDSC由髓系來源的未分化成熟的具有異質(zhì)性的細(xì)胞組成，其中包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞等。MDSC主要表達(dá)CD11b+Gr-1+，是具有免疫抑制功能的細(xì)胞群，各種炎癥因子能誘導(dǎo)MDSC的產(chǎn)生、運(yùn)動(dòng)和活化，從而抑制機(jī)體免疫細(xì)胞以保持正常固有和特異性免疫功能[8]。鑒于MDSC對機(jī)體發(fā)揮固有免疫和適應(yīng)性免疫有重要的影響，其被視為探討肺損傷機(jī)制和探索相關(guān)干預(yù)策略的重要靶標(biāo)。新的研究[9]發(fā)現(xiàn)，LPS刺激可使肺MDSC細(xì)胞聚集，參與肺內(nèi)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

STAT4是STAT家族的新型成員之一，受IL-12的分泌調(diào)控，在機(jī)體抗炎過程中發(fā)揮重要作用[10]。LPS刺激后STAT4基因表達(dá)上調(diào)[11-12]。目前，STAT4信號(hào)對MDSC成熟及免疫抑制功能的作用仍缺乏研究，在調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞中發(fā)揮何種作用尚不清楚。因此，本研究建立STAT4基因敲除小鼠模型，探討STAT4基因敲除小鼠對LPS所致的肺損傷是否有抵抗作用及外周血MDSC、CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量變化、肺部中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞比例在LPS刺激STAT4基因敲除小鼠中發(fā)生的變化。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來源及分組 BALB/c背景的野生型小鼠和STAT4基因敲除(STAT4-/-)小鼠，雄性，8～12周，體質(zhì)量20～24 g。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物購自復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物部，SPF級(jí)。飼養(yǎng)過程符合國家標(biāo)準(zhǔn)，通過復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物部倫理審批。動(dòng)物分為4組：野生型小鼠+0.9%氯化鈉液；野生型小鼠+LPS；STAT4-/-小鼠+0.9%氯化鈉液；STAT4-/-小鼠+LPS。

1.2 小鼠肺損傷模型的制備 每組小鼠各6只，選用5%水合氯醛7.2 mL/kg經(jīng)腹腔注射麻醉。將麻醉后的小鼠固定于塑料平板上，然后將平板傾斜放置，經(jīng)氣管內(nèi)給予LPS(5 mg/kg)，給藥后立即左右搖動(dòng)平板，使LPS均勻分布于左右兩肺。對照組按相同方法給予同等劑量0.9%氯化鈉液。12 h后將小鼠麻醉，取血、肺臟、脾臟，備用。

1.3 動(dòng)脈血?dú)夥治?LPS(5 mg/kg)刺激12 h后，將小鼠麻醉，左心室采血。血?dú)夥治鰞x測定動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)，并計(jì)算氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)，評估肺的呼吸功能障礙。

1.4 支氣管肺泡灌洗液收集 將2 mL量程注射器針頭拔下，吸入1 mL PBS，經(jīng)小鼠支氣管反復(fù)沖洗3次，回收率不低于85%，此為肺泡灌洗液。收集的肺泡灌洗液1 000 r/min離心10 min，下層沉淀用于細(xì)胞涂片，瑞氏染色進(jìn)行白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。滴加瑞氏染液染3 min，并使標(biāo)本被其中甲醛所固定；加等量pH 6.4磷酸鹽緩沖液(或等量超純水)輕輕晃動(dòng)玻片，均勻靜置5 min；水洗、吸干、油鏡下觀察。組織細(xì)胞胞質(zhì)紅色，細(xì)胞核藍(lán)色或紫色。計(jì)數(shù)每個(gè)視野中中性粒細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)、總白細(xì)胞數(shù)。

1.5 肺濕重/干重比 LPS(5 mg/kg)刺激12 h后，將每組小鼠左側(cè)肺組織結(jié)扎取出，分別記錄濕重后置于烘箱中69℃烘烤，72 h后取出，記錄其干重，計(jì)算濕重/干重比。肺組織濕/干重比反映了肺組織水腫的嚴(yán)重程度，比值越大，炎癥水腫程度越重。

1.6 肺組織形態(tài)學(xué)觀察 將取出的左肺置于10%甲醛中固定后，制作石蠟切片，經(jīng)H-E染色進(jìn)行肺組織病理學(xué)評分。根據(jù)肺泡和間質(zhì)水腫程度、中性粒細(xì)胞浸潤程度、出血程度進(jìn)行評分，具體評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。該評分能從組織學(xué)上反映小鼠經(jīng)不同處理后肺損傷程度。

表1 肺損傷評分標(biāo)準(zhǔn)

1.7 流式細(xì)胞儀分析外周血中免疫細(xì)胞變化 流式細(xì)胞檢測外周血中CD11b+Gr-1+髓系細(xì)胞、CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量變化和STAT4缺失對CD11b+Gr-1+髓系細(xì)胞分化的影響。紅細(xì)胞裂解液搖床上裂解15 min，離心1 200 r/5 min，收集沉淀，流式抗體CD11b、Gr1、CD4、CD25(BD，美國)孵育1 h，重懸離心，用流式儀(BD，美國)進(jìn)行檢測。

1.8 熒光定量real time-PCR TRIzol法提取小鼠肺臟組織中RNA，反轉(zhuǎn)錄cDNA。STAT4 F：5′-CCA GGT CTG TGA TTG GCT CT-3′，R：5′-ACA TCC AGA GGA CCC CTT CC-3′；GAPDH F： 5′-TGC ACC ACC AAC TGC TTA GC-3′，R：5′-GGC ATG GAC TGT GGT CAT GAG-3′。應(yīng)用SYBR熒光定量方法測定小鼠LPS刺激后STAT4的mRNA相對表達(dá)水平。

2 結(jié) 果

2.1 各組小鼠肺組織濕/干重比的比較 LPS刺激后，STAT4-/-小鼠較WT小鼠肺損傷減輕；LPS刺激12 h后，STAT4-/-小鼠肺濕/干重比低于WT小鼠。在無LPS刺激的條件下，STAT4-/-與野生型小鼠肺濕/干重比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。WT小鼠LPS刺激后肺濕/干重比較LPS刺激前升高；STAT4-/-小鼠刺激后肺濕/干重比與LPS刺激前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

2.2 各組小鼠氧合指數(shù)的比較 動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示，LPS刺激后STAT4-/-小鼠和WT小鼠氧合指數(shù)較LPS刺激前均減小，提示LPS對肺功能有急性損害作用。LPS刺激后，STAT4-/-氧合指數(shù)大于WT小鼠，說明STAT4-/-小鼠可抵抗部分LPS誘導(dǎo)的肺損傷(圖2)。

圖1 各組小鼠肺組織濕/干重比

圖2 LPS刺激12 h后小鼠氧合指數(shù)變化

2.3 各組小鼠肺組織H-E染色結(jié)果的對比 LPS刺激后，WT和STAT4-/-小鼠肺間質(zhì)增厚，肺泡融合成肺大泡，炎性細(xì)胞浸潤明顯，肺泡滲出明顯，肺組織結(jié)構(gòu)被破壞(圖3)。與WT小鼠相比，STAT4-/-小鼠肺組織病理評分減小，損傷較WT組小鼠減輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖4)。

圖3 各組小鼠肺組織H-E染色結(jié)果

圖4 小鼠肺組織病理評分

2.4 各組小鼠肺泡灌洗液瑞氏染色結(jié)果 中性粒細(xì)胞在STAT4-/-小鼠肺組織中升高。白細(xì)胞總計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在LPS刺激后較刺激前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；單核細(xì)胞計(jì)數(shù)較前略有增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LPS刺激后，STAT4-/-小鼠較WT小鼠白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，單核細(xì)胞未見差異(圖5)。瑞氏染色表明，中性粒細(xì)胞增多，但無法區(qū)分成熟的中性粒細(xì)胞和未成熟的中性粒細(xì)胞；中性粒細(xì)胞總數(shù)增加提示未成熟的CD11b+Ly6G+細(xì)胞可能增加。

圖5 STAT4-/-和野生型小鼠肺泡灌洗液白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)結(jié)果

A：瑞氏染色；B：瑞氏染色統(tǒng)計(jì)淋巴細(xì)胞數(shù)量柱形圖；C：瑞氏染色統(tǒng)計(jì)中性粒細(xì)胞數(shù)量柱形圖；D：瑞氏染色統(tǒng)計(jì)單核細(xì)胞數(shù)量柱形圖. Original magnification: ×1 000(A).*P<0.05，**P<0.01

2.5 不同細(xì)胞亞群的流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果 全血流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果(圖6)顯示：在沒有LPS刺激的情況下，STAT4-/-細(xì)胞與野生型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LPS刺激后，STAT4-/-小鼠的CD11b+Gr1+MDSC細(xì)胞較野生型增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在CD11b+細(xì)胞中，以CD11b+Ly6G+粒系的MDSC變化為主；小鼠外周血中CD4+CD25+Treg細(xì)胞增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖6 全血流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果

3 討 論

LPS誘導(dǎo)氣道損害，炎癥因子釋放，是肺損傷最直接的誘發(fā)因素。研究[13]表明，炎癥因子可激活巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等使STAT4表達(dá)增高。LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFN-α信號(hào)在促進(jìn)STAT4表達(dá)升高中具有重要作用，STAT4這一依賴IFN-α信號(hào)可能與Th1細(xì)胞占優(yōu)勢相關(guān)[14]。本實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了LPS可通過增加STAT4表達(dá)水平誘導(dǎo)肺損傷。

應(yīng)用STAT4基因敲除小鼠模型，本研究進(jìn)一步明確了STAT4信號(hào)通路在LPS所致肺損傷中起重要作用，STAT4基因敲除可減輕LPS導(dǎo)致的肺損傷。血中CD11b+Gr-1+MDSC在STAT4基因敲除小鼠中增加，以粒系增加為主，Treg細(xì)胞在STAT4基因敲除小鼠LPS刺激后也產(chǎn)生明顯變化，這提示STAT4通過調(diào)節(jié)MDSC和Treg細(xì)胞誘發(fā)肺損傷。

MDSC具有多種生物學(xué)功能，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移為典型生物學(xué)特征。根據(jù)MDSC細(xì)胞表型，將其分為粒系(Ly6G+Ly6C-)和單核系(Ly6G-Ly6C+)兩種。研究[15]證明，粒系和單核系MDSC在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮不同或相反的生物學(xué)功能。在LPS刺激的外周血MDSC變化中，STAT4基因敲除主要引起粒系MDSC，即不完全成熟的中性粒細(xì)胞變化。但是，粒系MDSC升高后如何進(jìn)一步保護(hù)LPS所誘發(fā)的肺損傷尚未完全闡明。Matsukawa等[16]指出，在STAT4基因敲除小鼠體內(nèi)，中性粒細(xì)胞趨化因子MIP-2、角化蛋白趨化物KC明顯減低，髓過氧化物酶也有降低的趨勢，這可能是STAT4基因敲除保護(hù)肺組織免受損傷的潛在機(jī)制。

LPS刺激后，CD11b+Gr-1+MDSC細(xì)胞遷移增加。De Wilde等[17]的研究也指出，LPS刺激后CD11b+Gr-1+MDSC細(xì)胞劇增，這些MDSC細(xì)胞分泌的IL-10增加。IL-10大量分泌提示Th1細(xì)胞反應(yīng)較為強(qiáng)烈，可進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)[18]，進(jìn)而誘導(dǎo)MDSC和Treg變化；Treg細(xì)胞又可分泌IL-10，進(jìn)一步加重LPS誘導(dǎo)的肺損傷。在STAT4基因敲除小鼠中，這一免疫調(diào)控通路被破壞，LPS誘導(dǎo)的肺損傷減輕。本研究中，CD4+CD25+Treg細(xì)胞增加，與研究[19]結(jié)論一致。這表明STAT4-/-小鼠或可通過調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞來抑制LPS誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，即通過調(diào)節(jié)MDSC比例和分化來調(diào)控LPS誘導(dǎo)的肺損傷。MDSC根據(jù)其具有抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答的能力而命名。CD11b、Gr1表達(dá)雙陽性是這類細(xì)胞的表面分子特征。本研究中，LPS刺激后，STAT4敲除小鼠的MDSC中的粒系MDSC(CD11b+Ly6G+)升高，提示生物體內(nèi)LPS通過STAT4信號(hào)通路調(diào)節(jié)MDSC的分化來加重肺損傷。

綜上所述，本研究提示STAT4基因敲除可能通過促進(jìn)血中CD11b+Gr-1+MDSC的聚集來抑制LPS導(dǎo)致的肺部炎癥損傷。其中，MDSC通過增加肺部Treg細(xì)胞，發(fā)揮該細(xì)胞的免疫抑制作用。MDSC可能通過STAT4信號(hào)通路調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞，進(jìn)而減輕急性肺損傷。降低STAT4表達(dá)水平有望成為治療細(xì)菌性肺損傷的潛在靶點(diǎn)。MDSC與Treg細(xì)胞之間是否存在關(guān)聯(lián)尚不明確，有待下一步研究。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Effect of STAT4 on LPS induced acute lung injury of mice

LIU Xin1,2, WU Xiao-dan2*

1. Department of Respiratory Medicine, Gerontal Hospital of Fujian Province, Fuzhou 350000, Fujian, China2. Department of Respiratory Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To discuss the effect of signal transducer and activator of transcription 4 (STAT4) in bacteria-lipopolysaccharide (LPS) induced acute lung injury (ALI) on mice.Methods： Mice with gene STAT4 knocked out (STAT4-/-) were used. In the models of LPS induced ALI model, arterial blood gas analysis was utilized, and change of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) and regulator CD4+CD25+Treg cells were observed using flow cytometry. Pulmonary inflammatory cells were analyzed by Wright stain.Results： In the models of LPS induced ALI, lung injury was alleviated in STAT4-/-mice compared to wild type (WT) mice. PaO2/FiO2was higher, histological score was lower, lung wet/dry ratio decreased, MDSCs and CD4+CD25+Treg cells were increased, total number of inflammatory cells and neutrophils were higher in STAT4-/-mice compared to WT mice (P<0.05).Conclusions： Deficiency of STAT4 could alleviate LPS induced ALI. The potential mechanism may be associated with increased ratios of MDSCs and CD4+CD25+Treg cells in the blood.

signal transducer and activator of transcription 4; lipopolysaccharide; lung injury

R 655.3

A

2017-07-21 [接受日期] 2017-08-17

國家自然科學(xué)基金(81500058)，上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)課題(15GWZK0102)，上海市公共衛(wèi)生三年行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目傳染病與衛(wèi)生微生物學(xué)(2016/01-2017/12)，福建省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(2017J01140). Supported by National Natural Science Foundation of Youth Science Fund Project (81500058), Shanghai Municipal Health and Family Planning Commission (15GWZK0102), Shanghai City Public Health Three-Year Action Plan for Key Discipline Construction of Infectious Diseases and Health Microbiology (2016/01-2017/12) , and Natural Science Foundation Project of Fujian Province (2017J01140).

劉 歆，碩士，主治醫(yī)師. E-mail: liuxinxigua@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: follow_the_line@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170616