預(yù)防中心靜脈導(dǎo)管堵塞的研究進展

張敏達

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210001

預(yù)防中心靜脈導(dǎo)管堵塞的研究進展

張敏達

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210001

中心靜脈導(dǎo)管自問世以來，逐漸成為臨床上一種不可或缺的重要治療工具之一，它的廣泛應(yīng)用給患者和醫(yī)護人員帶來了諸多益處，不僅能夠避免多次靜脈穿刺給患者造成的痛苦、不適以及恐懼，也減輕了醫(yī)療護理人員的工作量。當(dāng)前各種導(dǎo)管并發(fā)癥的發(fā)生率約為15%，特別是長期置入的中心靜脈導(dǎo)管堵塞引起并發(fā)癥的風(fēng)險，隨著時間的增加而增加。當(dāng)中心靜脈導(dǎo)管發(fā)生堵塞時，通常需要溶栓、更換或者拔除中心靜脈導(dǎo)管。目前認為充分的沖管和有效的封管是減少和預(yù)防導(dǎo)管堵塞的重要手段，因此本文對生理鹽水和肝素鹽水預(yù)防成人中心靜脈導(dǎo)管堵塞的臨床效果及研究進展進行了闡述。

中心靜脈導(dǎo)管；肝素鈉；生理氯化鈉；并發(fā)癥；導(dǎo)管堵塞

引言

上世紀(jì)20年代，第一個中心靜脈導(dǎo)管（Central Venous Catheters，CVCs）應(yīng)用于臨床，現(xiàn)在CVCs已廣泛應(yīng)用于重癥醫(yī)學(xué)科（Intensive Care Unit，ICU）[1]。該技術(shù)主要用于各種急危重病救治、液體復(fù)蘇、藥物輸注、胃腸外營養(yǎng)、血流動力學(xué)監(jiān)測、化療以及連續(xù)性血液凈化治療等[2]。通常依據(jù)用途及患者病情，這些導(dǎo)管可放置數(shù)小時甚至數(shù)個月。雖然CVCs的問世可促進醫(yī)療的發(fā)展，但是據(jù)文獻記載，患者發(fā)生各種各樣的置管并發(fā)癥的比例超過15%[2]。一般而言，早期并發(fā)癥多與操作者水平及經(jīng)驗有關(guān)，如出血、氣胸、空氣栓塞、心律失常及損傷血管或神經(jīng)等；晚期并發(fā)癥可為穿刺部位感染、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染（Catheter-Related Bloodstream Infection，CRBSI）、血栓形成及堵管等[3]。值得注意的是，有的并發(fā)癥具有致命危險（如空氣栓塞、心律失常等），需要立即中止操作或者拔除CVCs。

有文獻指出，CVCs堵塞的發(fā)生率約為25%[4]。通常，導(dǎo)管堵塞可分為部分堵管和完全堵管。部分堵管是指可以沖管或輸注藥物，但是卻不可以回抽血液；完全堵管是指既不能沖管或輸注藥物，也不能回抽血液。導(dǎo)管堵塞需要治療（溶栓）、拔管或者重新置管。當(dāng)然，重新置管作為一種有創(chuàng)操作，是存在風(fēng)險的，可能會中斷治療、浪費醫(yī)療資源、增加死亡率和感染風(fēng)險[5]。另外，導(dǎo)管堵塞有利于細菌隱匿其中，躲避抗生素，從而導(dǎo)致CRBSI等并發(fā)癥[6]。目前認為充分的沖管和有效的封管是減少和預(yù)防導(dǎo)管堵塞和CRBSI等并發(fā)癥的重要手段[7]。為了減少CVCs阻塞的風(fēng)險，需采用脈沖式推注方法和正壓封管技術(shù)。脈沖式推注方法的問世[8]，可使液體產(chǎn)生小漩渦，從而有利于清除殘留在導(dǎo)管壁上的沉淀、結(jié)晶或者血栓，最終延長CVCs的置管時間。因此，本文主要從生理鹽水和肝素鹽水預(yù)防CVCs堵塞這方面來展開。

1 導(dǎo)管 堵塞原因分析

有文獻表明，導(dǎo)致CVCs堵塞的3大原因分別為機械性、非血栓性和血栓性因素[9]。機械性因素包括導(dǎo)管扭結(jié)、縫合過緊而壓迫導(dǎo)管、pinch-off綜合癥等[10]。當(dāng)導(dǎo)管發(fā)生堵塞時，可先調(diào)整導(dǎo)管位置或患者體位等，排除機械性因素；非血栓性因素包括藥物沉淀、藥物結(jié)晶、礦物質(zhì)沉淀等。我們應(yīng)以預(yù)防為主，注意藥物之間的配伍禁忌，防止藥物形成結(jié)晶或沉淀。當(dāng)輸注粘稠度較高的藥物或者營養(yǎng)物質(zhì)時，應(yīng)及時沖管；血栓性因素是最常見的原因，導(dǎo)管管腔內(nèi)的血栓形成通常會導(dǎo)致完全堵塞，約占5%～25%。而附壁血栓通常位于損傷的血管壁處，導(dǎo)管外表面會形成一層纖維，從而可能引起導(dǎo)管部分或完全堵塞[11]。對于該種因素，我們應(yīng)注意避免血液返流。

2 臨床解決方法

2.1 肝素封管

2.1.1 肝素封管原理

自1916年肝素問世以來，它逐漸成為臨床上一種非常重要的藥物之一。它是一種帶有負電荷的多聚糖，作為抗栓治療的先驅(qū)，在體內(nèi)、體外均具有抗凝作用。它主要通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-3）結(jié)合，從而使Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等因子失去活性，而發(fā)揮抗凝作用，防止血小板的聚集。值得注意的是，肝素可避免新的血栓形成，而無溶解血栓的功能。

肝素作為一種最常見的保持導(dǎo)管通暢的藥物，可追溯至20世紀(jì)70年代[12]。盡管當(dāng)時人們已經(jīng)意識到肝素可能會給患者帶來潛在的危險，但考慮到并發(fā)癥的發(fā)生率較低，且肝素的半衰期很短（1～2 h），所以還是選用肝素封管[13]。

肝素因具有抗凝作用而廣泛應(yīng)用于臨床上，CVCs生產(chǎn)商們一直推薦使用它封管[14]。因此，在過去的幾十年中，肝素鹽水一直是保持導(dǎo)管通暢的標(biāo)準(zhǔn)用法。但是，并沒有證據(jù)表明肝素鹽水可有效的預(yù)防CVCs堵塞。而且，它的使用可能帶來一些潛在的并發(fā)癥，如過敏反應(yīng)、醫(yī)源性出血、凝血功能障礙及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（Heparin-Induced Thrombocytopenia，HIT）等[15]。HIT是一種免疫性疾病，一般在暴露肝素5～10 d后發(fā)病，以血小板減少和血栓形成為主要特征，同時并發(fā)下肢深靜脈血栓或肺栓塞等。雖然該病的發(fā)生率很低，但是它卻是一種非常嚴重的疾病。因此，國際輸液護理協(xié)會建議在使用肝素封管時，如果有任何HIT的臨床表現(xiàn)和癥狀時，應(yīng)及時監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)。而且，根據(jù)國外學(xué)者的研究，肝素能刺激金黃色葡萄球菌生物膜的形成，進而可導(dǎo)致CRBSI[16]。

鑒于此，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)家們一直在尋找肝素鹽水的替代品，如生理鹽水、維生素C、重組水蛭素、檸檬酸鈉及聚明膠肽等[17]。但是，上述研究均未達到共識且充滿了爭議性。

2.1.2 肝素封管劑量及濃度

現(xiàn)有文獻記載的肝素濃度范圍非常廣，可達1～5000 IU/mL。國際輸液護理協(xié)會推薦使用10 IU/mL的肝素鹽水封管。另據(jù)美國學(xué)者Sona等[18]的調(diào)查，絕大多數(shù)美國ICU肝素封管劑量介于3～10 mL之間，而肝素濃度多為10 IU/mL（29.7%）或100 IU/mL（37.5%），只有極少數(shù)可到達1000 IU/mL（6%）。

另外，F(xiàn)uentes等[19]將100 IU/mL與500 IU/mL的肝素鹽水分別沖洗成人CVCs，他們發(fā)現(xiàn)兩組間結(jié)局無統(tǒng)計學(xué)差異。同樣的，美國學(xué)者Lyons等[20]將生理鹽水分別與兩種不同濃度的肝素作比較（10 IU/mL和100 IU/mL），最終結(jié)果表明兩種不同濃度的肝素組之間同樣無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 生理鹽水封管

據(jù)美國Sona等[18]的調(diào)查，絕大多數(shù)美國ICU生理鹽水封管劑量介于3～10 mL之間。另有研究表明，為了更加充分的沖洗CVCs，沖管劑量需達到10 mL。而封管劑量應(yīng)依據(jù)導(dǎo)管腔容積的大小，不宜過多[9]。

盡管CVCs堵塞是一個常見的問題，但是由于缺乏循證醫(yī)學(xué)臨床指南，導(dǎo)管堵塞的預(yù)防、診斷以及治療存在較大的地區(qū)差異[21]。因此在該領(lǐng)域，一個基于循證醫(yī)學(xué)的指南顯得尤為重要。

3 臨床應(yīng)用效果

3.1 沖、封管模式

在臨床上，為了保持CVCs通暢，沖、封管應(yīng)嚴格遵循SAS或SASH原則（表1）。S、A、S、H分別代表生理鹽水、藥物注射、生理鹽水和肝素鹽水。若患者存在使用肝素禁忌癥，可選用SAS原則。

表1 SAS和SASH 原則的比較

3.2 臨床應(yīng)用效果的研究

從以上分析來看，在不久的將來，可能會有更合適的藥物來替代肝素封管。2017年初，在Critical Care雜志發(fā)表論文一篇[22]，該研究共納入了10篇隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT），綜合該meta分析的統(tǒng)計結(jié)果可知，在保持成人CVCs通暢方面，肝素鹽水并不優(yōu)于生理鹽水。同時，我們依據(jù)置管時間長短（＜30 d與＞30 d）進行了亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)置管時間＞30 d的亞組分析結(jié)果與該研究結(jié)論一致，但是置管時間＜30 d的亞組分析結(jié)果為肝素鹽水稍優(yōu)于生理鹽水。針對這種不一致的結(jié)果，我們在文中分析道：考慮到樣本量和納入文獻的數(shù)量有限，應(yīng)謹慎對待這一亞組分析結(jié)論。

不僅如此，在過去的是十幾年中，該領(lǐng)域發(fā)表了大量文章。許多RCT表明，在預(yù)防成人CVCs堵管方面，生理鹽水組和肝素鹽水組之間無統(tǒng)計學(xué)差異[22]。但是2002年，一篇來自德國學(xué)者的研究表明，肝素鹽水優(yōu)于生理鹽水[23]。通過我們?nèi)娣治鋈?，肝素鹽水封管液濃度高達5000 IU/ml，如此高濃度的肝素鹽水可能是導(dǎo)致這種差異的原因。

2014年，西班牙學(xué)者López-Briz等[24]發(fā)表了一篇Cochrane系統(tǒng)評價（納入6篇RCT），詳細的向我們展示了生理鹽水和肝素鹽水間斷沖洗成人CVCs的臨床效果及安全性。該研究表明，生理鹽水組和肝素鹽水組之間同樣無統(tǒng)計學(xué)差異?？紤]到肝素鹽水的價格及其潛在的風(fēng)險，建議使用生理鹽水沖管。本研究在一定程度上挑戰(zhàn)肝素鹽水的權(quán)威地位。

2012年，美國學(xué)者Dal Molin等[25]發(fā)表了一篇關(guān)于CVCs沖管的大樣本調(diào)查 報告。該數(shù)據(jù)來自美國ICU的2000名護士的問卷調(diào)查以及美國重癥醫(yī)協(xié)會年度會議的316份問卷，最終有632份數(shù)據(jù)得以分析。該調(diào)查結(jié)果表明，使用生理鹽水和肝素鹽水的比例分別為64.6%和31%，而使用純肝素和阿替普酶的比例分別為4.4%和0.5%。同時該研究認為，盡管沒有充分的證據(jù)表明生理鹽水的有效性，但是大多數(shù)美國的ICU已經(jīng)開始使用生理鹽水沖洗CVCs（短期使用）。基于這份大范圍調(diào)查報告，作者呼吁為了保持短期應(yīng)用CVCs的通暢性，需要RCT來確定最優(yōu)化的沖洗方案。

2013年，美國學(xué)者Skinner等[26]發(fā)表了一篇關(guān)于癌癥患者CVCs管理的指南—《美國臨床腫瘤患者指南》。該指南從置入導(dǎo)管類型、穿刺部位、預(yù)防和治療CRBSI及導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成等角度，向我們?nèi)轿徽故玖嗽擃I(lǐng)域的研究進展。該指南建議常規(guī)使用生理鹽水沖管。

從以上分析可以看出，前人對生理鹽水沖管進行了大量研究，可能在不久的將來，會取代肝素鹽水的位置。我們需要更大型、多中心的RCT來論證這一轉(zhuǎn)變。

4 總結(jié)與展望

目前認為充分的沖管和有效的封管是減少和預(yù)防導(dǎo)管堵塞和CRBSI等并發(fā)癥的重要手段。因此，肝素鹽水是保持它通暢的標(biāo)準(zhǔn)方法。但是，這一方法的臨床效果及安全性并沒有達到共識。而且，肝素鹽水沖管存在各種潛在的副作用，如過敏反應(yīng)、醫(yī)源性出血、凝血功能障礙及肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥等。為此，許多學(xué)者們一直在探索：如果有一種藥物可替代肝素鹽水沖管，特別是對于那些慎用或者禁用肝素的患者，那將是再好不過了。

近年來，在生理鹽水是否可替代肝素鹽水的臨床研究中，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)家們做出了許多努力。但是，研究均未達到共識且充滿了爭議性。維持CVCs的通暢性是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。盡管導(dǎo)管堵塞是一個常見的問題，但是沒有一個指南明確的指出如何預(yù)防、診斷及治療它。在保持成人中心靜脈導(dǎo)管通暢方面，肝素鹽水并不優(yōu)于生理鹽水。鑒于肝素鹽水的費用及可能帶來的副作用，生理鹽水可能會替代肝素鹽水。但是，未來需要大樣本、多中心的隨機對照研究來論證該結(jié)論。

保證CVCs的通暢性是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。肝素鹽水的傳統(tǒng)地位正在被質(zhì)疑、打破。我們希望在不久的將來，有一種更安全可靠的藥物來替代肝素鹽水。截至目前，尚沒有一個統(tǒng)一安全的沖封管技術(shù)、劑量、藥物的標(biāo)準(zhǔn)。因此，大樣本、多中心的RCT是必要的。

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本文編輯 王婷

Research Progress of Prevention of Central Venous Catheter Obstruction

ZHANG Minda
Department of Endocrinology, Bayi Hospital Af filiated to Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing Jiangsu 210001, China

Central venous catheter, which has brought a lot of benefits to patients and health workers, has become one of the indispensable treatment tools in clinical practice. It can not only avoid the pain, discomfort and fear caused by multiple venipuncture, but also reduce the workload of medical caregivers. At present, the incidence of various catheter complications is about 15%, moreover, the risk of complications arising from the long-term inputting of central venous catheter increases with time. When central venous catheter obstruction occurs, thrombolysis, replacement or removal of central venous catheters is usually required. It is believed that adequate flushing and effective sealing are important means to reduce and prevent the catheter obstruction. In this paper, the clinical effects and research progress of saline and heparin salt water in preventing the adult central venous catheter obstruction were discussed.

central venous catheter; heparin sodium; physiological sodium chloride complications; catheter obstruction

R472

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.09.028

1674-1633(2017)09-0111-04

2017-04-05

2017-05-05

作者郵箱：282134543@qq.com