Oncotype DX 21基因檢測在ER陽性早期乳腺癌中的應(yīng)用

章 穎柳光宇

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

Oncotype DX 21基因檢測在ER陽性早期乳腺癌中的應(yīng)用

章 穎綜述柳光宇審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

在諸多評估雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的多基因工具中，Oncotype DX 21基因檢測因其獨特的療效預(yù)測作用而被廣泛應(yīng)用于淋巴結(jié)陰性患者。多項回顧性研究已證明其在淋巴結(jié)陽性人群同樣具有預(yù)后預(yù)測價值，但前瞻性臨床試驗證據(jù)仍不充分。該檢測能協(xié)同其他重要臨床病理因素，影響乳腺癌患者的輔助治療方案，且具較高的成本效益。該研究就21基因檢測對早期乳腺癌患者的預(yù)后預(yù)測價值、獨特優(yōu)勢、輔助治療決策影響、成本效果和現(xiàn)存爭議進行綜述。

乳腺癌；Oncotype DX；21基因檢測；預(yù)后；化療

約15%的雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性的早期乳腺癌患者通過5年內(nèi)分泌治療可以達(dá)到治愈的效果，化療可顯著降低這些患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險［1］。因此，治療ER陽性的早期乳腺癌患者的一大挑戰(zhàn)是如何篩選出需要化療的高危群體。傳統(tǒng)的臨床病理因素和免疫組織化學(xué)指標(biāo)僅部分提示預(yù)后，對治療決策幫助有限。為更好地判斷預(yù)后，識別潛在化療獲益的人群，多種基因檢測工具及臨床病理評分系統(tǒng)應(yīng)運而生。其中，21基因檢測(商品名OncotypeDX，以下簡稱“21基因檢測”，美國Genomic Health公司)的應(yīng)用最為廣泛。它運用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)技術(shù)，通過檢測16個乳腺癌相關(guān)基因和5個參考基因的表達(dá)水平計算復(fù)發(fā)評分(recurrence score，RS)情況(表1)。既往3項臨床研究均證明，這16個乳腺癌相關(guān)基因的表達(dá)與預(yù)后高度相關(guān)；而參考基因表達(dá)變異率低，且在此3項研究中均與乳腺癌預(yù)后無關(guān)［2-4］。RS小于18、18到31之間和31以上分別表示10年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移低、中、高危險度［5］。

表 1 Oncotype DX 21基因檢測基因列表Tab. 1 Oncotype DX (Genomic Health) gene list

1 預(yù)后和預(yù)測價值

1.1 在淋巴結(jié)陰性患者中的預(yù)后預(yù)測價值

21基因檢測的預(yù)后價值首先在以ER陽性、淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者為研究對象的NSABP B14臨床試驗中被驗證［5］。該人群中，RS低、中、高?；颊咚急壤謩e為51%、22%和27%。相較低?；颊?，高危組的10年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著升高(30.5%vs6.8%，P<0.001)。多因素分析提示，RS為ER陽性早期乳腺癌的獨立預(yù)后因素(P<0.001)。隨后，一項基于社區(qū)醫(yī)院的大型患者對照研究表明，不論是否接受他莫昔芬治療(P=0.003和0.030)，不同RS危險度的ER陽性早期乳腺癌患者10年乳腺癌死亡率不同［6］，由此奠定了21基因在實際臨床工作中的應(yīng)用價值。近10年，更多前瞻性、回顧－前瞻性研究再次驗證了21基因檢測在ER陽性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌中的預(yù)后價值［7-11］。

此外，21基因檢測還能預(yù)測乳腺癌患者輔助治療的療效。在B14研究中，RS低、中?；颊呖蓮?年內(nèi)分泌治療中獲益(P=0.039和0.020)，而這種獲益在高?；颊咧胁町悷o統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.820)［12］，提示高?；颊叩膬?nèi)分泌治療獲益可能被化療掩蓋。NSABP B-20研究發(fā)現(xiàn)，高?；颊呓邮芑熆墒?0年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率絕對值下降27.6%(HR=0.26，95%CI：0.13~0.53，P<0.001)，而低?；颊呒幢阌蝎@益也非常微小(HR=1.31，95%CI：0.46~3.78，P=0.610)［10］。RS和化療的交互檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.038)。雖然中危組未能表現(xiàn)出明顯的化療獲益(HR=0.61，95%CI：0.24~1.59，P=0.390)，但統(tǒng)計的不確定性尚不能完全排除該人群潛在的化療獲益可能。隨著RS評分的升高，化療獲益也逐漸增大，但該研究未能精確計算出化療獲益的RS cut-off值。隨后，針對不同化療方案的亞組分析結(jié)果相似，提示RS評分與化療獲益的關(guān)系具有方案非特異度。

考慮到21基因檢測被多個大型臨床試驗廣泛驗證的預(yù)后和預(yù)測價值(表2)，NCCN指南、美國臨床腫瘤學(xué)會、St. Gallen專家共識［13-14］均推薦對ER陽性、HER-2陰性的早期乳腺癌患者行21基因檢測，從而判斷預(yù)后，輔助決策治療。

1.2 在淋巴結(jié)陽性患者中的預(yù)后預(yù)測價值

21基因檢測主要針對ER陽性、淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，其在淋巴結(jié)陽性人群中的應(yīng)用價值仍有待觀察。近年來，越來越多的研究關(guān)注21基因檢測在淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的應(yīng)用。一項針對SWOG S8814臨床試驗的回顧性分析包含了367例ER陽性、淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者［15］。RS在僅接受他莫昔芬內(nèi)分泌治療人群中有預(yù)后價值(P=0.006)。調(diào)整陽性淋巴結(jié)個數(shù)后，RS低危組未顯示化療獲益(P=0.97，HR=1.02，95%CI：0.54~1.93)，而RS高危組接受化療則能明顯改善無病生存(P=0.03，HR=0.59，95%CI：0.35~1.01)。交互檢驗提示，RS對化療的療效預(yù)測作用在5年內(nèi)較為顯著(P=0.029)。雖然累積化療獲益持續(xù)到第10年，但第5到第10年的RS療效預(yù)測作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.58)。基于該研究結(jié)果，NCCN指南推薦絕經(jīng)后1~3個淋巴結(jié)陽性的ER陽性乳腺癌患者行21基因檢測。

此后，多項前瞻性臨床試驗的回顧性分析和前瞻性臨床試驗結(jié)果都再次驗證RS在淋巴結(jié)陽性人群的預(yù)后價值，研究人群大多數(shù)為pN1乳腺癌患者(表3)［9，11，16-18］。

表 2 21基因檢測應(yīng)用于淋巴結(jié)陰性人群的前瞻性臨床試驗匯總Tab. 2 A summary of prospective clinical studies of 21-gene assay in node-negative population.

表 3 21基因檢測應(yīng)用于淋巴結(jié)陽性人群的前瞻性臨床試驗匯總Tab. 3 A summary of prospective clinical studies of 21-gene assay in node-positive population.

2 優(yōu) 勢

2.1 相對于傳統(tǒng)臨床病理因素的優(yōu)勢

在21基因檢測工具上市前，乳腺癌的輔助治療決策主要依賴于傳統(tǒng)臨床病理因素，如年齡、腫塊大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管癌栓侵犯等?；赟EER數(shù)據(jù)庫信息和EBCTCG分析，結(jié)合乳腺癌危險因素判斷預(yù)后、預(yù)測療效的工具如Adjuvant! Online(AO)［19］也曾廣泛應(yīng)用于臨床。在B14和B20研究中，RS(P<0.001)和AO(P=0.002)均為乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移獨立預(yù)后因素；但僅RS可預(yù)測化療療效——分別以無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間期、總生存率、無病生存率為研究終點時，交互檢驗結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.031、0.011和0.082)。針對B20研究的更大樣本隊列再分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以總生存率為終點時，AO具有預(yù)測價值(P=0.009)；而以無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間期(P=0.219)和無病生存率(P=0.099)為終點時，AO依然沒有化療療效預(yù)測作用［20］。

相較單獨應(yīng)用21基因檢測或RS聯(lián)合AO，RS聯(lián)合臨床病理因素(如組織學(xué)分級和腫塊大小)具有更高的預(yù)后價值［20］。聯(lián)合RS、年齡、組織學(xué)分級、腫塊大小的RSPC(RS-pathology-clinical)工具不僅能提高RS的預(yù)后價值(P<0.001)，還具有更明顯的危險區(qū)分度，但不能預(yù)測化療療效(P=0.100)［21］。

2.2 相對于其他多基因檢測工具的優(yōu)勢

除21基因外，其他常用的多基因檢測工具有MammaPrint、PAM50、EndoPredict、BCI(breast cancer index)等［22］。盡管適用人群和危險度劃分略有不同，每種多基因檢測工具的預(yù)后價值均在臨床隊列中獲得驗證［23-25］；但21基因檢測的證據(jù)最充分，且是唯一被證實能預(yù)測化療療效的工具［22］。因此，美國臨床腫瘤學(xué)會強烈推薦其在ER陽性、HER-2陰性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者中的應(yīng)用［13］。

3 對輔助治療決策的影響及成本效果

近10年來，21基因檢測顯著減少了ER陽性早期乳腺癌患者的化療率(20.0%~74.0%)，且具較高的成本效益［26-27］。RS結(jié)果改變了31.4%的患者的輔助治療決策［28］。其中，83.3%免于化療，僅16.4%的患者需加用化療［29］。Meta分析指出，21基因檢測不僅成本效益比高，還能節(jié)約治療開支。納入分析的18項研究中，7項含有淋巴結(jié)陽性人群，提示該檢測在淋巴結(jié)陽性人群依然具有成本效益［27］。

值得注意的是，所有成本效果分析研究都有一個共同的不足之處，即默認(rèn)RS評分帶來的化療決策改變是正確的。大多數(shù)成本效益來自于輔助化療應(yīng)用的減少，但降低化療率可能產(chǎn)生的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險增高帶來的潛在支出和后果卻未被模型充分估計。前瞻性臨床試驗TAILORx將彌補這一缺陷［26］。

4 爭議與展望

TAILORx臨床試驗旨在研究中危組患者是否應(yīng)當(dāng)接受輔助化療［30］。B14研究結(jié)果提示，在接受5年他莫昔芬內(nèi)分泌治療的人群中，RS11和25對應(yīng)的10年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險分別為10%和20%［5］。因此，TAILORx研究以RS評分11和25重新定義乳腺癌復(fù)發(fā)危險度，低、中、高?；颊叻謩e占入組人群的15.9%、67.3%和16.9%。目前，僅接受內(nèi)分泌治療的低危組患者5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為99.3%，該結(jié)果再次驗證了RS低?；颊呖砂踩庥诨煹募僭O(shè)［30］。中、高危組結(jié)果預(yù)計在今年公布，其結(jié)果將用于指導(dǎo)RS評分在11和25之間的ER陽性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的輔助治療。

基因多項臨床研究已驗證pN1患者RS的預(yù)后價值，但其對化療療效的預(yù)測價值仍缺乏前瞻性數(shù)據(jù)。正在進行的RxPONDER試驗入組pN1期乳腺癌患者，旨在探究中、低危(RS小于等于25)患者輔助化療的獲益情況。該研究結(jié)果將為我們提供更多21基因檢測應(yīng)用于淋巴結(jié)陽性人群的證據(jù)。

5 總結(jié)

因其獨特的化療預(yù)測價值，Oncotype DX 21基因檢測被廣泛應(yīng)用于ER陽性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的預(yù)后判斷和輔助治療決策。多項前瞻性或回顧-前瞻性研究均證實RS在pN1患者中的預(yù)后價值，但其化療預(yù)測價值的驗證仍不充分。RS是ER陽性早期乳腺癌的獨立預(yù)后因素，聯(lián)合腫塊大小、組織學(xué)分級、年齡等臨床病理因素時可增加預(yù)后價值。21基因檢測顯著減少ER陽性早期乳腺癌患者的化療率，且具高成本效益。未來，TAILORx、RxPONDER等臨床試驗將進一步明確ER陽性乳腺癌的化療獲益人群。

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The application of Oncotype DX 21-gene assay in early-stage ER positive breast cancer

ZHANG Ying, LIU Guangyu
(Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Several multi-gene assays have been developed to predict the risk of recurrence in patients with early-stage, estrogen receptor (ER) positive breast cancer. Among them, Oncotype DX 21-gene assay is widely applied among node-negative patients because of its unique prediction of therapeutic bene fi t. Although many retrospective studies have proved its prognostic and predictive value in node-positive population, evidence from large prospective clinical trials remains insufficient. When combined with clinicopathological variables, the assay has been shown to impact adjuvant treatment decision making in a cost-e ff ective manner. This article reviewed the available clinical evidence for the prognostic and predictive value, unique advantages, the e ff ect on treatment decision making, cost-e ff ectiveness and contradictories of 21-gene assay in early-stage luminal breast cancer patients.

Breast cancer; Oncotype DX; 21-gene assay; Prognosis; Chemotherapy

LIU Guangyu E-mail: liugy123@yahoo.com

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.08.012

R737.9

A

1007-3639(2017)08-0675-06

柳光宇 E-mail: liugy123@yahoo.com