金銀花中木犀草苷的研究進(jìn)展

楊麗軍+王丹丹+張?jiān)史?/p>

[摘要] 金銀花為臨床常用中藥，具有清熱解毒、抗炎、抗病毒等功能，被廣泛應(yīng)用于各種臨床疾病的治療?！吨袊?guó)藥典》一部（2005版）將木犀草苷和綠原酸雙成分作為金銀花的質(zhì)量控制指標(biāo)。本文通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，分析、歸納、總結(jié)近年來(lái)金銀花中木犀草苷的報(bào)道，得出溶劑提取法、超聲提取法、閃式提取法、超高壓提取法、超臨界流體萃取法和超聲波輔助提取法6種提取方法，以及大孔樹(shù)脂柱層析純化方法、分子印跡技術(shù)純化方法和聚酰胺柱層析分離法3種分離方法，并總結(jié)金銀花中木犀草苷對(duì)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，及其抑菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗皮膚老化、抗局部缺血的生物活性，以期為金銀花的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供參考。

[關(guān)鍵詞] 金銀花；木犀草苷；提?。环蛛x；生物活性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R284.1；R282.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（c）-0058-04

[Abstract] Lonicerae Japonicae Flos is commonly used in clinical medicine， with the function of clearing away heat and toxic materials and antiviral， which is widely used in the treatment of various clinical diseases. Luteoloside and chlorogenic acid were added to the 2005 edition of Chinese Pharmacopoeia as the indicators of the quality control of Lonicerae Japonicae Flos. In this paper， six extraction methods such as solvent extraction， ultrasonic extraction， flash extraction， ultra-high pressure extraction， supercritical fluid extraction and ultrasonic-assisted extraction were summarized， and macroporous resin column chromatography purification method， the molecular imprinting technology purification method and polyamide column chromatography method were used to separate luteoloside from Lonicerae Japonicae Flos by reviewing the related literatures in recent years， and it made a summary of the protective effect of respiratory system， the cardiovascular system， anti-bacterial， anti-inflammatory， antiviral， anti-tumor， anti-aging skin and anti-ischemic biological activities of luteoloside in Lonicerae Japonicae Flos in order to provide reference for further development and utilization of Lonicerae Japonicae Flos.

[Key words] Lonicerae Japonicae Flos； Luteoloside； Extraction； Separation； Biological activities

金銀花為忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或帶初開(kāi)的花，性甘寒氣芳香，芳香透達(dá)又可祛邪，甘寒清熱而不傷胃，具有宣散風(fēng)熱、清解血毒之功效，用于身熱、發(fā)疹、發(fā)斑、熱毒瘡癰、咽喉腫痛等癥的治療[1-6]，其主要成分為有機(jī)酸類(lèi)、黃酮類(lèi)、三萜皂苷類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)及多種微量元素類(lèi)，其中綠原酸與木犀草苷均為金銀花的有效成分[7-8]。但一直以來(lái)，均以綠原酸作為金銀花藥材的提取工藝及提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中的指標(biāo)，而忽略了木犀草苷的作用，2005版藥典增加了木犀草苷的含量測(cè)定，作為金銀花質(zhì)量控制的另一指標(biāo)[9]。木犀草苷鄰二酚羥基的特殊結(jié)構(gòu)賦予了它抗氧化、抗腫瘤、抗感染、解熱抗炎等藥理活性，而且木犀草苷是金銀花區(qū)別山銀花的特征成分[10-11]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)有關(guān)木犀草苷的提取、分離純化以及生物活性等方面已有大量的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本文在此基礎(chǔ)上，對(duì)近幾年金銀花中木犀草苷的提取、分離、生物活性等方面進(jìn)行了綜述，為木犀草苷的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究提供理論基礎(chǔ)[12]。

1 提取方法

1.1 溶劑提取法

由于木犀草苷可溶于熱水、熱甲醇及乙醇的性質(zhì)，大多采用水或醇溶液作為溶劑的提取方法。樸美憬等[13]比較水回流和70%乙醇超聲法對(duì)木犀草苷含量的影響，結(jié)合高效液相色譜法（HPLC）對(duì)兩種提取樣進(jìn)行了含量測(cè)定，結(jié)果表明兩種提取方法中木犀草苷的含量分別為0.01%和0.061%，且70%乙醇溶液提取的木犀草苷含量是水提法的6.1倍，所以醇溶液的提取方法略優(yōu)于水提取方法。

1.2 超聲提取法

回流提取一般都在較高的溫度下進(jìn)行，容易影響物質(zhì)有效成分的活性或?qū)е掠行С煞值膿p失，2005版藥典規(guī)定以超聲法作為木犀草苷的提取方法。閔春艷等[14]通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化比較加熱回流與超聲兩種醇提方法對(duì)金銀花藥材中綠原酸和木犀草苷的影響，結(jié)果表明以木犀草苷轉(zhuǎn)移率為指標(biāo)，超聲法略優(yōu)于回流法。endprint

1.3 閃式提取法

考慮到超聲和回流方法耗時(shí)較長(zhǎng)，提出一種快速高效的生物活性成分提取方法——閃式提取法。王玥等[15]分別以綠原酸和木犀草苷得率為指標(biāo)，比較回流法、超聲法及閃式提取法，結(jié)果表明，閃式提取法木犀草苷含量約為回流法的2倍，超聲法略高于回流法，且分別以綠原酸、木犀草苷含量為指標(biāo)，確定單獨(dú)以木犀草苷或綜合考慮綠原酸和木樨草苷含量?jī)蓚€(gè)指標(biāo)時(shí)的最佳提取工藝：15倍量60%乙醇提取1 min。趙先恩等[16]比較閃式提取法和超聲提取法分別提取金銀花及其葉中的綠原酸和木犀草苷的含量，建立高效液相色譜-二極管陣列檢測(cè)器（HPLC-DAD）分析方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明閃式提取3 min，金銀花及其葉中綠原酸和木犀草苷的提取率均略高于超聲提取法。

1.4 其他方法

除以上提取方法外，也有文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)其他提取方法。如超高壓提取法[17]、超臨界流體萃取法[18]，而且2005版藥典規(guī)定對(duì)金銀花中木犀草苷進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，采用超聲波輔助提取法制備供試品溶液，經(jīng)HPLC測(cè)定含量。

2 分離純化

2.1 大孔樹(shù)脂柱層析純化方法

利用大孔樹(shù)脂分離純化木犀草苷，通過(guò)吸附與解吸附的過(guò)程，其操作簡(jiǎn)單，成本低，現(xiàn)被廣泛使用。李娜[19]采用大孔樹(shù)脂同時(shí)分離純化金銀花中綠原酸和木犀草苷，分別以木犀草苷飽和吸附量和解吸率、綠原酸和木犀草苷吸附量、綠原酸和木犀草苷解吸率為考察指標(biāo)，并對(duì)非極性D101、中等極性LSA-40和強(qiáng)極性LSD001等3類(lèi)樹(shù)脂進(jìn)行篩選。最終得出分離純化綠原酸和木犀草苷的最佳工藝條件：大孔樹(shù)脂選用D101樹(shù)脂；最佳上樣條件：上樣濃度為1∶10，上樣液pH=4，上樣流速3 BV/h；水和10%、20%醇溶液洗脫綠原酸，30%和40%醇溶液洗脫木犀草苷。

2.2 分子印跡技術(shù)純化方法

木犀草苷多以糖苷的形式存在于金銀花當(dāng)中，但金銀花的化學(xué)成分復(fù)雜，使得其分離和提取有較大的困難。祁楚楚等[20]以木犀草素為模板分子、丙烯酰胺為功能單體，采用分子印跡技術(shù)制備木犀草素分子印跡聚合物，并將其作為固相萃取劑，分離純化中藥金銀花粗提物中的木犀草素純度較高。該種方法實(shí)用性強(qiáng)，印跡聚合物可反復(fù)利用，可以在藥物研發(fā)中推廣。

2.3 聚酰胺柱層析分離法

有文獻(xiàn)表明，對(duì)乙醇超聲波法提取金銀花中綠原酸和總黃酮的濃縮液進(jìn)行分離，采用聚酰胺為吸附劑，選用10%、50%、90%體積分?jǐn)?shù)的乙醇作為洗脫劑，通過(guò)柱層析梯度連續(xù)洗脫，分離出綠原酸、水溶性黃銅和脂溶性黃酮，進(jìn)一步對(duì)脂溶性黃酮進(jìn)行二次柱層析，可提高木犀草素的產(chǎn)率[21]。

3 生物活性

3.1 呼吸系統(tǒng)保護(hù)作用

木犀草苷化學(xué)名為木犀草素-7-O-葡萄糖苷（Luteolin-7-O-glucoside），其苷元為木犀草素，因其鄰二酚羥基特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其具有清除自由基的抗氧化活性，對(duì)枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、啤酒酵母等在不同濃度下均有抑菌活性，且能對(duì)抗呼吸道合胞體病毒、副流感3型病毒和流感A型病毒，因此具有較強(qiáng)的呼吸道殺菌作用，臨床上已驗(yàn)證對(duì)治療喘、痰癥狀有療效[22-25]。馬雙成等[26]采用細(xì)胞并變法進(jìn)行了抗呼吸道病毒感染的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)木犀草苷具有很強(qiáng)的抗呼吸道合胞體病毒的活性，其半抑制濃度（IC50）為5.2 μg/mL，治療指數(shù)為48.1，高于陽(yáng)性對(duì)照藥病毒唑，另外木犀草苷具有一定強(qiáng)度的抗副流感3型病毒的活性，其IC50為41.7 μg/mL，治療指數(shù)為6.0。

3.2 心血管保護(hù)作用

何玲等[27]研究木犀草苷對(duì)阿霉素誘導(dǎo)乳鼠心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，結(jié)果表明，木犀草苷的抗氧化活性能夠減輕阿霉素誘導(dǎo)產(chǎn)生的自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷。Jiang等[28]探討了木犀草苷對(duì)血管平滑肌增殖和遷移的抑制作用和機(jī)制，結(jié)果表明木犀草苷通過(guò)與血栓素A2受體結(jié)合抑制血小板功能，并通過(guò)監(jiān)測(cè)PI3K活性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管生成，可能成為預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在治療劑。Sun等[29]研究木犀草苷對(duì)糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注損傷后的心臟功能和心肌細(xì)胞凋亡影響，木犀草苷能明顯降低乳酸脫氫酶（LDH）的釋放，上調(diào)抗凋亡蛋白FGFR2和LIF表達(dá)，激活PI3K/Akt途徑，同時(shí)增加BAD磷酸化Bax，縮小Bcl-2的比例，減少梗死面積，降低心肌細(xì)胞凋亡率和心律失常發(fā)生率，從而改善心臟功能。

3.3 抑菌、抗炎、抗病毒作用

林小靜等[30]通過(guò)測(cè)定銅綠假單胞菌質(zhì)控菌株和多耐藥菌株的體外抑菌作用，初步確定了木犀草素具有明顯的抑菌作用。金銀花中木犀草苷影響大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌細(xì)胞內(nèi)的核酸，使得DNA復(fù)制和RNA合成無(wú)法完成，影響蛋白質(zhì)的合成和表達(dá)，從而起到抑菌的作用，還可以降低肝纖維化程度，并具有抗炎的功效[31-32]，同時(shí)能夠抑制單純皰疹病毒性角膜炎、流感病毒性肺炎、甲型流感病毒、豬繁殖與呼吸綜合征病毒、新城疫病毒、呼吸道合胞病毒、流行性感冒和人巨細(xì)胞病毒等，從而達(dá)到抗病毒的功效[33]。

3.4 抗腫瘤作用

目前，木犀草苷在抗腫瘤方面的研究較為普遍和廣泛。木犀草苷可以通過(guò)抑制SGLTI的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，從而起到抗癌作用，也可以通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)某些激酶的活性間接地抑制腫瘤細(xì)胞增殖。有文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)熱穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)木犀草苷對(duì)14株癌細(xì)胞的體外增殖抑制作用，發(fā)現(xiàn)木犀草苷可通過(guò)下調(diào)Hsp90的客戶蛋白R(shí)af-1、HER2的表達(dá)，抑制Hsp90的活性，選擇性地抑制非小細(xì)胞肺癌的增殖，誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[34]。韓寧寧等[35]比較木犀草素和木犀草苷DMSO和水溶液對(duì)K562細(xì)胞增殖作用的影響，結(jié)果表明，0.1% DMSO溶液中，木犀草苷的抑癌性強(qiáng)于木犀草素，1.15×10-6 mol/L木犀草苷水溶液的抑癌效果是木犀草苷0.1% DMSO溶液的1.87倍，可能原因是木犀草苷易溶于水的性質(zhì)增強(qiáng)了木犀草苷與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和性。研究表明，給藥木犀草苷使HeLa和SW20細(xì)胞內(nèi)的磷酸化組蛋白含量降低影響極光激酶B的活性，從而抑制HeLa和SW20細(xì)胞增殖，起到抗腫瘤的作用[36-37]。endprint

3.5 抗皮膚老化、抗局部缺血作用

木犀草苷降低膠原蛋白的分解和減少纖維細(xì)胞中MMP-1的合成，可能成為一種有效的抗皮膚老化治療劑。不同濃度木犀草素增加皮膚成纖維細(xì)胞中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白含量，對(duì)MMP-1蛋白表達(dá)有顯著的抑制作用，并成濃度梯度依賴(lài)性[38]。Rump等[39]在探討木犀草苷對(duì)心肌功能的影響中，發(fā)現(xiàn)木犀草苷在改進(jìn)抗缺血特性相關(guān)缺血邊緣心肌灌注部位的過(guò)程中，具有抗局部缺血的功效，可能是因?yàn)槠淇寡趸再|(zhì)而發(fā)揮的藥效。

4 結(jié)語(yǔ)

木犀草苷是金銀花中重要的有效成分，同時(shí)也是廣泛存在于植物葉青蘭、野菊花、紫蘇中的天然黃酮類(lèi)化合物。近年來(lái)研究表明，木犀草苷具有多種藥理活性，對(duì)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有不同程度的治療作用，如降低膽固醇、增強(qiáng)毛細(xì)血管舒張、殺菌，以及抗病毒、抗腫瘤、抗氧化等，臨床主要用于止咳、祛痰、消炎、治療心血管等疾病。由于中藥金銀花的化學(xué)成分復(fù)雜，使得木犀草苷的提取和分離存在較大困難。本文分別從提取、分離和生物活性方面對(duì)金銀花中木犀草苷進(jìn)行了歸納總結(jié)，其中木犀草苷的提取方法較為成熟，對(duì)木犀草苷的生物活性分析也較為全面，但分離純化的方法相對(duì)較少，部分方法雖操作簡(jiǎn)單，成本低，但時(shí)間耗費(fèi)過(guò)大，所以需要不斷地優(yōu)化或更新分離技術(shù)使得金銀花中木犀草苷的分離純化過(guò)程更為簡(jiǎn)單易行，而且高效，為其更好的開(kāi)發(fā)利用提供理論參考，但其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝過(guò)程以及發(fā)揮藥效的作用機(jī)制尚不完全明確，還需廣大醫(yī)藥工作者對(duì)其進(jìn)一步深入研究，并做大量的試驗(yàn)驗(yàn)證。通過(guò)對(duì)木犀草苷各方面的研究綜述，結(jié)合對(duì)綠原酸各方面的研究，使得金銀花的主要成分藥效最大化，以促進(jìn)金銀花的生產(chǎn)和開(kāi)發(fā)，使其藥用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)價(jià)值能更好地服務(wù)于社會(huì)。

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（收稿日期：2017-04-05 本文編輯：張瑜杰）endprint