特異質型藥物性肝損傷病因評估及生物標志物的研究進展

孫 穎，謝 歡，王春紅，鄒正升

特異質型藥物性肝損傷病因評估及生物標志物的研究進展

孫 穎，謝 歡，王春紅，鄒正升

特異質型藥物性肝損傷是少數特異性體質人群發(fā)生的藥物性肝損傷。對于疑似特異質型藥物性肝損傷的診斷，目前主要依靠排他性診斷， 臨床中易被誤診或漏診。近年來對于特異質型藥物性肝損傷的病因評估及生物標志物的研究取得了一定的進展。 本文主要針對目前特異質型藥物性肝損傷的病因評估方法及具有應用前景的診斷生物標志物的研究進展進行總結，為今后特異質型藥物性肝損傷診斷提供思路。

特異質型藥物性肝損傷；病因；生物標志物

藥物性肝損傷（drug induced liver injury,DILI）是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一，部分患者甚至出現肝衰竭而危及生命。 按病程，DILI可分為急性DILI和慢性DILI。按發(fā)病機制，DILI可分為固有型DILI（intrinsic DILI, InDILI）和特異質型DILI（idiosyncratic DILI, iDILI）（圖1）。InDILI是由藥物本身或其代謝產物直接引起的肝損傷，其肝損傷呈劑量依賴性，即應用劑量越大，肝損傷也越重。iDILI是少數特異性體質的人群發(fā)生的DILI，臨床上的DILI通常是指iDILI。由于難以預測機體對藥物的特異質反應，因此對于疑似iDILI患者的診斷主要依靠排他性診斷。Roussel Uclaf因果關系評估法（Roussel Uclaf causality assessment method, RUCAM）量表是目前

1 iDILI的病因評估方法

1.1 RUCAM評分 iDILI的臨床表現缺乏特異性，其病因極易與其他肝臟疾病病因混淆，導致iDILI的診斷十分困難。20世紀90年代前，對于DILI，尤其是iDILI，沒有很好的診斷工具。1993年修改完善的 DILI評估方案RUCAM（也稱為Danan方案）對于建立DILI診斷至關重要[1]，可用來判斷肝損傷是否由藥物所引起。RUCAM是常用的急性DILI的診斷評估方案，但對于難以進行診斷的病例，則需要專業(yè)的肝臟病理學家對肝活檢組織進行鑒別以排除其他肝臟疾病，這嚴重影響了iDILI的診斷水平，使iDILI易被誤診或漏診。因此尋求敏感性和特異性較高的iDILI的生物標志物，對于提高iDILI的預測和診斷的準確性具有重要的臨床意義。 本文主要針對目前iDILI的病因評估方法及具有應用前景的生物標志物的研究進展進行綜述。目前國際上對DILI因果關系評估最為常用的方法，被認為是設計合理、要素全面、診斷準確率較高的DILI診斷工具。RUCAM評分考慮到用藥史、臨床特征、危險因素、伴隨用藥、排除非藥物性肝損傷、藥物肝毒性信息、藥物再激發(fā)反應 7方面內容，共計14分，根據評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性進行分級，并進一步確定DILI的可能性。評分≤0分可排除DILI，1～2分為不太可能，3～5分為可能，6～8分為很可能，＞9分為極可能[1]。但是RUCAM中的部分評分標準界定含糊，評分項目復雜，臨床操控性差，更不適用于可疑慢性DILI 的病因評估，在除外其他肝損傷病因的評分中甚至需要專業(yè)的肝臟病理學專家協助完成。且當患者在發(fā)生DILI前曾服用多種藥物時，更是無法通過RUCAM鑒定出由哪種藥物導致的肝損傷（表1）。

圖1 InDILI及iDILI的臨床特點Figure 1 Clinical characteristics of InDILI and iDILI

1.2 細胞模型在iDILI病因評估中的應用

表1 RUCAM的評分組成及其臨床意義Table 1 The composition and clinical significance of RUCAM

1.2.1 肝細胞樣細胞模型 部分iDILI患者在發(fā)病前并非僅服用一種藥物，確定何種藥物為致病藥物，評價可疑藥物與肝損傷的相關性，一直是令臨床醫(yī)師及患者困惑的問題。不同年齡、性別、生理病理狀況、種族及遺傳因素等的個體差異均可影響藥物在體內的代謝過程，同時也是影響藥物不良反應發(fā)生的重要因素。如能建立一種基于個體化的DILI檢測系統(tǒng)，可針對易感人群或iDILI患者篩選出致病藥物，將會對指導用藥的安全性具有重要的臨床意義。iDILI損傷的靶器官為肝臟，通過肝細胞研究疾病的致病因素是最為直接的方法，然而來自iDILI患者的原代肝細胞不易獲得，且體外培養(yǎng)細胞生物學特性不夠穩(wěn)定，因此限制了對iDILI的致病因素的研究。不過，目前發(fā)現可以通過單核細胞來源的肝細胞樣（monocyte derived hepatocyte-like, MH）細胞模型從一組藥物中鑒定出致病藥物，該方法有望成為體外研究iDILI致病藥物的工具。MH 細胞具有供體特異性肝細胞的特征，能夠呈現較好的ALT、CYP3A4的活性及凝血因子分泌的功能，該細胞內的細胞色素P450能夠介導對乙酰氨基酚對肝細胞的毒性損傷；體外培養(yǎng)4周，MH細胞仍具有良好的穩(wěn)定性；MH細胞除了保留細胞供體細胞色素P450活性和細胞毒性的特異性，還保留了性別特異性，可作為長期研究肝細胞毒性、藥物代謝和藥物相互作用的體外模型。Benesic等[2]通過體外分離培養(yǎng)iDILI患者MH細胞并進行不同藥物對肝細胞毒性的研究，細胞毒性的強弱通過乳酸脫氫酶的釋放水平來評估。研究結果表明采用MH細胞鑒定iDILI患者較 RUCAM評分具有更高的敏感性和特異性，當iDILI患者的MH細胞暴露于致病藥物時更易受損[3-4]。圖 2例舉了MH細胞的毒性鑒定方法。圖中選用的病例為1例急性iDILI患者，該患者發(fā)病前曾服用3種藥物，分別為舒尼替尼、苯丙香豆素和二甲雙胍，藥物對MH細胞毒性（以乳酸脫氫酶的釋放水平評估）采用蜘蛛網圖進行分析。分析結果顯示舒尼替尼組MH細胞呈現出明顯的肝毒性，而苯丙香豆素和二甲雙胍組均未出現MH細胞受損[5]。

MH細胞在iDILI的診斷和鑒別診斷中具有更好的敏感性和特異性，可以鑒別出患者對何種藥物產生不良反應，在評估暴露藥物與iDILI因果關系中具有重要的作用，這是RUCAM評分所不能實現的。MH細胞是iDILI病因診斷研究的新方向，有助于尋找更多關于iDILI 預測、風險評估和預后轉歸等方面的生物標志物。

圖2 藥物對MH細胞的毒性鑒定方法Figure 2 Identification method of MH cell toxicity by drug

1.2.2 THP-1細胞系 在藥物引起的超敏反應中，免疫系統(tǒng)可能是藥物作用的重要靶點。提高臨床前期的預測能力對于預防藥物不良反應的發(fā)生十分重要。Galbiati等[6]利用THP-1 細胞系（人急性單核細胞白血病細胞系），IL-8分泌能力以及CD86、CD54的表達水平對高敏人群臨床前期的免疫狀態(tài)進行安全性評估。將THP-1細胞經過藥物處理24 h后進行IL-8分泌水平及CD86分子表達水平的檢測（圖3）。如果IL-8分泌和/或CD86的表達達到檢測標準， 則說明該藥物為致敏藥物，如果未出現上述結果，可通過以下3種方式之一判斷結果：①繼續(xù)培養(yǎng)3 h，檢測IL-8 mRNA水平，結果達到檢測標準，說明該藥物為致敏藥物，否則為非致敏藥物；②繼續(xù)培養(yǎng)48 h，如果IL-8分泌和/或CD86的表達達到檢測標準， 則說明該藥物為致敏藥物，否則為非致敏藥物；③繼續(xù)培養(yǎng)24 h，了解CD54分子的表達情況，如達到檢測水平，則證實為致敏藥物，否則為非致敏藥物。該方法有助于體外早期發(fā)現可能引起超敏反應的藥物，從而避免易感人群出現藥物不良反應。

2 iDILI生物標志物

2.1 常用的生物標志物 ALT、AST、ALP及TBIL是DILI檢測的傳統(tǒng)方法。雖然這些標志物對于iDILI的檢測不特異，但卻可以在疾病的早期發(fā)生變化，是目前DILI臨床分型的重要依據。DILI 按照R值水平[R值=（ALT實測值÷ALT正常上限） /（ALP 實測值÷ALP正常上限）]可以分為3型：肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[7-8]。肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且 R≤2；混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且 2＜R＜5。在服藥的過程中如果僅出現肝功能輕微異常時，這種肝損傷通常是可逆的，或是存在其他原因（如脂肪肝），不應考慮是iDILI 所致。國際DILI專家組認為DILI診斷的肝功能界值應符合以下指 標： ① ALT ≥ 5×ULN； ② ALP ≥ 2×ULN ；③ALT≥3×ULN 且TBIL≥2×ULN[9]。最后一條即為Hy’s法則[10]。美國FDA對Hy’s法則作出進一步解釋，認為DILI患者肝損傷不應該具有顯著的膽汁淤積的特征，應是一種肝細胞的損傷。符合該法則的DILI患者約10%有死亡或肝移植的風險，這一觀點已經被大規(guī)模的隊列研究所證實[11-12]。但也有數據顯示在ALP＞2ULN的DILI患者中，如符合Hy’s定律同樣不能降低發(fā)生急性肝衰竭的風險[13]。如果iDILI確診后30～60 d內TBILI及ALP仍持續(xù)升高，預示患者病情可能將發(fā)生慢性化。除了ALT、ALP及TBIL，AST對于評價iDILI 的預后亦十分重要。當iDILI患者出現AST顯著升高，伴有AST/ALT比值超過1.5時，也提示該患者具有不良的預后[12-13]。

圖 3 藥物致THP-1細胞活化的分析流程Figure 3 Flow diagram of analysis for drug-induced activation of THP-1 cells

2.2 具有潛力的iDILI生物標志物 盡管傳統(tǒng)的肝功能檢測在iDILI的診斷中發(fā)揮重要的作用，但由于缺乏足夠的特異性和敏感性，使其在臨床應用中受到一定的限制。隨著對檢測手段研究的不斷深入，目前發(fā)現比較有潛力的能夠反應早期肝損傷的生物標志物還包括谷氨酸脫氫酶（glutamate dehydrogenase, GLDH），高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein, HMGB1），角蛋白18（keratin18, K18），蘋果酸脫氫酶（malate dehydrogenase, MDH）等，它們主要是反應肝細胞壞死的生物標志物。

2.2.1 GLDH GLDH是一種線粒體酶，主要存在于肝臟，該酶較ALT及AST更具有組織特異性。健康人體內GLDH處于較為穩(wěn)定的水平，不受性別及年齡影響。當循環(huán)血液中的GLDH升高時提示肝細胞壞死，伴有線粒體膜的完整性受到破壞和線粒體功能受損。各種原因所致的肝損傷，包括過量服用對乙酰氨基酚，GLDH與ALT均可顯著升高，二者具有較好的相關性，但GLDH在預測肝毒性方面不如ALT敏感。

2.2.2 HMGB1 HMGB1的主要生物學功能是與DNA結合。核內HMGB1與特定結構的染色質DNA 結合，通過影響靶序列的結構，參與DNA的重組、修復、基因轉錄調控、細胞復制及分化成熟等生命活動。 HMGB1可以通過高乙?；拿庖呒毎鲃臃置诨蛲ㄟ^炎性反應中的壞死細胞被動釋放至胞外介導炎癥反應。HMGB1的促炎活性，主要通過Toll樣受體和晚期糖基化終產物受體介導信號轉導，它可作為一種晚期炎癥介質參與炎癥性疾病的發(fā)病過程，也可作為一種免疫“預警信號”調控機體的免疫反應。 因此體內HMGB1水平可以反映細胞的壞死程度以及經乙?；揎椀幕罨庖呒毎臓顟B(tài)[14-16]，在預測肝損傷時較ALT更為敏感[17]。

2.2.3 K18 角蛋白是角質細胞中的主要骨架蛋白，主要功能是維持上皮組織的完整性及連續(xù)性。K18是角蛋白家族中的一員。與HMGB1相似，全長K18也是由壞死細胞被動釋放的。但在細胞凋亡過程中因細胞結構重排，K18在半胱天冬酶的介導下裂解為角蛋白的片段蛋白（caspasecleaved cytokeratin-18, ccCK-18），并不斷釋放入血液。因此血清中全長K18和 ccCK-18的水平可以作為細胞凋亡和壞死的生物標志物。目前無論是HMGB1還是K18均被認為是血液中較ALT更為靈敏的肝損傷的生物標志物，通常在ALT水平升高前即可顯著升高[18]。

2.2.4 MDH MDH是參與三羧酸循環(huán)的一種酶，主要催化L-蘋果酸脫氫變成草酰乙酸。MDH廣泛存在于線粒體中，其血清活性主要與肝臟和心臟損傷有關，在評估肝損傷的嚴重程度時比AST升高更有意義。但因MDH的組織特異性較差，其血清水平易受肝外組織受損的影響[19]。

2.2.5 MicroRNA MicroRNA（miRNA）是一類長約20～24個核苷酸的非編碼小RNA，在調節(jié)基因表達的過程中發(fā)揮重要作用。miRNA在體液中相對穩(wěn)定，當器官受損時被釋放入血液，因此外周循環(huán)中的miRNA有望成為iDILI的生物標志物。在對乙酰氨基酚誘導的急性肝損傷小鼠模型中， miRNA-122和miRNA-192在小鼠血清中顯著升高；而在對乙酰氨基酚所致急性肝損傷患者的血清中miRNA-122和miRNA-192亦顯著升高，而miRNA-122與ALT的峰值水平呈正相關，但與凝血酶原時間無相關性。miRNA-122在非對乙酰氨基酚所致急性DILI患者中同樣隨著ALT水平的升高而呈上升趨勢。與ALT相比，miRNA-122更具肝臟特異性，較ALT更為敏感[20]。但是目前研究尚未能確定 miRNA-122在iDILI診斷中的界值，有待深入探討。

2.2.6 外泌體 外泌體是指包含了復雜 RNA 和蛋白質的小膜泡，主要為來源于細胞內溶酶體微粒內陷形成的多囊泡體，經多囊泡體外膜與細胞膜融合后釋放到胞外基質中。近年來外泌體作為一種潛在的DILI生物標志物備受關注。在肝細胞壞死或凋亡后，外泌體能夠被動的進入到血液、尿液等多種體液中，通過研究iDILI過程中外泌體內的肝臟特異性mRNAs（如白蛋白、纖維蛋白原、結合珠蛋白等）以及肝臟富集的miRNA 對于早期診斷iDILI，最大程度地減少藥物對人體的不良反應具有重要的臨床意義，但這些標志物在iDILI中的應用仍須廣泛深入地研究及驗證。

3 通過GWAS確定的與iDILI相關的HLA易感基因

3.1 藥物與HLA的相互作用 人類白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）在DILI發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用[21]，藥物可能通過多種方式與HLA發(fā)生相互作用。在肝細胞中藥物作為半抗原與細胞表面或循環(huán)中的蛋白質共價結合形成藥物蛋白復合體。當肝細胞死亡后該復合體便從肝細胞中釋放出來，并被抗原遞呈細胞——巨噬細胞所吞噬，經過加工處理后通過HLA-II分子表達于巨噬細胞表面，被CD4+T細胞的TCR 受體識別，從而活化CD4+T細胞；藥物蛋白質復合體也可以通過肝細胞的MHC-I類分子表達于肝細胞表面，進而使肝細胞受到體內CD8+T細胞的免疫攻擊。部分藥物也可通過改變HLA分子的肽結合槽結構，使其更易結合至HLA分子上，或與HLA分子或T細胞受體結合，進而活化藥物特異性T細胞，導致免疫介導的肝損傷[22]。

3.2 與iDILI相關的HLA易感基因 隨著人類基因組研究的快速發(fā)展，越來越多的證據顯示iDILI患者的個體遺傳可能決定了機體對藥物產生有效、有害、還是致命的反應。全基因組關聯分析（genome-wide association studies, GWAS）為 iDILI病因評估的一個新方向，通過在人類全基因組范圍內找出存在的序列變異，從中篩選出與iDILI相關的單核苷酸多態(tài)性?，F有研究顯示利用GWAS已發(fā)現大量的HLA-I和HLA-II的等位基因與DILI的關聯性。希美加群是一種直接凝血酶抑制劑，由于其嚴重的肝毒性，目前已被撤市。臨床試驗顯示，接受本品治療的患者有出現嚴重肝損害的不良反應的風險。研究還發(fā)現該藥導致的肝毒性與HLA-DRB1*0701密切相關，服用藥物后ALT 異常的患者體內HLA-DRB1*0701 頻率明顯高于對照組。希美加群在北歐人群中引起ALT 升高的發(fā)生率明顯高于亞洲人群，這可能與HLADRB1*0701 等位基因在北歐人群中的攜帶率明顯高于亞洲人群有關[23]，而希美加群代謝產物與HLA-DRB1*0701 相關肽類分子結合后，可引起T 細胞介導的免疫反應，進而導致DILI 的發(fā)生。非甾體抗炎藥羅美昔布是選擇性COX-2 抑制劑，臨床上被用于治療關節(jié)炎和急性疼痛，同樣因其嚴重的肝毒性而被撤市。研究顯示羅美昔布引起的DILI與 HLA-DRB1密切相關[24]。而抗生素中的氟氯西林、阿莫西林-克拉維酸、米諾環(huán)素所致的DILI分別與HLA-B*5701，HLA-DQB1*0602及HLA-B*35∶02密切相關。另有研究發(fā)現部分乳腺癌患者在接受拉帕替尼（酪氨酸激酶抑制劑）治療后會發(fā)生iDILI。HLA-DQA1*0201及HLADQB1*0701可能是拉帕替尼引起iDILI的易感基因位點。上述HLA分子的存在可導致特定藥物的肝損傷，而攜帶HLA-A*33∶01基因的人群則具有發(fā)生膽汁淤積型或混合型DILI的風險[25]。

4 結論與展望

iDILI是一種較為復雜的疾病，其臨床癥狀、病理特征均缺乏特異性，目前診斷仍然依靠排他性診斷。尋求單一的實驗室診斷方法，簡化疑似iDILI的診斷過程，始終是臨床醫(yī)生和科研工作者追求的目標，但是迄今為止仍無可靠的生物標志物用于常規(guī)iDILI的診斷[26]。RUCAM評分是目前應用較為廣泛、認可度比較高的用于診斷疑似iDILI的工具，但對于慢性iDILI卻不適用。未來的研究應著眼于尋求替代或輔助RUCAM評分的生物標志物，而這種生物標志物應具有藥物特異性、反應敏感性及使用方便性的特點。 面對大量具有潛在肝毒性的藥物和差異萬千的iDILI易感者，開發(fā)一種或一組能夠適用于所有iDILI患者早期診斷的生物標志物，不僅有助于降低 iDILI易感人群發(fā)病的風險，同時對于提高臨床用藥的安全性，實現治療的個體化的指導具有重要的臨床應用價值，但也對臨床醫(yī)師和研究人員均提出了巨大的挑戰(zhàn)。

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（2017-07-29收稿 2017-08-08修回）

（本文編輯 閆晶晶）

Advance of causality assessment and biomarker of idiosyncratic drug-induced liver injury

SUN Ying, XIE Huan, WANG Chun-hong, ZOU Zheng-sheng*
Diagnostic and Treatment Center for Non-Infectious Liver Diseases, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China SUN Ying, XIE Huan and WANG Chun-hong are the first authors who contributed equally to the article

The onset of idiosyncratic drug-induced liver injury (iDILI) is rare. The diagnosis for iDILI mainly depends on exclusive diagnosis of the suspected iDILI cases. It’s easy to be misdiagnosed or missed in clinical practice. Recent researches focusing on the causality assessment and the diagnostic biomarkers in iDILI have got some progressions. In this article, we summarize recent advances in the causality assessment and the potential diagnostic biomarkers of iDILI, which will provide evidence for the diagnosis of iDILI in the future.

iDILI; causality; biomarker

R595.3

A

1007-8134(2017)04-0203-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.005

國家自然科學基金資助項目（81641065）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院非感染性肝病診療與研究中心（孫穎、謝歡、鄒正升）；053000，衡水市第三人民醫(yī)院肝三科（王春紅）

前三位作者對本文有同等貢獻，均為第一作者

鄒正升，E-mail： zszou302@163.com

*Corresponding author, E-mail： zszou302@163.com