瑞舒伐他汀側(cè)鏈(3R,5S)-6-R-取代基-3,5-二羥基己酸叔丁酯合成研究進(jìn)展

何人寶，胡忠梁，金逸中，林嬌華，張曉健，王亞軍，柳志強(qiáng)

(1.浙江永太科技股份有限公司， 浙江 臺州 317016; 2. 浙江工業(yè)大學(xué) 生物工程學(xué)院 浙江省生物有機(jī)合成技術(shù)研究重點實驗室，浙江 杭州 310014)

瑞舒伐他汀側(cè)鏈(3R,5S)-6-R-取代基-3,5-二羥基己酸叔丁酯合成研究進(jìn)展

何人寶1，胡忠梁2，金逸中1，林嬌華1，張曉健2，王亞軍2，柳志強(qiáng)2

(1.浙江永太科技股份有限公司， 浙江 臺州 317016; 2. 浙江工業(yè)大學(xué) 生物工程學(xué)院 浙江省生物有機(jī)合成技術(shù)研究重點實驗室，浙江 杭州 310014)

瑞舒伐他汀是一種高效的羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能有效降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇，且無副作用，被稱為“超級他汀”.瑞舒伐他汀是由疏水性母核和開環(huán)側(cè)鏈構(gòu)成，其手性側(cè)鏈?zhǔn)呛铣芍械碾y點.目前，化學(xué)法和生物酶法合成瑞舒伐他汀關(guān)鍵手性側(cè)鏈(3R,5S)-6-R-取代基-3,5-二羥基己酸叔丁酯受到研究者廣泛的關(guān)注.主要介紹了不對稱還原合成(3R,5S)-6-R-取代基-3,5-二羥基己酸叔丁酯的研究進(jìn)展.

(3R, 5S)-6-R-取代基-3,5-二羥基己酸叔丁酯；瑞舒伐他??；手性中間體；不對稱還原

瑞舒伐他汀鈣商品名為可定(Crestor)，能夠有效減少高膽固醇血癥患者體內(nèi)膽固醇水平，由阿斯利康制藥公司(AstraZeneca)開發(fā)，于2003年8月通過美國FDA認(rèn)證.瑞舒伐他汀能夠抑制HGM-CoA還原酶轉(zhuǎn)化3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A生成膽固醇前體甲羥戊酸，從而減少膽固醇的生成.瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比能更有效降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇，因而被稱為“超級他汀”[1].

手性二羥基側(cè)鏈與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HGM-CoA)分子結(jié)構(gòu)中的HMG結(jié)構(gòu)相似，因此能夠競爭性抑制HMG-CoA還原酶的催化還原.(3R,5S)-6-R-取代基-3,5-二羥基己酸叔丁酯是全合成的HGM-CoA還原酶抑制劑合成中重要的中間體.傳統(tǒng)化學(xué)全合成瑞舒伐他汀鈣化合物的工藝路線反應(yīng)步驟共有七步，其中兩步不對稱催化還原手性物反應(yīng)可用生物法替代，有效減少了對環(huán)境的污染.瑞舒伐他汀相關(guān)專利于2016年過期，各醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)單位競相開展高效穩(wěn)定的合成新方法路線的研究和開發(fā)，并取得了一定的進(jìn)展.筆者綜述了化學(xué)法和生物酶法在瑞舒伐他汀側(cè)鏈?zhǔn)中灾虚g體(3R,5S)-6-R-取代基-3,5-二羥基己酸叔丁酯合成中的應(yīng)用.

1 3,5-二羰基己酸叔丁酯的不對稱還原

瑞舒伐他汀是全合成藥物，它保留了與天然他汀藥物相同的手性立體結(jié)構(gòu)(3R,5S)-3,5-二羥基鏈烷酸酯側(cè)鏈.瑞舒伐他汀母核環(huán)狀及取代基部分結(jié)構(gòu)不同于其他他汀類藥物，其中極性磺?；鶊F(tuán)使瑞舒伐他汀鈣分子具備相對較低的親油性.手性中間體(3R,5S)-二羥基己酸鹽側(cè)鏈?zhǔn)呛铣芍械碾y點，兩個手性中心要求e.e.>99.5%，d.e.>99%.本節(jié)主要介紹以6-R-取代基-3,5-二羰基己酸叔丁酯為底物通過化學(xué)法或生物酶“一鍋法”催化轉(zhuǎn)化形成二元醇不對稱手性中心產(chǎn)物的還原反應(yīng).當(dāng)R是氰基(CN)時，可用于合成阿托伐他汀，當(dāng)R是氯、芐氧基等取代基時，可用于合成瑞舒伐他汀.不對稱還原3,5-二羰基己酸叔丁酯合成(3R,5S)-二羥基己酸叔丁酯的反應(yīng)式為

1.1 化學(xué)法不對稱還原3,5-二羰基己酸叔丁酯

利用化學(xué)法不對稱還原3,5-二羰基己酸叔丁酯為較傳統(tǒng)的方法，需金屬催化劑及硼氫化物分別對底物的3位和5位羰基進(jìn)行手性還原反應(yīng)，對兩個手性中心的光學(xué)純度要求較高.Minami等[2]以酒石酸二異丙酯為原料合成3,5-二羰基己酸叔丁酯，3,5-二羰基己酸叔丁酯底物在四氫呋喃(THF)溶劑中，反應(yīng)溫度≤-78 ℃，反應(yīng)時間4 h，以二異丁基氫化鋁(DIBAL)為催化劑選擇性還原生成3,5-二羰基己酸叔丁酯中間產(chǎn)物.當(dāng)3,5-二羰基己酸叔丁酯底物取代基(R2)不同時，不對稱還原生成的中間產(chǎn)物產(chǎn)率和手性純度存在一定的差異.當(dāng)R2為甲基時，產(chǎn)物產(chǎn)率為51%，手性純度達(dá)89%；當(dāng)R2為乙基時，產(chǎn)率提高至56%，e.e.值達(dá)97%；當(dāng)R2為異丙基時，產(chǎn)率達(dá)到最高為61%，e.e.值>99%.化學(xué)法不對稱還原3,5-二羰基己酸叔丁酯生成3,5-二羥基己酸叔丁酯反應(yīng)式為

在Et2BOMe中以硼氫化鈉(NaBH4)為催化劑，-78 ℃低溫條件下，將3,5-二羰基己酸叔丁酯生成手性產(chǎn)物3,5-二羥基己酸叔丁酯，反應(yīng)12 h后產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)76%.但化學(xué)法不對稱還原3, 5-二羰基己酸叔丁酯產(chǎn)率較低、設(shè)備要求高、對環(huán)境不友好，不適于工業(yè)化生產(chǎn).

1.2 生物酶法不對稱還原3, 5-二羰基己酸叔丁酯

生物酶法不對稱還原3,5-二羰基己酸叔丁酯生產(chǎn)3,5-二羥基己酸叔丁酯具有反應(yīng)條件溫和、操作簡易等優(yōu)點，因此生物法合成工藝比傳統(tǒng)化學(xué)法合成更具有優(yōu)勢.Guo等[3]將不動桿菌Acinetobactersp. SC13874細(xì)胞提取液用于不對稱催化6-芐氧基-3,5-二羰基己酸叔丁酯(tert-butyl 6-benzyloxy-3,5-dioxohexanoate，BDOH)還原生成(3R,5S)-6-芐氧基-3,5-二羥基己酸叔丁酯(tert-butyl (3R,5S)-6-benzyloxy-3,5-dihydroxyhexanoate，(3R,5S)-BDHH).6-芐氧基-3,5-二羰基己酸叔丁酯先經(jīng)不動桿菌中雙羰基還原酶(DKR)還原生成一元醇(S)-6-芐氧基-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯，e.e.值為87%，再進(jìn)一步將(S)-6-芐氧基-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯還原生成二元醇(3R,5S)-6-芐氧基-3, 5-二羥基基己酸叔丁酯，d.e.值為51%.

Wu等[4]在大腸桿菌中共表達(dá)了該雙羰基還原酶(DKR)和來源于芽孢桿菌(Bacillusmegaterium)的葡萄糖脫氫酶(GDH)(圖3)，在pH 7.0，無外源輔酶添加情況下，e.e.，d.e.值分別提高至99.5%，99.5%.Wolberg等[5-6]報道了利用Lactobacilluskefir菌株克隆得到的醇脫氫酶在重組大腸桿菌中表達(dá)，并不對稱催化合成(3R,5S)-6-氯-3,5-二羥基己酸叔丁酯(tert-butyl 6-chlore-3,5-dihydroxyhexanoate，(3R,5S)-CDHH).該酶為NADP(H)依賴型，具有高區(qū)域和立體選擇性，能夠催化還原實驗室克級規(guī)模的6-氯-3,5-二羰基己酸叔丁酯(tert-butyl 6-chlore-3,5-dioxohexanoate，CDOH)合成(3R,5S)-CDHH，反應(yīng)24 h后d.e.值達(dá)到99.5%，產(chǎn)物反應(yīng)總收率達(dá)72%.醇脫氫酶能夠通過氧化共底物異丙醇生成丙酮使輔酶實現(xiàn)自我循環(huán)，因此無需額外添加昂貴的輔酶來構(gòu)建輔酶循環(huán)系統(tǒng).異丙醇的氧化反應(yīng)不僅能使輔酶自我再生，減少生產(chǎn)成本，而且能夠促進(jìn)不對稱還原反應(yīng)的進(jìn)行.但由于Lactobacilluskefir的培養(yǎng)成本較高，只能達(dá)到較低的細(xì)胞濃度，因此要獲得大量的乳酸桿菌細(xì)胞比較困難.在此工藝基礎(chǔ)上，通過分批補(bǔ)料優(yōu)化后，反應(yīng)放大到了百克級別規(guī)模，反應(yīng)時間24 h，轉(zhuǎn)化率>90%.DKR和GDH共表達(dá)全細(xì)胞不對稱催化BDOH合成(3R,5S)-BDHH以及醇脫氫酶不對稱還原CDOH合成(3R,5S)-CDHH的反應(yīng)式分別為

另外，Pfruender等[7]報道了一種有效的全細(xì)胞生物不對稱催化轉(zhuǎn)化工藝，利用高加索乳桿菌(LactobacilluskefirDSM 20587)兩步法不對稱還原催化CDOH合成(3R,5S)-CDHH.5 L發(fā)酵罐中利用MRS對高加索乳桿菌進(jìn)行分批補(bǔ)料發(fā)酵培養(yǎng)，發(fā)酵76 h后細(xì)胞量達(dá)到14.2 g/L(細(xì)胞干重)，單位菌體酶活達(dá)到850 U/g(細(xì)胞干重).隨后放大至150 L發(fā)酵罐分批補(bǔ)料發(fā)酵培養(yǎng)，71 h后細(xì)胞量達(dá)到10.8 g/L(細(xì)胞干重)，單位菌體酶活達(dá)到844 U/g(細(xì)胞干重).在5 mmol/L MgCl2，200 mmol/L葡萄糖，200 mmol/L pH 6.5磷酸緩沖液體系中，50 g/L(細(xì)胞干重)高加索乳桿菌全細(xì)胞能夠催化100 mmol/L 6-氯-3,5-二羰基己酸叔丁酯生成47.5 mmol/L (3R,5S)-CDHH及11.7 mmol/L副產(chǎn)物呋喃酮，產(chǎn)物收率為47.5%，d.e.>99%.

在Lactobacilluskefir菌株中含有兩種醇類脫氫酶ADH I和ADH II，ADH I還原底物5位上的羰基，還原6-氯-3,5-二羰基己酸叔丁酯生成(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯，ADH II還原3位上的羰基，將(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基-己酸叔丁酯(tert-butyl (S)-6-chloro-5-hydroxy-3-oxohexanoate, (S)-CHOH)不對稱還原生成(3R,5S)-CDHH，并且以上兩步都是以NADPH作為輔酶，以葡萄糖作為共底物.Amidjojo等[8]在Pfruender基礎(chǔ)上考察了全細(xì)胞不對稱還原體系中緩沖液濃度、溫度、pH等對反應(yīng)的影響.反應(yīng)溫度對Lactobacilluskefir的醇脫氫酶ADH II的立體選擇性有著重要的影響：隨著溫度的升高，d.e.值逐漸下降，當(dāng)溫度為22 ℃時，d.e.值為99%，當(dāng)溫度提高到30 ℃時，d.e.值下降了2%.根據(jù)反應(yīng)動力學(xué)模型優(yōu)化得到的底物投料策略，使不對稱合成產(chǎn)物產(chǎn)率提高到79%，時空產(chǎn)率達(dá)到4.7 mmol/(L·h).高加索酸奶乳桿菌催化合成(3R,5S)-6-氯-3,5-二羥基己酸叔丁酯反應(yīng)式為

2 (S)-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯的不對稱還原

以單羥基前手性化合物(S)-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯為底物不對稱合成瑞舒伐他汀手性中間體(3R,5S)-二羥基己酸鹽側(cè)鏈，能夠更有針對性地催化羰基生成相應(yīng)手性醇產(chǎn)物，減少副產(chǎn)物的生成.手性產(chǎn)物(3R,5S)-二羥基己酸鹽要求d.e.>99%.以(S)-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯為底物不對稱催化轉(zhuǎn)化形成不對稱手性中心產(chǎn)物的還原反應(yīng)過程為

2.1 化學(xué)法不對稱還原(S)-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯

化學(xué)法可利用催化劑NaBH4/BEt3不對稱還原合成光學(xué)手性二元醇.Beck等[9]在四氫呋喃/甲醇溶劑中不對稱還原(S)-6-芐氧基-5-羥基-3-羰基酯合成二元醇，反應(yīng)5 h后，產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)80%，但需在低溫(≤-60 ℃)條件下才能達(dá)到較高的立體選擇性，d.e.>98%.需使用大量昂貴的硼試劑，并會造成嚴(yán)重的環(huán)境污染問題.硼化物法不對稱轉(zhuǎn)化加氫(S)-6-芐氧基-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯反應(yīng)式為

此方法避免了使用硼烷試劑及低溫等苛刻反應(yīng)條件，但是金屬催化劑價格昂貴成本過高，且手性選擇性較低，因此需要開發(fā)一種反應(yīng)條件溫和，能夠有效高選擇性催化合成瑞舒伐他汀手性中間體的方法.

2.2 生物酶法不對稱還原(S)-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯

生物酶法不對稱催化(S)-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯具有高區(qū)域和立體選擇性、副產(chǎn)物少、反應(yīng)條件溫和、能源消耗低等優(yōu)點，更加符合綠色合成和工業(yè)要求.王盛等[11]從實驗室酵母中篩選出了一株對(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基-己酸叔丁酯具有一定還原能力的野生菌株RhodotorulagracilisAS 2.499.通過添加酶抑制劑(烯丙基氯)、熱預(yù)處理酵母細(xì)胞方法，提高了細(xì)胞不對稱催化還原(S)-CHOH的立體選擇性.最終底物質(zhì)量濃度達(dá)到1 g/L，濕菌體質(zhì)量濃度為100 g/L，pH值6.0，反應(yīng)時間48 h，收率68.3%，d.e.值95.1%，但是仍然存在明顯的底物抑制現(xiàn)象.Kizaki等[12]利用木蘭假絲酵母CandidamagnoliaIFO0705可不對稱還原(S)-6-氯-5-羥基-3-羰基-己酸叔丁酯生成(3R,5S)-CDHH，反應(yīng)時間20 h，產(chǎn)物得率達(dá)到71%，d.e.值達(dá)100%.放大至5 L發(fā)酵罐培養(yǎng)，將離心得到的菌體以60 g葡萄糖為輔底物，不對稱催化還原30 g (S)-CHOH至(3R,5S)-CDHH，反應(yīng)18 h后經(jīng)乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾得到24 g產(chǎn)物，產(chǎn)物總得率為80%.在此基礎(chǔ)上，在大腸桿菌中共表達(dá)了該菌株的羰基還原酶與巨大芽孢桿菌BacillusmegateriumIA1030中的葡萄糖脫氫酶(GDH).在24 h內(nèi)催化底物質(zhì)量濃度為200 g/L的(S)-CHOH，產(chǎn)率為97.2%，d.e.值為98.5%[13].羰基還原酶與GDH共表達(dá)全細(xì)胞不對稱還原(S)-CHOH合成(3R,5S)-CDHH的反應(yīng)式為

羰基還原酶不對稱合成(3R,5S)-二羥基己酸叔丁酯反應(yīng)中需要大量的NADPH或NADH作為輔酶，增加了生產(chǎn)成本.細(xì)胞內(nèi)含有大量的還原酶和輔酶(NADPH或NADH)，且理論轉(zhuǎn)化率能達(dá)到100%，因而全細(xì)胞生物催化轉(zhuǎn)化方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于不對稱還原羰基化合物生產(chǎn)合成手性醇產(chǎn)物.隨著固定化技術(shù)的發(fā)展，固定化細(xì)胞可多批次回收重復(fù)使用，提高了生產(chǎn)率，有利于產(chǎn)物的分離提純，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本，利用全細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化大規(guī)模生產(chǎn)工業(yè)產(chǎn)品具有可行性.Sun等[14]利用細(xì)胞液芯包囊固定化技術(shù)將釀酒酵母SaccharomycescerevisiaeCGMCC No. 2233固定化后催化還原(S)-CHOH生產(chǎn)(3R,5S)-CDHH.確定了最優(yōu)的固定化條件，在pH 6.8～7.2，反應(yīng)溫度30 ℃條件下不對稱還原50 g/L (S)-CHOH，36 h后轉(zhuǎn)化率達(dá)100%，d.e.值為99%，固定化細(xì)胞回收重復(fù)利用15 批次仍能保持較高活力.美國Codexis公司Giver等對編碼釀酒酵母Saccharomycescerevisiae野生型酮還原酶的Ydl124wp基因進(jìn)行改造，得到一株活力較高的正突變菌株.在100 mg/L NADPH輔酶的存在下，底物15 g/L，反應(yīng)4 h后底物轉(zhuǎn)化率達(dá)99.8%，d.e.值達(dá)99.2%[15].Avecia Pharmaceuticals公司[16]利用畢赤酵母(Pichiaangusta)羰基還原酶進(jìn)行全細(xì)胞不對稱還原(S)-5, 6-二羥基-3-羰基己酸叔丁酯((S)-5,6-dihydrxy-3-oxohexanoate，(S)-DHOH)生成(3R,5S)-3,5,6-三羥基己酸叔丁酯，底物質(zhì)量濃度達(dá)25 g/L(0.11 mol/L)，產(chǎn)物總收率80%，d.e.>99 %.該過程通過畢赤酵母自身細(xì)胞的正常新陳代謝即可維持輔酶的再生循環(huán).進(jìn)一步地利用南極假絲酵母(Candidaantarctica)脂肪酶B固定化細(xì)胞對(3R,5S)-3,5,6-三羥基己酸叔丁酯進(jìn)行乙?；饔?，形成對羥基基團(tuán)的保護(hù).畢赤酵母不對稱還原(S)-5-羥基-3-羰基己酸叔丁酯及南極假絲酵母脂肪酶B?；磻?yīng)的過稱為

3 結(jié) 論

瑞舒伐他汀作為目前主要的降血脂藥物，具有巨大的市場前景，近年已對合成瑞舒伐他汀手性側(cè)鏈中間體(3R,5S)-6-R-取代基-3,5-二羥基己酸叔丁酯進(jìn)行大量的研究.化學(xué)法和生物酶法催化非手性化合物制備高附加值的手性中間體是工業(yè)化生產(chǎn)手性藥物的重要方法.其中生物酶法對環(huán)境友好、區(qū)域選擇性高、反應(yīng)條件溫和，在一定程度上替代了高污染且反應(yīng)條件苛刻的傳統(tǒng)化學(xué)合成工藝，具有良好的應(yīng)用前景.隨著定向進(jìn)化、高通量篩選技術(shù)及基因組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，可挖掘出大量的不對稱催化合成(3R,5S)-6-R-取代基-3,5-二羥基己酸叔丁酯的商品化生物酶催化劑，將有效提高生產(chǎn)效率、降低工業(yè)生產(chǎn)成本.

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(責(zé)任編輯：朱小惠)

Research advance in synthesis of the rosuvastatin side chain intermediatetert-butyl (3R,5S)-6-R-substituent-3,5-dihydroxyhexanoate

HE Renbao1, HU Zhongliang2, JIN Yizhong1, LIN Jiaohua1, ZHANG Xiaojian2, WANG Yajun2, LIU Zhiqiang2

(1.Zhejiang Yongtai Technology Co., Ltd., Taizhou 317016, China; 2. Key Laboratory of Bioorganic Synthesis of Zhejiang Province, College of Biotechnology and Bioengineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Rosuvastatin is an effective 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl CoA (HMG-CoA) reductase inhibitor. Regarded as “super-statin”, rosuvastatin effectively reduces low-density lipoprotein (LDL) cholesterol without additional adverse effects. Rosuvastatin is composed of the hydrophobic parent nucleus and the side chain, while the the preparation of side chain is the bottleneck for the whole synthesis. Chemical and enzymatic synthesis of the rosuvastatin side chain intermediatetert-butyl (3R,5S)-6-R-substituent-3,5-dihydroxyhexanoate has attracted increasing attentions. Research progress in synthesis oftert-butyl (3R,5S)-6-R-substituent-3,5-dihydroxyhexanoate was reviewed in this paper.

tert-butyl (3R,5S)-6-R-substituent-3,5-dihydroxyhexanoate; rosuvastatin; chiral intermediates; asymmetric reaction

2016-10-12

國家自然科學(xué)基金面上項目(21672190)

何人寶(1965—)，男，浙江臺州人，高級工程師，研究方向為化學(xué)工程與工藝，E-mail: renbao.he@yongtaitech.com. 通信作者：柳志強(qiáng)教授，E-mail: microliu@zjut.edu.cn.

TQ46

A

1674-2214(2017)03-0188-05