影響慢乙型肝炎初治抗病毒HBeAg陰轉(zhuǎn)的因素分析

丁道海，王巧合，胡 鵬

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科 400010；2.重慶市兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院消化科 4011477)

影響慢乙型肝炎初治抗病毒HBeAg陰轉(zhuǎn)的因素分析

丁道海1，2，王巧合1，胡 鵬1

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科 400010；2.重慶市兩江新區(qū)第一人民醫(yī)院消化科 4011477)

目的 探索影響慢性乙型肝炎(CHB)初治患者單藥長(zhǎng)期抗病毒治療HBeAg血清學(xué)陰轉(zhuǎn)的相關(guān)因素。方法 收集使用單藥初治抗病毒2年以上的HBeAg陽(yáng)性CHB患者的臨床資料，回顧性分析其基線特征及治療期間的生物化學(xué)、病毒學(xué)指標(biāo)與HBeAg陰轉(zhuǎn)的相關(guān)性。結(jié)果 92例患者納入研究，HBeAg陰轉(zhuǎn)組(n=37)與未陰轉(zhuǎn)組(n=55)相比，基線總膽紅素(TBIL)水平較高(P=0.018)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-血小板比率指數(shù)(APRI)評(píng)分較高(P=0.024)，第24周的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率較高(P=0.001)。Logistic回歸分析提示基線APRI評(píng)分(OR=1.398，95%CI:1.034～1.889，P=0.029)及第24周HBV DNA水平(OR=0.727，95%CI:0.532～0.991，P=0.044)是HBeAg陰轉(zhuǎn)的獨(dú)立影響因子。結(jié)論 對(duì)于基線APRI評(píng)分及TBIL水平較高的HBeAg陽(yáng)性CHB患者，可獲得高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率，建議在24周后HBV DNA未陰轉(zhuǎn)考慮換用抗病毒方案。

肝炎,乙型,慢性；肝炎e抗原,乙型；抗病毒藥；初治

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染及其相關(guān)疾病是一項(xiàng)嚴(yán)峻的全球醫(yī)療衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。乙型肝炎e抗原(hepatitis B virus e antigen，HBeAg)是HBV感染和復(fù)制的標(biāo)志之一，國(guó)內(nèi)外有關(guān)指南明確將HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎(chionic viral hepatitis B,CHB)患者抗病毒治療的終點(diǎn)之一[1-2]。HBeAg可用于評(píng)估CHB患者病情，還能夠預(yù)測(cè)抗病毒療效及臨床結(jié)局[3-4]。在HBeAg陽(yáng)性的CHB患者抗病毒治療中，基線特征及早期血清學(xué)指標(biāo)可預(yù)測(cè)HBeAg轉(zhuǎn)換情況已被廣泛證明[5-7]。大部分CHB患者經(jīng)口服抗病毒治療可取得較好的生物化學(xué)、病毒學(xué)應(yīng)答及一定的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但在現(xiàn)實(shí)觀察中常發(fā)現(xiàn)，在獲得血清生物化學(xué)指標(biāo)復(fù)常和HBV DNA不可檢測(cè)后，仍有部分患者始終無(wú)法獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)，且原因不明。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2004年8月至2014年8月于本院感染科門診及臨床藥理中心使用單種口服藥物[替比夫定(LTD)600 mg或恩替卡韋(ETV)0.5 mg，1次/d]初次抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>2倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)40 IU/L，HBV-DNA>1×105拷貝/mL；抗病毒治療超2年(104周)。排除標(biāo)準(zhǔn)：2年內(nèi)抗病毒藥加量或聯(lián)合用藥或換藥；合并其他肝炎病毒如丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)或艾滋病病毒(HIV)等感染及其他肝病如藥物性肝損傷、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝癌等?；颊邌嗡幹委煶^(guò)2年后加量、換藥、聯(lián)合用藥即終止觀察。最終納入92例，其中男49例，女43例。年齡15～58歲，平均(30.9±8.6)歲，BMI 30.4～17.5 kg/m2,平均(22.2±2.8)kg/m2，隨訪時(shí)間108～520周，平均(217±86)周。陰轉(zhuǎn)組37例，未陰轉(zhuǎn)組55例。使用LDT的35例，使用ETV的57例,見(jiàn)表1。

1.2 方法 將納入對(duì)象分為陰轉(zhuǎn)組和未陰轉(zhuǎn)組，回顧性分析兩組患者的基本特征情況(性別、年齡、BMI、用藥)和治療過(guò)程中基線(0周)及第12、24、52、104、156、208周的生物化學(xué)指標(biāo)、HBV DNA，APRI評(píng)分、病毒學(xué)突破、ALT反彈與HBeAg陰轉(zhuǎn)的相關(guān)性。

表1 陰轉(zhuǎn)組和未陰轉(zhuǎn)組的基線特征比較

γ-GGT:谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；ALB：清蛋白；TBIL：總膽紅素；APRI評(píng)分：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-血小板指數(shù)評(píng)分；a：Log10

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) HBeAg陰轉(zhuǎn)指HBeAg由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性，無(wú)論HBeAb是否出現(xiàn)。HBV DNA轉(zhuǎn)陰指經(jīng)抗病毒治療后HBV DNA<1.0×103拷貝/mL或低于檢測(cè)下限。病毒學(xué)突破指在持續(xù)同種方案抗病毒治療過(guò)程中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，或血清HBV DNA水平較最低點(diǎn)上升大于Log10拷貝/mL，且須經(jīng)間隔1個(gè)月連續(xù)2次檢測(cè)證實(shí)。ALT復(fù)常指在持續(xù)抗病毒治療期間ALT由高于正常值上限轉(zhuǎn)為低于正常值上限，ALT反彈指獲得血清ALT水平復(fù)常后，ALT又升高超過(guò)正常值上限。APRI評(píng)分=天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶相對(duì)其正常上限值的倍數(shù)×100/血小板。

2 結(jié) 果

2.1 基線特征與HBeAg陰轉(zhuǎn)的相關(guān)性 陰轉(zhuǎn)組與未陰轉(zhuǎn)組相比，性別構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.902)。陰轉(zhuǎn)組TBIL水平及APRI評(píng)分較未陰轉(zhuǎn)組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018、0.024)，而ALT、γ-GGT、ALB水平及年齡也相對(duì)較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.092、0.219、0.665、0.228)。相反，陰轉(zhuǎn)組的基線BMI及HBV DNA水平則較未陰轉(zhuǎn)組較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.200、0.747)，見(jiàn)表1。多因素二元Logistic回歸分析顯示，基線APRI、24周HBV DNA評(píng)分(OR=1.398，95%CI:1.034～1.889，P=0.029)是HBeAg陰轉(zhuǎn)的獨(dú)立影響因子，見(jiàn)表2。

表2 基線及治療過(guò)程中影響HBeAg陰轉(zhuǎn)因素的單因素和多因素Logistic回歸分析

a：Log10

表3 HBeAg陰轉(zhuǎn)和未陰轉(zhuǎn)組的抗病毒療效比較

a：P=0.001

2.2 抗病毒療效與HBeAg陰轉(zhuǎn)的相關(guān)性 治療24周時(shí)陰轉(zhuǎn)組的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于未陰轉(zhuǎn)組(54.1%vs. 21.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.72，P=0.001)。多因素二元Logistic回歸分析顯示，24周HBV DNA水平(OR=0.727，95%CI=0.532～0.991，P=0.044)是HBeAg陰轉(zhuǎn)的獨(dú)立影響因子，見(jiàn)表2。陰轉(zhuǎn)組在其余時(shí)間點(diǎn)的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率也均高于未陰轉(zhuǎn)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的ALT復(fù)常率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。陰轉(zhuǎn)組在病毒學(xué)突破率及ALT反彈率均較未陰轉(zhuǎn)組稍低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

3 討 論

目前多部指南建議HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可作為HBeAg陽(yáng)性CHB患者的停藥指針之一[1-2,8]，而HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換與很多因素有關(guān)。既往大量研究報(bào)道基線ALT水平與血清學(xué)HBeAg陰轉(zhuǎn)率/轉(zhuǎn)換率相關(guān)，且基線ALT水平可聯(lián)合24周HBV DNA水平預(yù)測(cè)后期HBeAg血清轉(zhuǎn)換率[7,9]。在ALT水平高時(shí)抗病毒治療可取得較好的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，因ALT水平間接反映了機(jī)體免疫應(yīng)答強(qiáng)弱，而免疫應(yīng)答是清除HBeAg的關(guān)鍵。本研究分析結(jié)果提示基線ALT水平在陰轉(zhuǎn)組與未陰轉(zhuǎn)組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明對(duì)于初治單藥抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者，基線ALT水平對(duì)HBeAg的長(zhǎng)期血清學(xué)陰轉(zhuǎn)無(wú)顯著影響。

HBV DNA是乙型肝炎病毒存在及復(fù)制的直接證據(jù)，HBV DNA C區(qū)編碼HBeAg， HBV DNA陰轉(zhuǎn)通常同時(shí)伴隨HBeAg陰轉(zhuǎn)。在CHB患者抗病毒治療中，HBV DNA基線水平及治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化對(duì)預(yù)測(cè)抗病毒療效及臨床結(jié)局的重要意義已被廣泛報(bào)道[7,10]。本研究顯示在初治單藥抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者中，24周時(shí)HBV DNA水平是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響因子，和既往研究結(jié)果一致。而基線HBV DNA在HBeAg陰轉(zhuǎn)組與未陰轉(zhuǎn)中則未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，基線HBV DNA水平對(duì)HBeAg的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸無(wú)顯著影響，這尚需更多深入的研究驗(yàn)證。

目前暫無(wú)TBIL與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換之間關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。CHB患者高膽紅素者體內(nèi)存在氧化損傷-抗氧化損傷失衡，TBIL水平升高時(shí)氧化損傷程度加重[11]。推測(cè)TBIL水平高的患者一方面肝細(xì)胞受機(jī)體免疫損傷，另一方面肝細(xì)胞受氧化應(yīng)激損傷，肝細(xì)胞損傷后HBV DNA被抗病毒藥物抑制減少，而免疫反應(yīng)同時(shí)使HBeAg被清除，多種因素共同導(dǎo)致HBeAg陰轉(zhuǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)基線TBIL水平在陰轉(zhuǎn)組和未陰轉(zhuǎn)組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線TBIL水平高的更易發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)。但TBIL具體是如何影響HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)歸的，仍不得而知。

APRI評(píng)分是肝臟纖維化程度一種簡(jiǎn)易評(píng)判指標(biāo)，APRI評(píng)分越高，纖維化程度越嚴(yán)重。本研究提示，HBeAg陰轉(zhuǎn)組APRI評(píng)分明顯高于未陰轉(zhuǎn)組，APRI評(píng)分是HBeAg陰轉(zhuǎn)的獨(dú)立影響因子。有研究報(bào)道隨著炎癥活動(dòng)度的升高，HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐步升高(χ2=8.432，P=0.015)[12]。肝臟炎癥越重，表明免疫應(yīng)答越強(qiáng)，越有利于清除HBeAg。肝臟反復(fù)炎癥發(fā)作及修復(fù)，纖維化程度也越來(lái)越重。結(jié)合本研究結(jié)果，可推測(cè)HBeAg陽(yáng)性CHB者APRI評(píng)分高的可能更易導(dǎo)致HBeAg陰轉(zhuǎn)，相反，APRI評(píng)分較低的則難以發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)。

在CHB患者抗病毒治療中，若能提前預(yù)知HBeAg是否陰轉(zhuǎn)或陰轉(zhuǎn)概率大小，在抗HBV治療過(guò)程中建立早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)后期療效判斷和優(yōu)化治療極為重要?？杀M早選用適合患者的治療藥物及方案，避免長(zhǎng)期使用單一治療方案而又臨床獲益欠佳，從而取得較高的成本收益。結(jié)合本研究結(jié)果，在使用單藥初治抗病毒治療的HBeAg陽(yáng)性CHB患者中，若基線APRI評(píng)分及TBIL較高者要想獲得高HBeAg轉(zhuǎn)陰率，建議在第24周HBV-DNA未轉(zhuǎn)陰時(shí)應(yīng)考慮換用抗病毒治療方案。

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丁道海(1989-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事乙型肝炎抗病毒治療的臨床轉(zhuǎn)歸研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.23.036

R512.6+2

B

1671-8348(2017)23-3279-03

2017-03-22

2017-04-25)

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