黏附分子CD44v6、ICAM-1與早期宮頸鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系*

劉 暉，周赟峰，曾四元，梁美蓉

(1.江西省婦幼保健院婦科腫瘤科，南昌 330006;2.南昌市第三醫(yī)院急重癥科 330009)

論著·臨床研究

黏附分子CD44v6、ICAM-1與早期宮頸鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系*

劉 暉1，周赟峰2△，曾四元1，梁美蓉1

(1.江西省婦幼保健院婦科腫瘤科，南昌 330006;2.南昌市第三醫(yī)院急重癥科 330009)

目的 探討?zhàn)じ椒肿覥D44v6、細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)與早期宮頸鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。方法 收集江西省婦幼保健院宮頸癌Ⅰb1期患者宮頸標(biāo)本74份，正常宮頸標(biāo)本20份，宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌標(biāo)本20份，采用real-time PCR法及免疫組織化學(xué)法測(cè)定宮頸組織標(biāo)本CD44v6和ICAM-1的表達(dá)，免疫組織化學(xué)法測(cè)定D2-40標(biāo)記的淋巴管密度(LVD)，并探討三者與宮頸癌組織分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。結(jié)果 CD44v6及ICAM-1在正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌、宮頸癌組織中的陽性表達(dá)率逐漸提高，分別為0、75.00%、87.84%及10.00%、45.00%、81.08%；mRNA表達(dá)水平也逐漸提高，分別為0、0.24±0.02、1.02±0.11及0.10±0.00、0.19±0.02、1.03±0.10，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌、宮頸癌組織中LVD逐漸提高(P<0.01)。低分化宮頸癌組織中CD44v6、ICAM-1陽性表達(dá)率及LVD高于高、中分化(P<0.01)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌組織中CD44v6、ICAM-1陽性表達(dá)率及LVD高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.01)。宮頸癌組織中CD44v6、ICAM-1及LVD呈兩兩正相關(guān)。結(jié)論 CD44v6在宮頸癌進(jìn)展中起促進(jìn)作用，與ICAM-1及LVD協(xié)同促進(jìn)宮頸癌發(fā)展，可作為判斷宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及診斷的有效指標(biāo)。

宮頸腫瘤；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；CD44v6；細(xì)胞間黏附分子-1；淋巴管密度

宮頸癌是常見女性惡性腫瘤，居第2位，其發(fā)病率逐年上升，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌患者即出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，晚期患者治療效果差，大部分腫瘤患者死于轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑，是影響宮頸癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[2-3]。有研究也顯示，新生淋巴管密度和淋巴管標(biāo)記D2-40的表達(dá)強(qiáng)度與宮頸鱗癌淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4-5]。而細(xì)胞黏附因子(CAMs)所介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞歸巢，對(duì)腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移起到主要的影響作用[6-7]。CAMs包括鈣黏附素家族、整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族和透明質(zhì)酸黏素等5類。其中CD44v6是一種透明質(zhì)酸受體，能介導(dǎo)透明質(zhì)酸與其他基質(zhì)蛋白的黏附，參與腫瘤細(xì)胞的偽足形成及遷移，使腫瘤細(xì)胞更易進(jìn)入淋巴系統(tǒng)[8]。細(xì)胞黏附分子-1(ICAM-1)是免疫球蛋白超家族的一種，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的黏附，促使癌細(xì)胞的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移[9]。已報(bào)道CD44v6及ICAM-1與多種腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是腫瘤患者預(yù)后的重要影響因素[8-9]。因此探討CD44v6與ICAM-1在宮頸鱗癌細(xì)胞中的表達(dá)及其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，對(duì)于闡述宮頸鱗癌的發(fā)病機(jī)制及診斷治療具有重要理論意義。

A：CD44v6陽性表達(dá)(×400)；B：ICAM-1陽性表達(dá)(×400)；C：D2-40染色陽性淋巴管(×200)

圖1 CD44v6及ICAM-1陽性表達(dá)與D2-40染色陽性淋巴管

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年9月至2014年9月江西省婦幼保健院婦科腫瘤科行宮頸癌根治術(shù)患者74例，根據(jù)2009年FIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)全部為Ⅰb1期，宮頸病理均為鱗癌。所有患者術(shù)前均未進(jìn)行放療或化療，臨床及病理資料完整。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移32例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例；高、中分化49例，低分化25例，年齡29～69歲，中位年齡47.8歲。另取20例正常宮頸組織、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌20例為對(duì)照。所有對(duì)象均簽署知情同意書，研究經(jīng)江西省婦幼保健院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法

1.2.1 real-time PCR法檢測(cè)CD44v6及ICAM-1 mRNA表達(dá) 采用Trizol法抽提細(xì)胞總RNA，并于微量分光光度計(jì)上檢測(cè)RNA純度。通過一步法將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，并定量PCR檢測(cè)。反轉(zhuǎn)錄體系為：總RNA模板2 μL(1 μg)，dNTP混合物2 μL，MgCl22 μL，加N-乙基-2,3-二氧代哌嗪基甲酰氯(EDPC)補(bǔ)充蒸餾水至25 μL。反應(yīng)參數(shù)：95 ℃預(yù)變性4 min， 95 ℃變性40 s，58 ℃退火30 s，72 ℃延伸30 s，循環(huán)40次。以-△△CT 值法計(jì)算靶基因的相對(duì)表達(dá)水平(目的基因相對(duì)表達(dá)水平=2-△△CT)，其中△△CT=△CT(樣本平均)-△CT(對(duì)照組)，△CT =CT(目的基因)-CT(內(nèi)參基因)。引物由上海生工生物工程有限公司合成。CD44v6上游引物：5′-ATC CAG GCA ACT CCT AGT AG-3′，下游引物：5′-TGT CCC TGT TGT CGA ATG GG-3′。ICAM-1上游引物：5′-CAG ACA TCT GTG TCC CCC TC-3′，下游引物：5′-GGT CCC CTG CGT GTC C-3′。GAPDH上游引物：5′-AGC CAC ATC GCT CAG ACA-3′，下游引物：5′- TGG ACT CCA CGA CGT ACT-3′。

1.2.2 免疫組織化學(xué)染色法(SP)測(cè)定CD44v6、ICAM-1及D2-40的表達(dá) 部分標(biāo)本石蠟包埋，3～5 μm連續(xù)切片，二甲苯脫蠟，70%、75%、80%、85%、95%梯度乙醇脫水，3%過氧化氫孵育10 min，磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌，抗原修復(fù)，PBS洗滌，山羊抗血清封閉1 h，一抗4 ℃過夜孵育，PBS洗滌，二抗室溫孵育，PBS洗滌，3,3二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色，自來水沖洗、復(fù)染、脫水、透明、封片。以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

1.2.3 CD44v6及ICAM-1陽性表達(dá)結(jié)果判斷 CD44v6蛋白陽性表達(dá)主要定位于細(xì)胞膜上，呈棕黃色或棕褐色，ICAM-1蛋白陽性表達(dá)主要定位于細(xì)胞膜或者細(xì)胞質(zhì)上，呈棕黃色或棕褐色。每張切片在高倍鏡下選擇10個(gè)視野，HIPAS100圖像分析軟件對(duì)圖形進(jìn)行分析，染色細(xì)胞小于10%為陰性(-)，染色細(xì)胞大于或等于10%為陽性(+)。

1.2.4 D2-40標(biāo)記的淋巴管密度(LVD) D2-40標(biāo)記的陽性細(xì)胞呈棕黃色，主要定位于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞，其標(biāo)記的淋巴管多為閉塞狀態(tài)，呈條狀或孤立狀。參考Weidner等報(bào)道對(duì)LVD進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，在400倍鏡下選取5個(gè)視野對(duì)LVD進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，LVD在宮頸癌組織中定義為腫瘤中心組織實(shí)質(zhì)內(nèi)LVD，在正常宮頸組織中定義為基底膜下2 mm以內(nèi)間質(zhì)內(nèi)的LVD[5]。

2 結(jié) 果

2.1 CD44v6及ICAM-1陽性表達(dá) CD44v6在正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌、宮頸癌組織中的陽性表達(dá)率分別為0、75.00%、87.84%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。ICAM-1在正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌、宮頸癌組織中的陽性表達(dá)率分別為10.00%、45.00%、81.08%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見圖1。

2.2 CD44v6及ICAM-1 mRNA表達(dá) 正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌、宮頸癌組織中CD44v6 mRNA表達(dá)水平分別為0、0.24±0.02、1.02±0.11，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌、宮頸癌組織中ICAM-1 mRNA表達(dá)水平分別為0.10±0.00、0.19±0.02、1.03±0.10，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見圖2。

A：正常宮頸；B：鱗狀細(xì)胞原位癌；C：宮頸癌

圖2 CD44v6及ICAM-1 mRNA表達(dá)

2.3 CD44v6及ICAM-1與宮頸癌的臨床病理參數(shù)的關(guān)系 CD44v6在高、中分化宮頸癌組織中的陽性表達(dá)率低于低分化組織，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌組織中陽性表達(dá)率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。ICAM-1在高、中分化宮頸癌組織中的陽性表達(dá)率低于低分化組織，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌組織中陽性表達(dá)率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 CD44v6及ICAM-1與宮頸癌的臨床病理參數(shù)的關(guān)系[n(%)]

a：P<0.01，與高、中分化比較；b:P<0.01，與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較

2.4 宮頸組織D2-40標(biāo)記的LVD計(jì)數(shù)及與病理參數(shù)的關(guān)系 D2-40標(biāo)記的陽性細(xì)胞呈棕黃色，主要定位于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，其標(biāo)記的淋巴管多為閉塞狀態(tài)，呈條狀或孤立狀的。其中宮頸癌組織LVD明顯高于正常宮頸、鱗狀細(xì)胞原位癌。LVD在高、中分化宮頸癌組織中低于低分化組織，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌組織中高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 宮頸組織D2-40標(biāo)記的LVD計(jì)數(shù)及與病理參數(shù)的關(guān)系

a：P<0.01，與正常宮頸比較；b:P<0.01，與原位癌比較；c:P<0.01，與高、中分化比較；d:P<0.01，與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較

2.5 CD44v6、ICAM-1與LVD相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，宮頸癌組織中CD44v6和ICAM-1表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.546，P<0.01)，宮頸癌組織中CD44v6和LVD呈正相關(guān)(r=0.472，P<0.01)，宮頸癌組織中ICAM-1和LVD呈正相關(guān)(r=0.736，P<0.01)。

3 討 論

侵襲和轉(zhuǎn)移是宮頸癌等惡性腫瘤的主要特征，是患者術(shù)后復(fù)發(fā)甚至死亡的主要原因[10]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者常見的轉(zhuǎn)移方式，在很大程度上影響著患者的預(yù)后[2-3]。LVD是評(píng)價(jià)淋巴管生成最主要的指標(biāo)，且LVD與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)已得到不同研究人員的驗(yàn)證[4-5]。目前國內(nèi)外研究公認(rèn)的標(biāo)記物有D2-40抗體，該抗體是一種氧連接型的唾液酸糖蛋白，能特異性地結(jié)合腫瘤淋巴管內(nèi)皮表面的抗原決定簇，已用此標(biāo)記物來標(biāo)記胃癌、乳腺癌和肺癌等的淋巴管[5,11]。本研究表明，D2-40標(biāo)記的LVD在正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌、宮頸癌組織中逐漸增大，且低分化腫瘤中LVD高于高、中分化，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移LVD高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與Xiong等[5]研究結(jié)果一致，其研究表明宮頸鱗癌及癌旁組織LVD高于正常宮頸組織，且與淋巴管轉(zhuǎn)移及侵犯密切相關(guān)。進(jìn)而提示LVD與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并起促進(jìn)作用。

淋巴細(xì)胞歸巢是導(dǎo)致淋巴轉(zhuǎn)移的主要原因，其過程涉及成熟淋巴細(xì)胞向外周淋巴器官歸巢，再循環(huán)，并遷移到炎癥部位，其中CAMs起主要介導(dǎo)作用。CAMs是存在于細(xì)胞表面的糖蛋白，能夠介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞，細(xì)胞-基質(zhì)之間的相互作用。CAMs分為五大類，包括鈣黏附素家族、整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族和透明質(zhì)酸黏素。其中CD44為與淋巴細(xì)胞歸巢最密切相關(guān)的黏附分子，是一種跨膜透明質(zhì)酸受體，其基因定位于11號(hào)染色體上。研究表明，CD44v6與多種腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。如孫麗萍[12]、蔡旺等[13]研究表明，CD44v6在正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變組織及宮頸癌組織中的陽性表達(dá)率逐漸升高，且與病理分級(jí)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Kainz等[14]研究表明CD44v6表達(dá)陽性宮頸癌患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且預(yù)后差。本研究表明，CD44v6在正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌、宮頸癌組織中表達(dá)水平逐漸升高，且低分化腫瘤中CD44v6陽性表達(dá)率高于高、中分化，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與文獻(xiàn)[12-14]報(bào)道一致。說明CD44v6在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起著促進(jìn)作用。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，CD44v6的表達(dá)與LVD呈正相關(guān)，與陳文靜等[11]在乳腺癌中的研究一致，可能是宮頸癌組織中CD44v6的過表達(dá)能促使癌細(xì)胞與間質(zhì)間的黏附加深，促使瘤細(xì)胞分泌更多淋巴管生成因子，從而誘導(dǎo)淋巴管的產(chǎn)生，導(dǎo)致LVD增加。

另外ICAM-1作為CAMs的一種，能與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)蛋白結(jié)合，從而參與機(jī)體免疫、炎癥及腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移等過程。本研究表明，ICAM-1在正常宮頸、宮頸鱗狀細(xì)胞原位癌及宮頸癌組織中表達(dá)水平逐漸升高，與ICAM-1在大多數(shù)腫瘤中表達(dá)趨勢(shì)一致[15]，且低分化腫瘤中CD44v6陽性表達(dá)率高于高、中分化，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與陳江平等[15]的研究一致，說明ICAM-1在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起促進(jìn)作用。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)宮頸癌中ICAM-1的表達(dá)與LVD呈正相關(guān)，與曹景愷等[16]在結(jié)腸癌中的研究結(jié)果一致，進(jìn)一步說明ICAM-1的過表達(dá)使得宮頸癌細(xì)胞易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

本研究還發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中CD44v6與ICAM-1表達(dá)呈正相關(guān)，與邵建富等[17]在胃癌研究中的報(bào)道一致。同時(shí)Olaku等[18]研究發(fā)現(xiàn)在CD44v6敲除小鼠中，通過給予ICAM-1特異性抗體，能抵消CD44v6所產(chǎn)生的變化。提示二者在宮頸癌中可能起協(xié)同作用，在癌細(xì)胞的黏附過程中有重疊效應(yīng)，從而對(duì)宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用。

綜上所述，宮頸鱗癌組織中ICAM-1及CD44v6陽性表達(dá)率隨著腫瘤惡性程度的加深逐漸提高，并與腫瘤分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，同時(shí)與LVD呈正相關(guān)，二者在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起協(xié)同作用，聯(lián)合檢測(cè)可能作為早期宮頸癌診斷及預(yù)后的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

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Relationship between CD44v6,ICAM-1 and lymph node metastasis in early stage of cervical squamous cell carcinoma*

LiuHui1,ZhouYunfeng2△,ZengSiyuan1,LiangMeirong1

(1.DepartmentofGynecologicalOncology,JiangxiProvincialMaternalandChildHealthCareHospital,Nanchang,Jiangxi330006,China;2.ICU,NanchangMunicipalThirdHospital,Nanchang,Jiangxi330009,China)

Objective To investigate the relationship between adhesion molecule CD44v6,intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and lymph node metastasis in early stage of cervical squamous cell carcinoma.Methods Seventy-four specimens of cervical cancer stageⅠb1,20 specimens of normal cervical tissue and 20 specimens of cervical squamous cell in situ carcinoma were collected from Jiangxi Provincial Maternal and Child Health Care Hospital.The expression of CD44v6 and ICAM-1 in cervical tissue was detected by real-time PCR and immunohistochemistry.The lymphatic vessel density (LVD) labeled by D2-40 was detected by immunohistochemistry.The relationship of CD44v6,ICAM-1 and LVD with the differentiation degree and lymph mode metastasis was investigated.Results The positive expression rate of CD44v6 and ICAM-1 in normal cervix,cervical squamous cell carcinoma in situ,and cervical carcinoma tissues was gradually increased,which were 0,75.00%,87.84% and 10.00%,45.00%,81.08% respectively.Their mRNA expression amount was gradually increased,which were 0,0.24±0.02,1.02±0.11 and 0.10±0.00,0.19±0.02,1.03±0.10 respectively,the differences were statistically significant (P<0.01).LVD was gradually increased in normal cervix,cervical squamous cell carcinoma in situ,and cervical carcinoma (P<0.01).The expression of CD44v6,ICAM-1 and LVD in low differentiated cervical carcinoma tissue was higher than that in high and middle differentiated cervical carcinoma (P<0.01).The expression of CD44v6,ICAM-1and LVD in lymph node metastasis was higher than that in non-lymph node metastasis (P<0.01).The expression of CD44v6,ICAM-1 and LVD in cervical cancer tissue had each two positive correlation (P<0.01).Conclusion CD44v6 plays a promoting role in the progression of cervical cancer,which with ICAM-1 and LVD synergically promote the cervical cancer development,and could be used as an effective indicator for judging lymph node metastasis and diagnosis of cervical cancer.

uterine cervical neoplasms;lymph node metastasis;CD44v6;intercellular adhesion molecule-1;lymphatic vessel density

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.013

江西省衛(wèi)生計(jì)生委科技計(jì)劃(20155545)。 作者簡(jiǎn)介：劉暉(1979-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事婦科腫瘤基礎(chǔ)及臨床診治的研究?！?/p>

，E-mail:1345261860@qq.com。

R737.33

A

1671-8348(2017)22-3066-04

2017-02-24

2017-04-12)