周細(xì)胞與微血管疾病及中醫(yī)藥研究進展

李磊 劉建勛 郭浩 任建勛

[摘要]周細(xì)胞是廣泛分布于全身微血管壁的結(jié)構(gòu)細(xì)胞，和內(nèi)皮細(xì)胞一起構(gòu)成微血管和組織間隙的屏障。周細(xì)胞通過細(xì)胞連接或旁分泌信號與微血管內(nèi)皮細(xì)胞對話，在調(diào)控微循環(huán)血流量、微血管通透性及血管新生等方面發(fā)揮重要作用。多種疾病的微血管病變伴隨周細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常，周細(xì)胞的調(diào)控成為研究熱點。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為微血管病變屬于絡(luò)脈受損，氣血瘀滯于絡(luò)脈導(dǎo)致的臟腑功能異常。中醫(yī)藥干預(yù)微血管病變周細(xì)胞改變?nèi)〉昧艘恍┻M展，如益氣活血類中藥對于糖尿病視網(wǎng)膜病變微血管周細(xì)胞具有較好的改善作用。但是，中醫(yī)藥在微血管病變周細(xì)胞研究中也存在著研究領(lǐng)域局限、研究技術(shù)和方法不精確及機制闡述深度不足等問題。該文將從周細(xì)胞的生物學(xué)特征、周細(xì)胞與微血管病變及中醫(yī)藥研究進展展開綜述，旨為微血管病變周細(xì)胞研究及其中醫(yī)藥防治研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]周細(xì)胞；微血管疾??；中醫(yī)藥

Recent advances on pericytes in microvascular dysfunction and

traditional Chinese medicine prevention

LI Lei1，2， LIU Jianxun1，2*， GUO Hao1，2， REN Jianxun1，2

（1 Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China；

2. Beijing Key Laboratory of Chinese Materia Pharmacology， Beijing 100091， China）

[Abstract]Pericytesis a kind of widespread vascular mural cells embedded within the vascular basement membrane of blood microvessels， constituting the barrier of capillaries and tissue spaces together with endothelial cells Pericytes communicate with microvascular endothelial cells through cell connections or paracrine signals， playing an important role in important physiological processes such as blood flow， vascular permeability and vascular formation Pericytes dysfunction may participate in some microvascular dysfunction， and also mediate pathological repair process， therefore pericytes attracted more and more attention Traditional Chinese medicine suggests that microvascular dysfunction belongs to the collaterals disease； Qi stagnation and blood stasis in collaterals result in function imbalance of internal organs Traditional Chinese medicine （TCM） has shown effects on pericytes in microvascular dysfunction， for example qi reinforcing bloodcirculation activating medicines can reduce the damage of retinal pericytes in diabetic retinopathy However， there are some limitations of research fields， inaccuracy of research techniques and methods， and lack of mechanism elaboration depth in the study of microvascular lesion pericytes This paper reviewed the biological characteristics of pericytes and pericytes in microvascular dysfunction， as well as the intervention study of TCM on pericytes The article aims to provide reference for the research of pericytes in microvascular dysfunction and the TCM study on pericytes.

[Key words]pericytes； microvascular dysfunction； traditional Chinese medicine

周細(xì)胞（pericytes，PCs）又稱Rouget細(xì)胞或壁細(xì)胞，是廣泛分布于全身微血管壁的結(jié)構(gòu)細(xì)胞，其和內(nèi)皮細(xì)胞一起構(gòu)成微血管和組織間隙的屏障。近年來，研究顯示周細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅在解剖結(jié)構(gòu)上緊密聯(lián)系，還能通過細(xì)胞連接或旁分泌信號與內(nèi)皮細(xì)胞對話，起到調(diào)控微循環(huán)血流灌流量及微血管通透性、調(diào)節(jié)血管新生和創(chuàng)傷愈合、維持微血管緊張度等作用[12]。周細(xì)胞功能失調(diào)及結(jié)構(gòu)異常和很多微血管性疾病緊密相關(guān)，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、冠心病、高血壓以及腫瘤血管新生等[3]。隨著周細(xì)胞調(diào)控微血管結(jié)構(gòu)和功能研究的深入，周細(xì)胞在多種疾病中的作用及其潛在的治療策略越來越引起研究者的關(guān)注[45]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為微血管病變屬于“絡(luò)脈”病變的范疇，其主要病變基礎(chǔ)為絡(luò)脈損傷，以氣血瘀阻為特征，以臟腑功能障礙為臨床表現(xiàn)的一系列病癥[67]。近年來，中藥在防治微血管病變周細(xì)胞改變方面取得了一定進展。該文將從周細(xì)胞的生物學(xué)特征、周細(xì)胞與微血管病變及中醫(yī)藥研究進展進行綜述，為微血管病變周細(xì)胞研究及其中醫(yī)藥防治研究提供參考。endprint

1周細(xì)胞的生物學(xué)特征

11周細(xì)胞形態(tài)與分布周細(xì)胞是因圍繞微血管的解剖位置而被定義的，不同組織中其分布密度、細(xì)胞表型與分化特性有所不同，然而不同組織來源的周細(xì)胞均具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的共同特性[1]。典型的成熟組織內(nèi)周細(xì)胞位于微血管內(nèi)皮細(xì)胞的外側(cè)壁，細(xì)胞核突出呈橢圓形，少量胞漿圍繞核周。其胞漿發(fā)出長長的手指狀突觸，沿微血管長軸方向延伸到多個微血管內(nèi)皮細(xì)胞外側(cè)壁表面，突觸逐漸分枝變細(xì)末端環(huán)繞微血管，對微血管管腔起到支持作用[8]。周細(xì)胞分布于微血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜之間，與微血管內(nèi)皮細(xì)胞有多種連接形式，如緊密連接、縫隙連接、釘槽復(fù)合體和黏著斑等[9]。一直以來周細(xì)胞僅在微血管周圍發(fā)現(xiàn)，最近的研究顯示在大血管同樣存在周細(xì)胞樣細(xì)胞（adventitial pericytelike progenitor，APs），這些周細(xì)胞樣細(xì)胞位于大血管的外膜中及外膜滋養(yǎng)血管周圍[1011]。

周細(xì)胞在組織器官中的分布密度具有較大差異，視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的周細(xì)胞與微血管內(nèi)皮細(xì)胞的比例高達1∶1，在肺微循環(huán)的比例為1∶10，在骨骼肌的微血管僅為1∶100。一般認(rèn)為普通組織中周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的比率在1∶1～1∶10，周細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的覆蓋率在10%～70%[12]。周細(xì)胞在不同組織器官分布密度的差異與其調(diào)控毛細(xì)血管屏障、內(nèi)皮增殖及維持毛細(xì)血管張力及直徑的等生理作用是一致的。一般認(rèn)為，周細(xì)胞數(shù)量越多、被覆蓋率越高，微血管的屏障功能越好[13]。

周細(xì)胞的來源與分化目前尚存在爭議，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血管周細(xì)胞是一種原始的間充質(zhì)細(xì)胞，具有多種分化潛能。研究顯示周細(xì)胞有多種來源，在胚胎時期及出生后均能產(chǎn)生。大部分的腦組織及胸腺周細(xì)胞來源于外胚層的神經(jīng)嵴細(xì)胞，腸、肺臟及肝臟的血管周細(xì)胞來源于間皮細(xì)胞，冠狀動脈周細(xì)胞可能來源于中胚層分化而來的心外膜細(xì)胞[1415]。

12周細(xì)胞鑒別周細(xì)胞在不同器官及其不同發(fā)育階段存在多種抗原表達，如α平滑肌肌動蛋白（αSMA），神經(jīng)膠質(zhì)抗原（NG2）、血小板源生長因子β受體（PDGFβ）、CD13、CD34、CD146、氨肽酶（AP）A和N、肌間線蛋白（des）及蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子5（RGS5）等[9， 16]。周細(xì)胞還表達多能干細(xì)胞的一些抗原，如八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4 （OCT4）、性別決定區(qū)Y框蛋白2（SOX2）及同源域蛋白（NANOG）等。值得注意的，周細(xì)胞不表達內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)記物——血管性血友病因子（vWF）及CD31，也不表達星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物——膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）[16]。

然而，目前尚無單一標(biāo)記分子可以特異的標(biāo)記所有組織的周細(xì)胞，上述的標(biāo)記分子會隨著周細(xì)胞的組織分布、發(fā)育分化、病理反應(yīng)及體外培養(yǎng)等因素發(fā)生表達變化，因此識別組織中的周細(xì)胞仍是一個挑戰(zhàn)。比如，平滑肌細(xì)胞與周細(xì)胞的鑒別就存在著解剖位置鄰近、離體培養(yǎng)形態(tài)相似以及具有共同的抗原表達（αSMA）等困難。除此之外，部分周細(xì)胞離體培養(yǎng)后其抗原表達發(fā)生變化，比如人CD34+，CD31-/CD146-周細(xì)胞體外培養(yǎng)后，在擴增過程CD34表達降低[10]。

目前鑒別周細(xì)胞需要聯(lián)合多種觀察方法，如通過形態(tài)學(xué)觀察與血管內(nèi)皮細(xì)胞的定位關(guān)系，采用2個以上的周細(xì)胞標(biāo)記分子的多重標(biāo)記法、高分辨激光共聚焦顯微鏡觀察等[13]。在周細(xì)胞體外研究中的最佳鑒別方法是細(xì)胞功能測定，可以與細(xì)胞表型相似的平滑肌細(xì)胞分別出來[17]。與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)進行的血管生成作用的實驗是常見的鑒別周細(xì)胞的方法，周細(xì)胞可以促進血管內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔并維持其穩(wěn)定性[18]。

2周細(xì)胞的功能

21調(diào)節(jié)微血管穩(wěn)定性與滲透性周細(xì)胞在維持微血管結(jié)構(gòu)完整和功能方面正常具有重要作用。在腦組織中，周細(xì)胞缺失會導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增生和結(jié)構(gòu)異常，增加微血管直徑、滲透率和漏出，最終導(dǎo)致出血等并發(fā)癥，證明了周細(xì)胞在維持微血管穩(wěn)態(tài)中的作用[19]。周細(xì)胞在形成和維持血腦屏障功能中具有重要作用，周細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布比例為各器官中最高，體外研究實驗顯示周細(xì)胞可以增加內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能[9]。同時周細(xì)胞可通過直接的物理連接或自分泌與旁分泌信號通路與內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)系，調(diào)節(jié)血腦屏障的滲透率、腦血流及應(yīng)激反應(yīng)[20]。

22調(diào)節(jié)血管新生與成熟周細(xì)胞在正常狀態(tài)時處于靜止期維持微血管穩(wěn)態(tài)，當(dāng)需要時，會向促血管生成狀態(tài)轉(zhuǎn)化，這涉及多種與內(nèi)皮細(xì)胞通相互作用調(diào)節(jié)血管新生與血管成熟的信號通路參與。其中，血小板衍生生長因子B/血小板衍生生長因子受體β（PDGFB/PDGFRβ）、轉(zhuǎn)化生長因子β/ALK1/5（TGFβ/ALK1/5）、血管生成素1/Tie2（Angl/Tie2）、Jagged1/Notch等信號通路對周細(xì)胞募集、血管新生及腫瘤形成等病理生理過程具有重要調(diào)節(jié)作用。

PDGFB/PDGFRβ信號通路在血管新生的周細(xì)胞募集過程發(fā)揮關(guān)鍵作用，PDGF由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌，并與在周細(xì)胞表面表達的PDGFRβ相結(jié)合，促進周細(xì)胞的增殖與遷移，加速心血管改建、穩(wěn)定和成熟。敲除小鼠PDGFB或PDGFRβ基因均導(dǎo)致微血管周細(xì)胞缺失與血管功能異常，并且2種基因敲除小鼠的血管表型及圍產(chǎn)期死亡率幾乎相同[21]。

TGFβ有TGFβⅠ和TGFβⅡ 2種絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，TGFβ首先和TGFβⅡ結(jié)合形成二元復(fù)合物，隨后與TGFβⅠ結(jié)合并將其磷酸化，從而啟動胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路[22]。TGFβⅠ型受體包括激活素受體樣激酶1（ALK1）及激活素受體樣激酶5（ALK5）。ALK1主要表達在內(nèi)皮細(xì)胞與血管生成相關(guān)，ALK5可在內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞表達。Smads蛋白是將TGFβ信號從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，有9個成員，分別命名為Smad 1～9。通過激活A(yù)LK1/Smad1/5可以促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，而激活A(yù)LK5/Smad2/3促進內(nèi)皮細(xì)胞成熟與保持穩(wěn)態(tài)[23]。周細(xì)胞在成功的募集和吸附后，通過激活A(yù)LK5/Smad2/3抑制新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜成熟與穩(wěn)定等作用保持新生血管穩(wěn)態(tài)[2425]。endprint

Tie2是酪氨酸激酶受體，其配體Ang1是強效的血管保護劑，Angl/Tie2信號通路在血管生成如新生血管的形成、重塑、成熟等過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[9]。Angl由微血管周細(xì)胞表達，激活位于內(nèi)皮細(xì)胞的Tie2受體，Tie2活化的內(nèi)皮細(xì)胞可吸引血管平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞等遷移、包圍、支持內(nèi)皮細(xì)胞形成完整的血管壁，從而促進血管生成， 同時通過細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)等相互作用維持血管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，減少血管滲漏[2627]。

Notch是一種跨膜受體蛋白家族，目前發(fā)現(xiàn)4種Notch受體（Notch1～4），其配體5種，包括Jagged1，Jagged2，Deltalike1，Deltalike3，Deltalike4。Notch信號通路為鄰近細(xì)胞之間的信息交流平臺，對血管的發(fā)育及血管損傷后控制細(xì)胞分化等具有重要作用，與周細(xì)胞的發(fā)育和維持關(guān)系密切[13， 28]。Notch 3受體表達于血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞，Jagged1在內(nèi)皮細(xì)胞表達，通過激活Jagged1/Notch3可促進周細(xì)胞成熟，促進血管成熟與穩(wěn)定，該信號通路具有自我調(diào)控的能力[2930]。Notch信號通路激活還可以促進血管平滑肌細(xì)胞中PDGFRβ的表達，提示Notch和PDGF 2種信號通路在血管平滑肌的調(diào)節(jié)中具有交叉作用[31]。

音猬因子 （Shh）及其特異性膜受體（Ptch） 構(gòu)成的Shh/Ptc信號通路、鞘氨醇1磷酸（S1P）及其受體Edg構(gòu)成的S1P/Edg信號通路、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及其受體酪氨酸受體激酶B（TrkB）構(gòu)成的BDNF/ TrkB信號通路等多種信號通路同樣參與內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞對話，周細(xì)胞募集、遷移、成熟及血管形成與穩(wěn)定等環(huán)節(jié)[9，13，16]。

23周細(xì)胞的多分化及組織修復(fù)和再生功能周細(xì)胞是一種具有多種分化潛能的干細(xì)胞，在不同的條件下可以分化成為平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等[32]。在正常狀態(tài)下周細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，當(dāng)機體組織發(fā)生損傷或應(yīng)激時，周細(xì)胞的功能和表型發(fā)生變化，起到維持與修復(fù)機體功能及再生器官的作用。隨著再生醫(yī)學(xué)及組織修復(fù)相關(guān)研究的深入，周細(xì)胞的多分化特性及組織修復(fù)與再生越來越受到關(guān)注[3334]。

周細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有很高的相似性，如具有相似的標(biāo)記表達、自我更新的能力以及在一定的誘導(dǎo)條件下可以分化成多種細(xì)胞，有學(xué)者認(rèn)為2種細(xì)胞可能具有共同的起源[33， 35]。從人骨髓、隱靜脈、主動脈及臍帶靜脈等提取的具有MSC特征的細(xì)胞來均源于血管壁，血管網(wǎng)組成的微環(huán)境（即血管龕）是維持MSC體內(nèi)活性的物質(zhì)基礎(chǔ)，提示MSC的前體細(xì)胞可能就是一種血管外膜細(xì)胞即周細(xì)胞[3638]。一方面周細(xì)胞完全滿足MSC的定義標(biāo)準(zhǔn)，而另一方面周細(xì)胞較MSC顯示出更強的分化能力和干細(xì)胞特性，因此周細(xì)胞可能是MSC在全身范圍的來源[3940]。

24周細(xì)胞的收縮功能周細(xì)胞是類似平滑肌細(xì)胞的一類細(xì)胞，表達豐富的收縮蛋白。根據(jù)周細(xì)胞的解剖學(xué)定位和形態(tài)特點，收縮功能是首先被學(xué)者發(fā)現(xiàn)的周細(xì)胞功能[41]。研究顯示，不同器官的周細(xì)胞發(fā)揮收縮功能的蛋白不同，在大腦中周細(xì)胞表達豐富的α平滑肌肌動蛋白，其收縮與舒張在腦局部微血管血流的調(diào)控起重要作用[42]。視網(wǎng)膜周細(xì)胞含有肌球蛋白，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)周細(xì)胞則不表達肌型肌球蛋白，僅表達少量的非肌型肌球蛋白。周細(xì)胞收縮的機制和平滑肌類似，胞內(nèi)鈣離子濃度與周細(xì)胞收縮密切相關(guān)，在去甲腎上腺素、乙酰膽堿、ET1及AngⅡ等刺激下，周細(xì)胞可以引發(fā)鈣瞬變、膜去極化和收縮反應(yīng)[4344]。除了離子通道引起周細(xì)胞收縮，一些細(xì)胞信號通路同樣可以調(diào)節(jié)周細(xì)胞的收縮與舒張。如腎上腺髓質(zhì)素可以通過激活周細(xì)胞內(nèi)cAMP/PKA信號通路，降低肌球蛋白輕鏈的磷酸化而引起周細(xì)胞的舒張[45]。

3周細(xì)胞與微血管疾病

周細(xì)胞伴隨微血管分布廣泛，其異常如微血管覆蓋率降低與收縮功能異常，在血管相關(guān)疾病和纖維發(fā)生疾病的發(fā)生和進展過程中起重要作用[46]。

周細(xì)胞異常在糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）中的研究報道較多。作為糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一DR是以嚴(yán)重微血管損傷為特征的，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜毛細(xì)血管微血管瘤形成，微血管滲透性增加、視網(wǎng)膜缺血，視網(wǎng)膜新生血管生長，新生血管引起視網(wǎng)膜和玻璃體大量出血，隨著纖維組織增殖，形成增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變，進而發(fā)生牽引性視網(wǎng)膜脫離，可致視力嚴(yán)重喪失。周細(xì)胞缺失是DR早期病變的特征之一，研究顯示高糖條件下周細(xì)胞的凋亡途徑被激活最終導(dǎo)致周細(xì)胞缺失，其機制可能與血管生成素2（Ang2）升高密切相關(guān)[47]。另外，氧化應(yīng)激和高糖條件下蛋白激酶Cδ（PKCδ）/蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP1）通路激活及PDGFB/PDGFRβ通路下調(diào)也可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡激活[48]。

腦微血管周細(xì)胞是構(gòu)成血腦屏障的重要組成部分，對于維持血腦屏障穩(wěn)定、調(diào)節(jié)腦微循環(huán)血流量具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞缺陷小鼠表現(xiàn)出腦血管周細(xì)胞缺失，血清蛋白、血管毒性及神經(jīng)毒性分子聚集導(dǎo)致血腦屏障破壞內(nèi)皮屏障功能障礙，伴隨慢性腦微血管灌注不足以及組織缺氧，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[49]。周細(xì)胞數(shù)量和功能異常同樣出現(xiàn)在（AD）當(dāng)中，腦β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是AD發(fā)病的重要因素，研究顯示阿爾茨海默病常伴周細(xì)胞內(nèi)Aβ沉積增加，而體外研究顯示高濃度Aβ可直接導(dǎo)致周細(xì)胞死亡。然而，周細(xì)胞在阿爾茨海默病發(fā)病過程中的改變及Aβ通過何種機制影響周細(xì)胞介導(dǎo)的微血管收縮與血腦屏障保護尚不清楚[25，50]。

腫瘤的生長和浸潤離不開血管新生，周細(xì)胞作為構(gòu)成腫瘤基質(zhì)的細(xì)胞之一與纖維原細(xì)胞、成肌纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞等構(gòu)成腫瘤生長的微環(huán)境[13]。目前認(rèn)為在腫瘤血管新生過程中，周細(xì)胞通過PDGFR/PDGFRβ信號通路被募集到腫瘤血管上[51]。聯(lián)合應(yīng)用抗PDGFR/PDGFRβ和抗VEGF的藥物通過抑制周細(xì)胞抗血管新生而發(fā)揮抗腫瘤的作用，同時通過調(diào)節(jié)周細(xì)胞亦可能從促腫瘤血管正?；_到改善腫瘤預(yù)后，因此周細(xì)胞作為治療腫瘤的潛在靶點越來越引起學(xué)者重視[5253]。endprint

周細(xì)胞與心血管疾病同樣密切相關(guān)，動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊、血管鈣化、高血壓、缺血性心臟心肌受損及心肌缺血再灌注無復(fù)流現(xiàn)象等都涉及周細(xì)胞功能和形態(tài)的改變[4，16]。研究顯示，周細(xì)胞沿著或圍繞冠狀動脈毛細(xì)血管延伸，>80%的冠狀動脈毛細(xì)血管都具有周細(xì)胞的覆蓋，為周細(xì)胞的冠狀動脈微循環(huán)血量調(diào)控提供了組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[54]。心肌缺血發(fā)生時，心肌細(xì)胞分泌神經(jīng)生長因子前體（pro NGF）急劇增加，pro NGF與周細(xì)胞表面的p75神經(jīng)營養(yǎng)素受體（p75NTR）結(jié)合導(dǎo)致周細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞突觸變短、血管覆蓋降低，最終導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞聯(lián)系異常、血管通通透性增加，心臟功能降低[55]。高血壓與周細(xì)胞的增生有關(guān)，研究顯示原發(fā)性高血壓大鼠腦周細(xì)胞數(shù)目是正常對照組動物的4倍。在慢性肺動脈高壓時，周細(xì)胞向平滑肌樣細(xì)胞分化和增生是腺泡內(nèi)肺動脈構(gòu)型重建的重要原因[56]。

4微血管病周細(xì)胞的中醫(yī)藥研究進展

目前，中醫(yī)藥干預(yù)微血管病周細(xì)胞的研究多集中于糖尿病視網(wǎng)膜病變，也有中藥對心肌梗死后微血管周細(xì)胞改變的報道[5758]。楊建華等觀察中藥黃芪提取物對體外高糖培養(yǎng)牛視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示黃芪提取物能抑制周細(xì)胞凋亡，提高高糖培養(yǎng)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞的存活力[59]。加味補陽還五湯連續(xù)給藥12周可以改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠視網(wǎng)膜微血管病變，抑制視網(wǎng)膜微血管周細(xì)胞凋亡[60]。黃琨等觀察了心肌梗死大鼠毛細(xì)血管周細(xì)胞變化及益氣活血中藥的作用，結(jié)果顯示益氣活血中藥可以通過降低毛細(xì)血管周細(xì)胞計數(shù)、促進血管新生而達到心肌局部供血的作用[58]。

雖然，中醫(yī)藥干預(yù)微血管病變周細(xì)胞的研究取得了一定的進展仍應(yīng)該看到存在著一些問題。比如，周細(xì)胞的研究多集中在糖尿病視網(wǎng)膜病變，其研究領(lǐng)域有待擴展；由于研究技術(shù)和方法的限制，清楚標(biāo)記周細(xì)胞的中醫(yī)藥干預(yù)研究報道較少；涉及干預(yù)周細(xì)胞相關(guān)信號通路的機制研究亟待開展。

周細(xì)胞廣泛分布于機體，其生理功能可能與中醫(yī)的很多理論學(xué)說相關(guān)，比如周細(xì)胞調(diào)節(jié)微血管的穩(wěn)定性和滲透性與中醫(yī)衛(wèi)氣有關(guān)、周細(xì)胞調(diào)節(jié)血管新生與成熟與中醫(yī)的氣血理論相關(guān)、而周細(xì)胞的多分化及組織修復(fù)和再生功能可能與中醫(yī)腎氣理論一定的聯(lián)系。深入研究周細(xì)胞與中醫(yī)學(xué)理論的關(guān)系，明確不同疾病過程中周細(xì)胞改變與中醫(yī)證型的相關(guān)性可能是今后中醫(yī)理論研究的一個新的方向。微血管病變多由于氣虛血液運行不暢，致瘀血阻滯脈絡(luò)，氣虛絡(luò)瘀日久影響絡(luò)脈穩(wěn)定狀態(tài)功能而發(fā)病。病位在血脈，病機主為氣虛血瘀。益氣活血中藥也顯示出對微血管病變及周細(xì)胞具較好的改善效果，因此進一步闡明其相關(guān)機制可能是今后中醫(yī)藥干預(yù)微血管病變周細(xì)胞研究的熱點。

5結(jié)語

綜上所述，周細(xì)胞作為一種壁細(xì)胞在各種組織器官中分布，通過與內(nèi)皮細(xì)胞的聯(lián)系對話在微血管的新生、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、調(diào)節(jié)微循環(huán)血流量等方面發(fā)揮重要作用，周細(xì)胞的調(diào)控研究越來越受到學(xué)者關(guān)注。微血管疾病的發(fā)生涉及周細(xì)胞功能和形態(tài)的改變，通過干預(yù)微血管的周細(xì)胞可能提供一條新的治療思路與方法。中醫(yī)藥在干預(yù)微血管病周細(xì)胞改變?nèi)〉昧艘欢ǖ倪M展，益氣活血中藥及其有效成分在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變及心肌梗死的周細(xì)胞異常均表現(xiàn)出較好的效果。進一步研究中醫(yī)藥干預(yù)不同疾病微血管病變周細(xì)胞改變，以及闡明其作用機制可能成為未來的熱點。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint