中藥制劑肝毒性的影響因素探析

劉瑩 汪剛 仲青香 吳豪 宋捷 封亮 賈曉斌

[摘要]中藥制劑作為中藥發(fā)展及質(zhì)量控制的重要方面，其安全性問題日益突出。肝臟作為人體最主要的藥物代謝器官，中藥制劑對其帶來的藥物損傷也首當其沖。筆者從中藥制劑的原料藥到成品加工等一系列環(huán)節(jié)出發(fā)，探究其與肝毒性之間的關系，剖析制劑存在肝毒性隱患的機制，為保證藥物質(zhì)量、臨床合理用藥以及開發(fā)出優(yōu)質(zhì)低毒的現(xiàn)代化中藥制劑提供依據(jù)和指導。

[關鍵詞]中藥制劑； 肝毒性； 制劑工藝； 多維結(jié)構過程動態(tài)質(zhì)控體系

Influence factors for hepatotoxicity of traditional Chinese medicine preparations

LIU Ying1，2， WANG Gang1，2， ZHONG Qingxiang2，3， WU Hao1，2， SONG Jie2，3， FENG Liang2*， JIA Xiaobin2，3*

（1School of Pharmacy， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230012， China；

2 Key Laboratory of New Drug Delivery Systems of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial

Academy of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China；

3College of Third Clinical Medical， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210028， China）

[Abstract]Traditional Chinese medicine（TCM） preparation is one of the most important aspects in the development and quality control of traditional Chinese medicine， and its security problem becomes more and more serious It is worthy to note that the liver， as the main drug metabolic organ， bears the brunt of the damage caused by TCM preparations In this paper， the author attempts to explore the relationship between TCM preparations and hepatotoxicity based on the processing chains from crude drugs to the end product Besides， the author hopes to clarify the underlying mechanism of hepatotoxicity of TCM preparations and provide basis and guidance for the quality control and rational clinical use of the preparations as well as the development of modern TCM preparations with high quality and low toxicity

[Key words]Chinese medicine preparation； hepatotoxicity； preparation process； dynamic quality control system of multidimensional structure process

中藥在中華民族五千年的治病防病史上發(fā)揮著不可替代的作用，但近年來關于其毒性反應的報道也屢見不鮮，以何首烏為例，我國早在20世紀80年代初就出現(xiàn)關于何首烏導致肝損傷不良反應的報道[1]，然而在2013年之前，我國含何首烏成分的中成藥卻在藥物說明書上仍標注“不良反應尚不明確”[2]。可見中藥制劑的肝毒性問題沒有得到應有的重視，“未標毒，即無毒”的理念仍然存在。中藥制劑以中藥材為基礎，從原藥材的前處理到輔料、劑型、制備工藝、儲存運輸再到臨床應用等多個環(huán)節(jié)均可導致肝毒性的發(fā)生，因而本文將從這些因素出發(fā)探討產(chǎn)生肝毒性的機制。

1具有潛在肝毒性的單味中藥以及復方制劑

中藥作為中藥制劑的原料從根本上影響其肝毒性的產(chǎn)生，其毒性的大小也影響制劑肝毒性的大小。我國對中藥的研究是在傳統(tǒng)中醫(yī)理論的指導之下進行的，《神農(nóng)本草經(jīng)》里記載：“藥有酸甘苦辛咸五味，又有寒熱溫涼四氣及有毒無毒”[3]。古代根據(jù)其毒性大小劃分為上、中、下藥，現(xiàn)代將毒性劃分為無毒、小毒、有毒、大毒、劇毒。巢元方《諸病源候論》中“凡藥物云有毒及大毒，皆能變亂，與人有害，亦能殺人”[4]。強調(diào)了毒性藥物能導致嚴重的不良反應。中藥的不良反應涉及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多個系統(tǒng)，較常見的是肝毒性，牽涉單味藥、中成藥和中藥復方制劑。近年文獻提及的可致肝毒性的中藥及其制劑的分類見表1。

某些傳統(tǒng)認為安全無毒的中藥在臨床廣泛使用過程中也逐漸暴露出其肝毒性，如黃藥子、何首烏、補骨脂、番瀉葉、茯苓等[13]。臨床常見導致肝毒性的中藥，不僅包括傳統(tǒng)意義上認為有毒的中藥，也包括傳統(tǒng)認為無毒的中藥，且以后者居多[9]。古代常憑經(jīng)驗界定中藥的毒性，缺乏系統(tǒng)理論的證據(jù)證實，因此闡明毒性中藥的作用機制對中藥制劑的安全合理用藥、減輕不良反應具有重要作用。endprint

2中藥的毒性成分是制劑產(chǎn)生肝損傷的主要物質(zhì)基礎

肝臟是藥物轉(zhuǎn)化和代謝的主要場所，更是藥物損傷的主要靶器官[14]。藥物代謝大多都要經(jīng)過肝臟進行氧化、還原、水解、結(jié)合等代謝過程，肝臟含體內(nèi)最多的用來清除藥物代謝產(chǎn)物的肝藥酶，且多數(shù)藥物都存在肝臟的首過效應，對其產(chǎn)生的損害不言而喻。藥源性肝損害（druginduced liver injury，DILI），簡稱藥肝，是指由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物直接或間接的作用于肝臟或者由于機體特異質(zhì)造成的對藥物超敏感性或耐受性降低所引起的肝臟損傷[15]。臨床表現(xiàn)從無癥狀的肝功能異常到急性和慢性肝炎，甚至肝衰竭、肝硬化、肝癌，程度不等[16]。由藥物引起的肝損傷占美國和英國急性肝功能衰竭案例的1/2[17]，超過80%FDA批準的處方藥因其嚴重的肝毒性而出現(xiàn)黑框警告甚至撤市[18]。以往認為化學合成藥是藥物性肝損害的誘因，但據(jù)不完全資料分析，中藥所致的肝損傷占臨床藥物性肝損傷的167%[19]，在我國中藥已成為藥肝發(fā)病的首要原因。李海濤等[20]對醫(yī)院40例中藥致藥源性肝損害的研究發(fā)現(xiàn)，中成藥口服劑占40%，中藥湯劑占30%，中藥注射劑占20%，中草藥外敷占10%?？梢娭兴幖捌渲苿┮l(fā)的臨床肝損害已不是新鮮話題，雖多為可逆性，但嚴重者甚至可引起死亡。

究其原因，從制劑的基礎中藥本身來看，中藥的化學成分和藥理活性非常復雜，具有毒效的雙重作用，物質(zhì)基礎是其發(fā)揮藥效與產(chǎn)生毒性作用的依據(jù)。研究表明，引起肝毒性的中藥成分主要包括生物堿類（吡咯里西啶生物堿、苦參堿）、苷類（強心苷、氰苷和皂苷）、毒蛋白類、萜類（揮發(fā)油、二萜和三萜）、蒽醌衍生物類、鞣質(zhì)類、重金屬類等[21]。宋秉智[22]對具有肝毒性的55種中藥進行研究發(fā)現(xiàn)，含堿類成分的有16種，苷類的20種，萜類的8種，內(nèi)酯類的3種，金屬類的4種，蛋白類的3種，沒有成分記載的10種。其中含有堿類、苷類成分藥物肝毒性的發(fā)生率明顯高于其他成分類，可見中藥的毒性成分是其產(chǎn)生肝損傷的主要物質(zhì)基礎。

3中藥制劑肝毒性產(chǎn)生的機制

中藥制劑產(chǎn)生肝毒性的機制主要包括2個方面，其中大多是由藥物所含的毒性成分或毒性代謝物對肝臟的損害，其次機體的特異質(zhì)反應亦能引起肝損傷。前者的肝毒性是可預見的，發(fā)病率高、與用藥劑量、時間有關；后者沒有顯著的量效關系及可預見的生理機制，發(fā)生率低，僅在敏感個體中產(chǎn)生，小劑量也可使患者發(fā)生肝損害，潛伏期長。引起肝毒性可能的分子機制有：肝代謝酶代謝異常、脂質(zhì)代謝異常、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、線粒體損傷、免疫反應等。

31藥物對肝臟的直接損害機制藥物在肝臟中的代謝經(jīng)過Ⅰ相（氧化、還原、水解）和Ⅱ相（結(jié)合）反應過程，肝臟中催化藥物代謝轉(zhuǎn)化的酶主要分布在肝細胞微粒體，藥物代謝酶（簡稱藥酶）中最重要的是細胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP），75%的藥物可由它代謝。如含生物堿類中藥千里光中含吡咯里西啶堿（PAs），PAs本身無毒或毒性較低，經(jīng)CYP450激活后產(chǎn)生毒性代謝物吡咯，與DNA，RNA和大分子蛋白質(zhì)等發(fā)生烷基化作用形成結(jié)合吡咯或與DNA交聯(lián)，產(chǎn)生肝損害；還能與嘌呤和嘧啶堿基以及核苷形成加合物，或與細胞骨架蛋白actin加合，引起細胞凋亡，最終導致細胞損傷[7]。CYP酶對藥物的代謝受很多因素的影響，其對中藥的影響表現(xiàn)為藥酶誘導劑可使藥物代謝加速，藥效減弱；相反，藥酶抑制劑可使藥效增強，當中藥與藥酶抑制劑合用時，中藥的毒性物質(zhì)被吸收增多，肝毒性就增強。Shen等[23]研究雷公藤甲素對肝微粒體及肝細胞的毒性機制時發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素對CYP3A呈時間和劑量依賴性抑制，是CYP3A的弱抑制劑，造成了雷公藤在肝臟蓄積，增加了肝毒性。另外，CYP酶代謝還受年齡、性別、種族和個體差異、遺傳多態(tài)性的影響等。

正常生理狀態(tài)下，肝臟細胞比其他細胞具有更高的抗氧化劑水平，機體在生成自由基的同時活性氧清除系統(tǒng)也在消除自由基，維持體內(nèi)自由基的相對平衡。肝臟細胞活性氧的增加及抗氧化水平的下降，引發(fā)氧化應激狀態(tài)，導致細胞、器官功能異常。蒼耳子的肝毒性與過氧化應激有關，當大量自由基產(chǎn)生后，打破了肝細胞內(nèi)氧化與抗氧化平衡，抗氧劑水平的低下能夠抑制谷胱甘肽還原酶系活性，形成過氧化脂質(zhì)，從而損害肝細胞。同時脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物還可與線粒體蛋白、DNA相互作用，引起線粒體能量代謝障礙，導致肝損傷。肝細胞的受損會釋放信號，啟動免疫反應，激活非特異性免疫中的KC，NK，NKT細胞等，產(chǎn)生各種炎癥因子如TNFα，IFNγ，加速肝損傷進程[24]。肝臟中谷胱甘肽（GSH）與藥物產(chǎn)生的親電子基、氧基等代謝產(chǎn)物發(fā)生作用，防止肝細胞發(fā)生損傷。但若服藥過量，多余的毒性代謝產(chǎn)物氧自由基與人體內(nèi)大分子物質(zhì)共價結(jié)合造成脂質(zhì)過氧化，破壞細胞膜的完整性和Ca2+ATP酶，使Ca2+內(nèi)流增多，破壞了鈣穩(wěn)態(tài)，導致肝細胞死亡。肝細胞線粒體正常狀態(tài)下也能清除過多活性氧，保護肝臟，而細胞內(nèi)大量涌入的鈣離子轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)導致線粒體脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)生，線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運孔異常開放（鈣離子濃度過高所致），造成線粒體膜電位下降及線粒體膜完整性的破壞，釋放促凋亡因子細胞色素c（Cytc）和凋亡誘導因子等，激活caspase級聯(lián)放大反應，最終導致線粒體腫脹、破裂，肝細胞死亡。劉若囡等[25]研究發(fā)現(xiàn)中藥黃藥子破壞了體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)的平衡，使得氧自由基生成增多，Ca2+平衡的失調(diào)使細胞膜通透性升高，造成了線粒體膜電位下降，引起了線粒體功能障礙，電子傳遞鏈電子外漏率增加，細胞能量代謝障礙，啟動線粒體依賴性細胞質(zhì)凋亡通路，導致肝細胞凋亡。常見肝毒性中藥及其毒性機制見表2。

32機體的特異質(zhì)反應機制機體的特異質(zhì)反應也是造成藥物產(chǎn)生毒性的一個重要因素，主要包括代謝特異質(zhì)肝損傷和免疫特異質(zhì)肝損傷。代謝特異質(zhì)肝損傷主要是CYP450的遺傳多態(tài)性造成。遺傳多態(tài)性是CYP450的一個重要特征，不同個體間肝細胞中CYP酶的量存在差異，對藥物的代謝就不同，產(chǎn)生的毒性反應自然就不同。生首烏引起的肝損傷主要是輕中度的黃疸，并有家族同用均有黃疸發(fā)生的報道，說明病因可能與患者的遺傳性肝臟代謝酶缺陷有關[5]。endprint

免疫特異質(zhì)肝損傷又叫變態(tài)反應性肝損傷，機制主要有以下2條：藥物直接與主要組織相容性復合體（MHC）形成藥物MHC復合物獲得抗原性，致敏T細胞產(chǎn)生T殺傷細胞和抗體依賴性細胞介導的細胞毒（ADCC）作用；中藥及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為半抗原，與肝細胞內(nèi)大分子物質(zhì)結(jié)合成復合物，作為新的抗原刺激機體產(chǎn)生相應的抗體誘發(fā)免疫反應[34]。

33其他因素肝臟的病理狀態(tài)也會影響到肝臟的代謝，如膽道梗阻、酒精病史、敗血癥、慢性病毒性肝炎等潛在并發(fā)癥都會導致藥肝的出現(xiàn)[35]。另外藥肝還與患者本身的年齡、性別和個體差異等因素有關，如老年患者代謝減慢，肝功能較正常成年人低下，需特別注意用藥的劑量和療程，降低毒性反應。另外，也要注意合并、配伍用藥等。

藥肝的發(fā)病機制十分復雜，各種因素相互交叉、相互影響、互為因果。中藥化學成分復雜，物質(zhì)基礎尚不明確，探尋其肝毒性的機制更是難上加難，從動物實驗到臨床患者，從單味藥到復方，運用各種“組學”技術尋找生物標志物，有望獲得更為確切的發(fā)病機制。Huang ShanHan等[36]發(fā)現(xiàn)的定量構效關系模型對篩選中藥活性物質(zhì)中肝毒性成分是一個很好的補充，即使目前還缺乏足夠的證據(jù)。中藥制劑中往往含有一種或多種單味藥，中藥的毒性成分影響著制劑的肝毒性，運用各種方法減輕中藥的毒性問題可以從源頭上保證中藥制劑的質(zhì)量與安全。

4中藥制劑肝毒性的影響因素

影響中藥制劑肝毒性的因素除了中藥所含的毒性成分外，藥材的基原產(chǎn)地、種植條件、采收季節(jié)、制劑工藝、劑型與給藥方式、炮制配伍、輔料、儲存運輸以及用藥劑量、時間、個體差異等其他因素均能影響藥效和產(chǎn)生肝毒性。

41藥材基原與產(chǎn)地中藥制劑的質(zhì)量很大程度上取決于中藥材的質(zhì)量，而藥材的基原與產(chǎn)地是影響藥材質(zhì)量的關鍵因素。中藥分布廣泛，品種眾多，多為植物藥，其次是動物藥、礦物藥。同一品種不同產(chǎn)地的中藥藥效存在差異，《本草綱目》里記載有“凡諸草木昆蟲，產(chǎn)之有地，失其地則性味少異”[37]，《神農(nóng)本草經(jīng)》中也記載有“土地所處”[3]，都用來說明藥材產(chǎn)地影響質(zhì)量，道地藥材藥效好。王秀坤[38]在考察不同產(chǎn)地千里光中PAs的含量及對小鼠的急性實驗時發(fā)現(xiàn)，吡咯里西啶生物堿的含量河南>江蘇>浙江>湖北>廣西；小鼠致死率從高到低的順序與該生物堿含量一致，說明不同產(chǎn)地的中藥千里光發(fā)揮藥效的成分也是其產(chǎn)生毒性的成分，產(chǎn)地不同影響著藥效和毒性。再者，藥材基原亦影響中藥質(zhì)量，2010年版《中國藥典》收錄的5種貝母類藥材，基原共包括11種貝母屬植物。中藥入藥品種混亂、同名異物或同物異名現(xiàn)象普遍。有調(diào)查表明，何首烏商品中有同科植物毛脈參和翼藝混做何首烏，黃藥子和千金藤等明顯具有肝毒性的中藥也是何首烏常見的混用品[39]。又如菊科橐吾屬多種植物的根或根莖（含有肝毒性吡咯里西啶生物堿）在西南、東北地區(qū)統(tǒng)稱為“山紫苑”，常作為中藥紫苑的代用品[40]，由此造成的肝毒性毋庸置疑。再如廣防己已在臨床有肝、腎毒性的報道，若將其混作粉防己則會出現(xiàn)不可預知的肝毒性?？梢姳ＷC中藥材的基原與產(chǎn)地，避免誤用是降低中藥制劑肝毒性的第一步。

42種植條件與采收季節(jié)植物藥類似于種莊稼，對土壤、氣候、水分等種植條件和采收季節(jié)要求較高，影響藥材的成分與含量。《本草綱目》[37]里“根葉花實，采之有時，失其時則氣味不全”、“春采茵陳夏采蒿，知母黃芩全年刨，秋天上山挖桔梗，及時采收質(zhì)量高”等，都說明了采收季節(jié)對保證藥材質(zhì)量的重要性。曹愛農(nóng)[41]通過研究不同播種期對柴胡產(chǎn)量品質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)播種期對柴胡產(chǎn)量及有效成分含量影響差異顯著，隨播種期的推后柴胡產(chǎn)量先增后降，有效成分的含量呈增加趨勢。植物不同藥用部位有效成分或有毒成分的含量也不相同，如中藥蒼耳子在《南方主要有毒植物》里記載：“蒼耳，有毒部，全株；以果實最毒；鮮葉比干葉毒，嫩葉比老葉毒”[42]。不同地理來源和不同藥用部位的茯苓酸的含量具有顯著性差異[43]。藥材種植過程中應充分保證光照、水分、氣候、土壤等種植條件。但隨著我國農(nóng)業(yè)的發(fā)展，有機磷農(nóng)藥和重金屬殘留成為制約中藥種植的一大環(huán)境因素。導致環(huán)境及土壤污染的重金屬主要包括汞、鎘、鉛、鉻、砷等。中藥中朱砂含汞，雄黃含砷，王大鵬等[44]通過對SD大鼠經(jīng)口長期大量給予朱砂發(fā)現(xiàn)可引起大鼠肝臟汞蓄積，導致肝臟損傷。故降低土壤及環(huán)境中的重金屬等有害物質(zhì)和有機磷農(nóng)藥含量有利于減少藥物的肝損害。做到“三分種，七分養(yǎng)”，避免農(nóng)藥、化肥的污染，嚴格參考中藥材GAP標準進行種植栽培，保證中藥材“安全、優(yōu)質(zhì)、穩(wěn)定、可控”，有利于保證中藥制劑的安全性與有效性。

43制劑工藝中藥的制劑工藝包括藥材前處理、分離純化、濃縮干燥等。據(jù)文獻報道，艾葉揮發(fā)油的毒性與提取方法密切相關，用石油醚超聲和微波提取法制備是沒有毒性的，超臨界CO2萃取和水蒸氣蒸餾提取的揮發(fā)油則有一定的肝毒性作用，其中以水蒸氣蒸餾法制備的揮發(fā)油肝毒性最大[45]。穿心蓮注射液由于磺化作用，穿心蓮內(nèi)酯中的五元內(nèi)酯環(huán)、雙鍵、亞甲基以及羥基等的改變可不同程度地增減其作用強度和毒性，提示制劑的工藝可影響內(nèi)酯的毒性[46]。采用恰當?shù)闹苽涔に噷档椭苿┑亩拘宰饔镁哂兄匾饬x。

44劑型與給藥方式劑型是藥物應用于臨床的形式，中藥制劑是以中藥材為原材料制成不同劑型供臨床使用的，包括片劑、膠囊劑、注射劑等。藥物肝毒性的大小與經(jīng)過肝臟藥物代謝的量及快慢有關。多數(shù)口服藥物在胃黏膜上皮被吸收，進入血液循環(huán)之前在腸黏膜和肝臟被代謝，使進入體循環(huán)藥量減少、藥效降低的現(xiàn)象稱為肝臟的首過效應。許多西藥具有明顯的首過效應，因此可以通過改變藥物的劑型，使某些毒性成分避免肝臟的首過效應，從而避免肝臟中間代謝產(chǎn)物對肝臟的損傷，起到降低毒性的目的，如透皮貼劑、灌腸劑等。同一藥物不同的劑型因在體內(nèi)生物利用度不同，產(chǎn)生的藥效與毒性反應也不同。動物實驗中將具有肝毒性的梔子苷對大鼠分別進行灌胃、滴鼻、肌注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)梔子苷不同給藥途徑在大鼠體內(nèi)的生物利用度依次為肌注>滴鼻>灌胃，說明不同給藥途徑梔子苷的吸收率不同，毒性成分的吸收也不同，故引起肝臟毒性的程度就會有差別[47]。劑型與給藥途徑的不同會使藥物毒性發(fā)生改變，影響著臨床制劑的安全用藥。endprint

45炮制與配伍炮制是用烘、炮、炒、洗、泡、漂、蒸、煮等方法加工中藥，使藥物純凈，增效減毒，便于制劑和貯藏。中藥原料經(jīng)過炮制才能制成藥物供臨床使用，炮制使中藥制劑有別于其他天然制劑。明代醫(yī)書《本草匯言》中記載何首烏“生用氣寒、性斂、有毒；制熟氣溫，無毒”[48]，可見生首烏有毒，制首烏由生首烏經(jīng)炮制后毒性減小，制首烏醇冷浸液比生首烏醇冷浸液毒性小545倍以上，制首烏醇滲出液比生首烏醇滲出液毒性小627倍[49]。《本草便讀》中“大抵生用則流利，制用則固補”[50]，生、制首烏不僅毒性大小不同，治療疾病的適用范圍也不同。何首烏的炮制方法從簡單的修制到黑豆等輔料蒸制、隨后九蒸九曝制法，現(xiàn)代簡化為黑豆汁蒸制[51]。古人云：“何首烏大能補益，全在蒸曬如法”、“不及則功效難求，太過則性味反失”，炮制方法不同、炮制太過或不及，造成肝損傷的程度也不同。王伽伯等[52]通過對大黃各炮制品高劑量組的對應分析圖得知，炮制品的毒性低于生品，減毒作用強度與炮制程度相關。再如中藥蒼耳子，《本草綱目》記載其修治為“入藥炒熟，搗去刺用，或酒拌蒸過用”[37]。《中國藥典》2015年版規(guī)定：“取凈蒼耳子，照清炒法炒至黃褐色，去刺，篩凈”，毒蛋白經(jīng)水浸泡或加熱可以降低其含量，從而去毒。臨床上常因炒制時間不足、受熱不均導致炮制不完全，引起中毒[53]。

配伍是中醫(yī)用藥的又一特色，根據(jù)傳統(tǒng)中藥配伍理論，按病情需要和藥性特點，將藥物以復方的形式入藥是增強藥物療效，緩和毒性的重要途徑。唐利宇等[54]采用高效液相色譜法分析黃芪配伍雷公藤前后毒性成分雷公藤內(nèi)酯酮含量的變化，發(fā)現(xiàn)配伍后雷公藤內(nèi)酯酮的平均含量明顯降低，說明黃芪配伍雷公藤后降低了毒性成分的含量，從而降低了毒性。炮制與配伍減毒是中藥常用的2種減毒途徑，其可能的機制見表3，4。

46輔料輔料是制劑存在的基礎，包括填充劑、稀釋劑、增溶劑、助溶劑、防腐劑、矯味劑、著色劑等，常見的有聚山梨酯80、乙醇、丙二醇、維生素C等，長期以來被認為無毒、無功效，有利于制劑成型、提高活性成分的穩(wěn)定性和生物利用度、降低不良反應。但目前許多中藥注射劑卻因輔料引起了嚴重不良反應，如銀杏達莫注射液、醒腦靜注射液、參麥注射液等都含有聚山梨酯80，聚山梨酯80可引起肝毒性[62]。可見藥用輔料與制劑的肝毒性息息相關，應該加強對藥用輔料的管理，不斷開發(fā)真正“惰性”的輔料，保證中藥制劑的安全性。

47貯存運輸目前中藥制劑的質(zhì)量控制多集中在藥材原料和終產(chǎn)品的質(zhì)量好壞上，相比之下，儲運過程是質(zhì)量控制中最容易忽視的環(huán)節(jié)。由于制劑產(chǎn)品從原料、前處理、生產(chǎn)工藝、劑型設計、貯藏運輸?shù)脚R床使用是個環(huán)環(huán)相扣的過程，任何一環(huán)出現(xiàn)問題最終都會影響終產(chǎn)品的質(zhì)量，影響中藥制劑的安全性。因此中藥材須嚴格控制貯藏條件，注意光照、溫度、濕度等，防止蟲蛀、霉變、泛油、變色等變質(zhì)現(xiàn)象，以防療效降低，產(chǎn)生毒副作用。在貯藏中中藥的黃曲霉素污染比較常見，日本學者對44種中藥粉末調(diào)查發(fā)現(xiàn)，霉菌污染率高達90%，平均霉菌數(shù)547個/g。污染頻度依次為青霉菌、黑曲霉菌、灰綠曲霉菌和黃曲霉菌。黃曲霉素是強致肝癌物，且霉菌污染具有普遍性不受品種限制[32]，藥物污染后會增大肝毒性的風險，更應該加強監(jiān)測，保證貯存條件合格。另外，運輸中應該注意包裝的密封性，避免包裝破損、污染、漏液等一切導致藥物毒性增加的因素。

48其他因素其他影響制劑肝毒性的因素亦不可小覷。首先，從病人角度，應該加強用藥知識的學習，嚴格遵從醫(yī)囑，避免因不合理用藥導致肝毒性的發(fā)生。其次，中、西醫(yī)醫(yī)院的醫(yī)生應各司其職，切忌西醫(yī)師開中藥方，而目前這種情況比比皆是。再者，要根據(jù)中醫(yī)藥理論進行正確的炮制與配伍，注重君臣佐使，辨證用藥，“病之當服，附子、大黃、砒霜皆是至寶；病之不當服，參茸、枸杞子皆是砒霜”。辯證施治，因人而異，隨癥加減，因方而別，最大程度減少制劑產(chǎn)生的不良反應，降低肝毒性的風險。

5展望

中藥作為天然藥物被認為安全、無毒，在全世界廣泛應用[63]，其肝毒性已成為中醫(yī)藥發(fā)展的制約因素。要確保中藥制劑的高質(zhì)量與穩(wěn)定可控，應認清中藥材來源，盡量選用道地藥材，在適合藥材生長的環(huán)境中規(guī)范種植、采收等，運用新工藝、新輔料、新技術制成適宜的劑型，控制重金屬元素及有害殘留物等的含量在合理的范圍，保證儲運安全，進行穩(wěn)定性試驗研究，避免因儲運條件不合格導致藥品變質(zhì)影響安全性與藥效。另外，不良反應發(fā)生率與治療過程、用藥方式、劑型和用藥劑量等密切相關[64]，臨床用藥應減少或避免使用含肝毒性成分的中藥，注意用藥方式和劑量，加強對毒性藥材如雷公藤等與中藥材安全性相關成分的質(zhì)量控制，警惕因性別、年齡、個體差異等造成的藥物代謝差異。正確處理藥物性肝損傷，一旦發(fā)生及時停藥并采用恰當方式清除毒物，合并藥物治療，嚴重者給予人工肝移植等。最后，若天然藥物的機制能夠很好的被解釋，更多的中藥處方及制劑將會出現(xiàn)并被應用[65]，再研究出一套不同于化學藥物的符合中藥制劑特點的質(zhì)量評價模式來保證中藥制劑的安全和有效，將有利于中藥制劑的現(xiàn)代化。

[參考文獻]

[1]孫向紅，紀恒勝，韓建香，等從何首烏致肝損傷看中藥不良反應發(fā)生特點及預防措施[J]中國醫(yī)藥指南，2010， 8（34）：21

[2]本刊綜合被忽視的中藥肝損傷[J]發(fā)明與創(chuàng)新·大科技，2014（10）：15

[3]神農(nóng)本草經(jīng)[M] 合肥：黃山書社，2013

[4]巢元方 諸病源候論[M] 太原：山西科學技術出版社，2015

[5]王學勤，李豐林，張維國中藥藥物性肝損害研究進展[J]亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥， 2015， 11（5）：35

[6]焦云濤，高菁，任彬，等中草藥肝毒性、腎毒性及對策[J]世界中醫(yī)藥， 2014， 9（1）：124

[7]段永紅基于文獻的致肝損害中藥品種分析[J]中醫(yī)藥臨床雜志，2014（9）：950endprint

[8]中國藥典一部[S]2010

[9]李秀玉，李超群，張志敏，等中藥相關性肝損害研究——從理論到臨床[J]轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志， 2015， 4（4）：244

[10]王秀娟，許利平，王敏常用中藥及復方制劑的肝毒性[J]首都醫(yī)科大學學報， 2007， 28（2）：220

[11]周艷莉，楊毅恒中成藥致肝損害401例分析[J]中國藥物應用與監(jiān)測， 2007， 4（4）：6

[12]王京麗，周超凡中草藥及其制劑對肝損傷的研究概述[J]中國中藥雜志， 2011， 36（23）：3371

[13]龔小慧，陳良良中草藥所致藥物性肝損害的原因及對策[J]湖北中醫(yī)雜志， 2011， 33（5）：70

[14]Hornby R J， Starkey L P， Dear J， et al MicroRNAs as potential circulating biomarkers of druginduced liver injury： key current and future issues for translation to humans[J] Expert Rev Clin Pharmacol， 2014， 7（3）：349

[15]田夢曦，劉文蘭肝損傷中藥治療研究進展[J]遼寧中醫(yī)藥大學學報， 2015， 17（4）：125

[16]任美欣，孟慶華藥物性肝損傷[J]臨床薈萃， 2016， 31（7）：713

[17]Wang Meng， Liu ChenXiang， Dong RanRan，et alSafety evaluation of Chinese medicine injections with a cell imagingbased multiparametric assay revealed a critical involvement of mitochondrial function in hepatotoxicity[J]Evid Based Complement Alternat Med，2015， 2015：1

[18]Chen M， Vijay V， Qiang S，et al FDAapproved drug labeling for the study of druginduced liver injury[J] Drug Discov Today， 2011， 16（15/16）：697

[19]劉紅杰，李天昊，詹莎，等四性、五味和歸經(jīng)對中藥肝毒性預測價值的研究[J]中藥新藥與臨床藥理， 2015， 26（5）：708

[20]李海濤，藺爽，張景洲40例中藥致藥源性肝損害[J]中國醫(yī)院用藥評價與分析， 2016， 16（6）：830

[21]黃道林，向娟，劉曉東，等藥源性肝損傷中藥的研究進展[J]海峽藥學， 2012， 24（10）：13

[22]宋秉智，施懷生肝毒性中藥及其與藥性和有效成分的關系——對55種中藥肝毒性文獻資料的分析報告[J] 山西中醫(yī)學院學報， 2001， 2（1）：18

[23]Shen G， Zhuang X， Xiao W， et al Role of CYP3A in regulating hepatic clearance and hepatotoxicity of triptolide in rat liver microsomes and sandwichcultured hepatocytes[J] Food Chem Toxicol， 2014， 71（8）：90

[24]饒躍峰，鄭飛躍，張幸國藥物性肝損傷的免疫學機制[J]中國藥學雜志， 2008， 43（16）：1207

[25]劉若囡，徐立，時樂，等常用皂苷類中藥致肝損傷的毒理學研究進展[J]中南藥學，2010，8（12）：916

[26]陳宇征，呂文良中藥導致藥物性肝損傷的機制研究進展[J]中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志， 2015， 21（11）：1476

[27]謝玉蘭，李秀惠，勾春燕，等中藥致肝損害簡析[J]中醫(yī)雜志， 2016， 57（14）：1258

[28]陳晨中藥肝毒性成分研究進展[C]南京：江蘇省藥理學會學術研討會，2012

[29]汪洋中藥蒼耳子的毒性物質(zhì)基礎及中毒機制研究[D]上海：第二軍醫(yī)大學， 2010

[30]昊霞，王忠震，林兵，等雷公藤毒性作用機制研究進展[J]中國醫(yī)院藥學雜志， 2015， 35（16）：1519

[31]方文君，譚興起，胡永勝，等中藥何首烏肝毒性物質(zhì)基礎及其毒性機制研究[J] 海峽藥學， 2015， 27（6）：41

[32]趙軍寧，王曉東中藥及植物藥的肝靶毒性與安全性評價[C]北京：第二屆藥品技術審評研討會，2003

[33]李豐衣，李筠，肖小河中藥藥物性肝損害的研究現(xiàn)狀[J]中華中醫(yī)藥雜志， 2009， 24（3）：265

[34]陳鷹翔，常鎧麟，趙思偉，等中藥導致藥物性肝損傷的作用機制的研究進展[J]黑龍江科技信息， 2013（2）：31

[35]Teo D C H， Ng P S L， Tan S H， et al Druginduced liver injury associated with complementary and alternative medicine： a review of adverse event reports in an Asian community from 2009 to 2014[J] BMC Complement Altern Med， 2016， 16（1）：1endprint

[36]Huang S H， Tung C W， Fülp F， et al Developing a QSAR model for hepatotoxicity screening of the active compounds in traditional Chinese medicines[J] Food Chem Toxicol， 2015， 78：71

[37]李時珍本草綱目[M]北京：人民衛(wèi)生出版社，1979

[38]王秀坤千里光肝臟毒性研究[D]北京：中國中醫(yī)科學院， 2008

[39]馬致潔何首烏肝毒性客觀性、臨床標志物及損傷機制的初步研究[D] 成都：成都中醫(yī)藥大學， 2013

[40]李大壽，艾遠征中藥致藥物性肝損傷的原因與預防措施[J]中國實用醫(yī)藥， 2011， 6（28）：251

[41]曹愛農(nóng)影響柴胡質(zhì)量與產(chǎn)量的關鍵因素研究[D] 蘭州：甘肅農(nóng)業(yè)大學， 2016

[42]廣東省農(nóng)林水科技服務站 南方主要有毒植物[M] 北京：科學出版社， 1970

[43]Li Y， Zhang J， Jin H， et al Ultraviolet spectroscopy combined with ultrafast liquid chromatography and multivariate statistical analysis for quality assessment of wild Wolfiporia extensa， from different geographical origins[J] Spectrochim Acta A， 2016， 165：61

[44]王大鵬，王瑩，高顯會，等朱砂亞慢性染毒致大鼠肝毒性效應[J]中國公共衛(wèi)生， 2014， 30（6）：743

[45]梅全喜，高玉橋，董鵬鵬艾葉的毒性探討及其研究進展[J]中國藥房， 2016， 27（16）：2289

[46]郭志軍中藥毒性的研究進展[J]中國藥房， 2011，22（15）：1428

[47]方文娟，苗琦，羅光明梔子毒性研究進展[J]江西中醫(yī)藥， 2015，46（390）：70

[48]倪朱謨本草匯言[M]上海：上?？茖W技術出版社， 2005

[49]鄢良春，趙軍寧，邱雄何首烏安全性問題研究進展[J]中藥藥理與臨床， 2009， 25（3）：77

[50]張秉成本草便讀[M]北京：學苑出版社， 2010

[51]崔鶴蓉，柏兆方，宋海波，等從古今炮制方法演變探討何首烏毒性的潛在影響因素[J]中國中藥雜志， 2016， 41（2）：333

[52]王伽伯，馬永剛，金城，等對應分析在大黃炮制減毒"量毒"規(guī)律研究中的應用[J]中國中藥雜志， 2009， 34（19）：2498

[53]張婷婷，鄢良春，趙軍寧，等蒼耳子“毒性”及現(xiàn)代毒理學研究進展[J]醫(yī)學綜述， 2010， 16（18）：2814

[54]唐利宇，孟楣，張賀，等基于雷公藤配伍前后雷公藤內(nèi)酯酮含量變化探討其減毒機制[J]中國中醫(yī)藥信息雜志， 2016， 23（8）：87

[55]涂燦，蔣冰倩，趙艷玲，等何首烏炮制前后對大鼠肝臟的損傷比較及敏感指標篩選[J]中國中藥雜志， 2015， 40（4）：654

[56]曹玲娟，顏苗，李煥德，等雷公藤致肝損傷及與甘草配伍減毒機制的研究進展[J]中國中藥雜志， 2015， 40（13）：2537

[57]安靖，王耀登，盛昌翠，等蒼耳子炮制前后羧基蒼術苷和蒼術苷的含量比較[J]藥物分析雜志， 2013， 33（11）：1910

[58]劉樹民，姚珠星，張麗霞黃芪對蒼耳子肝毒性影響的實驗研究[J]藥物不良反應雜志， 2007， 9（1）：17

[59]陳瑩蓉，楊水新中藥肝毒性及配伍減毒研究進展[J]浙江中醫(yī)雜志， 2012， 47（7）：536

[60]李振華，鞠建明，華俊磊，等中藥川楝子研究進展[J]中國實驗方劑學雜志， 2015， 21（1）：219

[61]黃麗，常香云淺析大黃炮制前后的藥理變化[J]內(nèi)蒙古中醫(yī)藥， 2012， 31（16）：46

[62]高英杰中藥注射劑常用輔料的作用與安全性分析[J]中國醫(yī)院用藥評價與分析， 2014， 14（7）：640

[63]Teschke R， Zhang L， Long H， et al Traditional Chinese medicine and herbal hepatotoxicity： a tabular compilation of reported cases[J] Ann Hepatol， 2015， 14（1）：7

[64]王文萍，喻明，王麗，等中藥新藥臨床試驗不良反應及其相關影響因素的學術探討[J] 中國中藥雜志， 2015， 40（2）：346

[65]Tsai C C， Kao C T， Hsu C T， et al Evaluation of four prescriptions of traditional Chinese medicine：SyhMoYiin， GuizhiFulingWan，ShiehQingWan and SyhNihSann on experimental acute liver damage in rats[J] J Ethnopharmacol， 1997， 55（3）：213

[責任編輯張寧寧]endprint