血管內(nèi)生物可吸收支架現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

任 昊 黎榮克 王 刃

(大連市中心醫(yī)院血管外科，遼寧 大連 116033)

血管內(nèi)生物可吸收支架現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

任 昊*黎榮克 王 刃

(大連市中心醫(yī)院血管外科，遼寧 大連 116033)

盡管目前介入用血管支架各類藥物涂層技術(shù)較從前已經(jīng)獲得長足的進步，涂層支架的臨床使用數(shù)量也遠遠超過裸支架，但遠期療效仍有待繼續(xù)驗證。無論何種藥物涂層支架，當其被植入生物體內(nèi)一段時間后，表面攜帶的功能藥物涂層都會被生物體逐漸吸收而最終露出裸支架，帶來晚期再狹窄及血栓的問題。因此，生物可吸收支架應(yīng)運而生。由于其具有獨特的可降解性，隨著植入時間的延長而逐漸在生物體內(nèi)被完全降解、吸收，最終代謝出體外；同時，血管自有的部分原始功能也得到一定恢復(fù)，如同從未被植入過支架一般。重點介紹國內(nèi)外高分子聚合物、鎂合金、純鐵、鋅合金等幾種不同材質(zhì)的生物可吸收血管支架研究現(xiàn)狀，并分析各材質(zhì)可吸收支架現(xiàn)存的主要問題，希望對血管介入用生物可吸收支架的了解起到一定的作用。

生物可吸收；血管支架；可降解材料；動脈硬化；再狹窄

引言

動脈內(nèi)支架植入術(shù)是目前臨床上治療動脈硬化閉塞性疾病的主要手段之一，通過在狹窄的動脈部位植入支架擴張并支撐，從而解決血管向遠端組織供血不足等問題。當前臨床上常用的支架有不可降解的金屬支架、藥物涂層支架以及可降解支架。金屬支架在應(yīng)用過程中作為“異物”永久性存留體內(nèi)，激發(fā)了人體內(nèi)的自我排異反應(yīng)，晚期支架內(nèi)部血栓形成等并發(fā)癥會導(dǎo)致支架再狹窄，已成為影響臨床效果的主要原因[1]。為了解決這個難題，研發(fā)人員不斷改進支架的材料及其制作工藝，對支架表面進行改良，將膜材料縫制或?qū)⒛承┨厥獬煞指街诮饘僦Ъ鼙砻?，形成一層膜樣覆蓋物或涂層，其涂層包括無機涂層、天然高分子涂層、合成高分子涂層和藥物涂層等。這些不可降解的覆膜支架和涂層支架在一定程度上抑制了內(nèi)膜增生，降低了再狹窄的發(fā)生率，為治療帶來了新的希望[2]。但隨著治療經(jīng)驗的積累，抗增殖藥物在抑制內(nèi)膜增生的同時，也導(dǎo)致了內(nèi)皮化延遲的問題，因此仍然不能避免管腔極晚期血栓形成的問題[3- 4]。

隨著材料學的發(fā)展，一種全新的治療理念進入人們的大腦，利用可吸收材料制作的支架，在植入生物體初期，支撐病變部位血管壁，避免血管急性回彈，隨著病變部位血管功能的逐步重建與自我修復(fù)，支架在4～6個月內(nèi)逐漸被降解吸收，毫無殘留，目前已在臨床初步展開應(yīng)用。本研究將對生物可吸收支架在心血管臨床的研究進展做一綜述。

1 生物可吸收支架應(yīng)用的優(yōu)勢

一般而言，在支架植入人體6個月左右的時間內(nèi)動脈重塑已完成，不再需要額外的支撐[5]，若因異物刺激導(dǎo)致持續(xù)炎癥反應(yīng)會造成內(nèi)膜不斷增生，因此產(chǎn)生支架內(nèi)再狹窄，生物可吸收血管支架的誕生理論上可解決上述諸多問題?？晌罩Ъ芘c非降解支架相比理論優(yōu)勢明顯：首先，該支架可被生物體降解吸收，無晚期血栓困擾；其次，它不會作為異物長時間存在于生物體內(nèi)，避免了炎癥反應(yīng)；再次，支架被完全降解后，病變部位血管的正常生理功能可以得到部分恢復(fù)與改善；最后，即使日后同一部位發(fā)生了血管壁二次狹窄，仍可進行支架的再次植入[6]，因此，生物可吸收支架的出現(xiàn)被譽為血管疾病介入治療的第4次革命[2]。

2 生物可吸收支架

2.1 生物可吸收高分子聚合物支架

生物可吸收聚合物支架的材料大多是高分子材料，包括天然可降解高分子、微生物合成高分子材料和合成可降解高分子三類。目前以合成可降解高分子材質(zhì)應(yīng)用最為廣泛，常見的有聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇等。這些材質(zhì)的優(yōu)點在于可以比較靈活地設(shè)計分子結(jié)構(gòu)，通過發(fā)展共聚物、共混物得到不同性質(zhì)的材料，目前已經(jīng)被美國FDA批準植入人體。但是必須注意，植入材料的形狀、大小、結(jié)晶度和分子量都會影響材料的降解時間[7]。研究最為廣泛、生物相容性和力學性能都較好的材料是聚乳酸和聚乙交酯系列材料，其降解一般是由酯鍵水解引起，隨后被巨噬細胞吞噬和降解，進入三羧酸循環(huán)并最終代謝成水和二氧化碳。材料的降解速度與其分子量、親水性、以及體液酸堿度有密切關(guān)聯(lián)。乳酸單體按照旋光性的不同分為左旋(-L)和右旋(-D)兩種，由于人體內(nèi)天然存在的都是左旋結(jié)構(gòu)，故基于相容性考慮一般都選用左旋聚乳酸作為植入材料。單一的左旋乳酸聚合物結(jié)晶度較高，降解慢、強度高。在聚合時加入右旋單體可以降低結(jié)晶度，加快降解，實現(xiàn)對材料性能的調(diào)節(jié)。聚乙交酯由乙交酯共聚而成，比較乳酸而言，乙交酯親水性較好，降解比較快。乳酸和乙交酯共聚物是聚乳酸- 羥基乙酸共聚物，隨著乙交酯的增多，材料規(guī)整性下降，結(jié)晶度降低，親水性增強，降解加快[8]。

Stack等首次嘗試采用具有可吸收性、自膨脹的聚乳酸材料，制備血管內(nèi)支架，動物試驗證實可以明顯地減少支架植入后再狹窄的發(fā)生[9]。但隨后他們在豬的冠狀動脈中使用這種支架，發(fā)現(xiàn)血管壁有輕度的炎癥反應(yīng)[10]。其他的聚合物包括聚乙醇酸、聚己酸內(nèi)酯、聚羥基丁酸戊酯等高分子聚合物，在植入豬的血管后均發(fā)現(xiàn)早期血管壁局部有明顯的炎癥反應(yīng)、平滑肌細胞增殖。這些不良反應(yīng)主要與支架的聚合物材料、降解產(chǎn)物或支架的幾何形狀有關(guān)[11]。

隨后研究人員采用高分子聚乳酸材料(相對分子質(zhì)量321 ku)制作可吸收支架，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)局部血管壁的炎癥反應(yīng)較前明顯減輕，從而解決了早期使用低分子量(80 ku)聚乳酸制作的支架引起內(nèi)膜炎性增生的問題[12- 13]。

聚合物支架最大的不足就是其機械特性。與金屬永久支架相比，聚合物支架不能保證有同樣的支撐力，并且更容易彈性回縮，同時支架材料相對松散，限制了其在小血管的應(yīng)用[14]。另外，聚合物支架為了達到和金屬支架相近的支撐力，支架絲必然更為粗大，這樣就會帶來阻礙血流和內(nèi)皮化延遲的缺點[15]。目前在歐美上市的三款可吸收支架(見表1)其制造材料均為左旋聚乳酸，位于胸腔內(nèi)、不受外力壓迫的冠脈，其應(yīng)用初步結(jié)果尚可，但因解剖結(jié)構(gòu)因素，下肢部位長期受壓，對支架力學要求極高，故Igaki- Tamai Stent在臨床應(yīng)用中效果并不理想，這里應(yīng)注意此款支架并沒有涂覆抗增殖藥物，可能也是造成其結(jié)果不理想的原因之一。

2.2 鎂合金支架

鎂合金是最早被用于研制可吸收血管支架的金屬材料[16- 18]，也是目前研究最多且唯一被植入人體的可吸收支架用金屬，其具有很低的標準電極電位，在含有氯離子的人體血液中容易反應(yīng)生成體內(nèi)正常的、有抗栓塞、抗心律失常以及抗增生作用的鎂離子，副產(chǎn)物為氫氣，生成的鎂離子容易被周圍的組織吸收或通過尿液排出體外，因此鎂合金可以在人體內(nèi)被完全降解。

目前國外的研究顯示：鎂合金支架最有利的一面是其與血管壁具有良好的一致性，支架植入數(shù)月后，動脈能夠恢復(fù)到原來的形狀和生理特性。與聚合物支架相比，鎂合金支架具有以下特點：一是徑向支撐力好，有實驗表明：同樣規(guī)格的可吸收血管支架，鎂合金支架的徑向支撐力為聚合物支架的1.5～3.0倍；二是血管壁覆蓋面積小，更有利于血液的流動和血管自有功能的恢復(fù)；三是支架與血管壁的契合度更高，不易產(chǎn)生類似聚合物支架的局部疲軟和塌陷；四是植入過程易于控制，鎂合金支架與其他金屬支架類似，其X射線顯影性使得支架植入過程可視、準確。因此這些成為了鎂合金支架優(yōu)于大多數(shù)剛性聚合物支架的主要優(yōu)勢[19- 20]。

由于鎂金屬在人體內(nèi)會很快降解，所以人們采用加入其他金屬使其成為合金來減慢分解的方法，Heublein等首先選用鎂合金AE- 21作為金屬可吸收支架材料，AE- 21是一種特定的鎂合金，其主要成分除了鎂以外還包括2%鋁和1%稀有金屬，不僅具有類似金屬支架的機械性能，還具有血管移植物所需的降解性能[21]。WE- 43(93%鎂，7%其他金屬/按重量計算)也是一種常用的制造血管支架的鎂合金，但早期由百多力公司制造的AMS- 1和AMS- 2鎂合金支架，仍然存在降解速度過快而不能滿足支撐力的問題，研究者為了進一步減慢降解速度，在支架絲表面添加聚合物涂層(聚乳酸- 羥基乙酸共聚物，左旋聚乳酸)，這樣就延長了有效支撐時間，同時涂層能作為抗增殖藥物的載體，防止血管內(nèi)膜增生，如改進后的DREAMS- 2鎂合金可吸收支架表面附著西羅莫司洗脫涂層取得了較為可靠的效果，目前正在進一步研究中[22]。

2.3 生物可吸收鐵支架

由于鎂合金血管支架存在著在生物體內(nèi)降解速率過快而不易維持有效支撐血管壁的作用，以及表層藥物控釋時間的問題，從而使純鐵支架進入了研發(fā)人員的視線。純鐵血管支架的鐵含量高于99.5%，支架降解的主要產(chǎn)物為鐵離子。鐵是人體必需的微量元素，人體內(nèi)鐵的總量約4～5 g，是血紅蛋白的重要組成部分；同時，鐵元素在催化促進β- 胡蘿卜素轉(zhuǎn)化為維生素A、嘌呤與膠原的合成、抗體的產(chǎn)生、脂類從血液中轉(zhuǎn)運以及藥物在肝臟的解毒等起著關(guān)鍵的作用。純鐵作為血管支架的制備材料可以極大地延長其在生物體內(nèi)的降解時間，其生物體內(nèi)有效作用時間較鎂合金支架提高了數(shù)倍，并且純鐵支架的生物和力學相容性也更加優(yōu)異，同時降解產(chǎn)物對人體安全[22]。有研究者在可降解純鐵支架表面涂覆抗增生的紫杉醇涂層，該涂層可以有效抑制支架植入生物體后產(chǎn)生的組織增生[17- 18]，提高支架生物性能。

2001年，Peuster 等首先研究了金屬鐵支架在血管內(nèi)的應(yīng)用，他們以純鐵(鐵含量>99.8%)為原料，采用激光雕刻方法，制成與臨床上使用的金屬支架形狀相似的易腐蝕性支架(PUVA- Asl6)，支架植入到16只新西蘭兔的降主動脈處[23]。結(jié)果在6～18個月內(nèi)沒有血栓并發(fā)癥，無不良事件發(fā)生，病理檢查證實局部血管壁無炎癥反應(yīng)，平滑肌細胞無明顯增殖。該研究初步證實可吸收鐵支架具有良好的應(yīng)用前景。2006年，另一項研究嘗試使用純鐵制作人體外周血管支架(直徑6～12 mm)的可行性，植入小型豬主動脈并觀察至360天，以同時植入316L不銹鋼支架作為對照，結(jié)果顯示，在316L不銹鋼和鐵支架之間內(nèi)膜增殖沒有差別，也沒有觀察到鐵超負荷或鐵相關(guān)的組織、器官毒性的跡象，得出結(jié)論：鐵是用于生產(chǎn)大尺寸可降解支架的合適的金屬。然而，支架在隨訪期間沒有完全降解，因此，設(shè)計合適的鐵合金以調(diào)整降解速率是下一步研究的方向[24]。

目前，純鐵可吸收支架的研究主要包括以下內(nèi)容：一是支架降解速率的控制，可吸收支架在生物體內(nèi)的服役時間在6個月左右較為合適，服役時間過短(或稱降解快)不能達到應(yīng)有的治療效果，服役時間過長(或稱降解慢)又阻礙了血管自有功能的恢復(fù)，同時增加了血管發(fā)生再狹窄的風險。二是支架抗磁性研究。眾所周知，純鐵極易受到磁場的影響，在外界磁場的作用下，純鐵支架可能產(chǎn)生血管內(nèi)游動、移位，植入純鐵支架的患者不能進行核磁共振成像檢查，否則可能產(chǎn)生嚴重的后果。三是純鐵支架力學性能的改善。純鐵的塑性、韌性較好而強度、硬度不佳，研究者嘗試從材料學角度出發(fā)，添加其他元素，或通過加工、熱處理等手段使得晶粒細化從而提高支架的強度和硬度，使支架性能更滿足應(yīng)用要求。

2.4 鋅合金支架

目前，仍有學者對鎂合金支架降解速率過快、及過程中氫氣的釋放造成細胞毒性和全身毒性等表示擔心[5]。另外，純鐵支架在體內(nèi)的降解實際上是一個腐蝕的過程，有學者提出其代謝過程局部積累了大量腐蝕產(chǎn)物，如氧化鐵是不容易降解的，對臨近細胞會產(chǎn)生排斥作用，且排泄或代謝的速率較慢，影響了血管功能的恢復(fù)[25]。因此，2013年提出了鋅合金支架的概念[26]。鋅也是人體必需的元素之一，它參與DNA的復(fù)制，并在細胞凋亡的調(diào)控和一些酶的激活中起關(guān)鍵作用，鋅的膳食推薦量男性為11 mg/d和女性8 mg/d，而攝入鋅的半數(shù)致死量為27 g，說明鋅的毒性很低。純鋅本身較軟，拉伸強度差，但加入少量其他金屬成為合金后，其表現(xiàn)出的延展性、強度、耐腐蝕性等特點均很適合制造完全生物可吸收支架，如前面所討論的，純鎂的天然腐蝕速率為數(shù)百微米/年，而相同環(huán)境下，高純度鋅為幾十微米/年[26]。

Bowen等首先進行了動物體內(nèi)組織相容性試驗，將高純度(99.99%)的鋅絲植入大鼠動脈腔內(nèi)，數(shù)周后取出，觀察金屬絲表面有少量血栓附著，動脈管壁沒有明顯炎癥反應(yīng)，觀察至6個月，金屬絲表面被完整內(nèi)皮化，管壁沒有明顯平滑肌細胞增生且管腔通暢[27]。

Mostaed等采用熱熔的方式將鎂按照0.15%、0.5%、1%、3%的比例加入鋅中制成鋅- 鎂合金，將鋁按照0.5%、1%的比例加入鋅中制成鋅- 鋁合金，并統(tǒng)一塑形成外徑為4 mm，內(nèi)徑為1.5 mm圓筒狀，而后激光雕刻制作支架，在對這些鋅合金支架的力學性能、降解速率、降解機制進行了體外試驗后，認為加入0.5%鎂混合成的鋅- 鎂合金或許是制造可吸收血管支架合適的材料[28]。

鋅合金支架存在的問題：首先，與鎂合金支架相似，還沒有較理想的用于制造支架的合金材料，達到支撐力與降解時間相協(xié)調(diào)以滿足合適的服役時間；其次，鋅合金支架降解產(chǎn)物局部濃度過高，對周圍組織是否真的不產(chǎn)生毒性反應(yīng)還沒有被驗證；最后，降解速率的測量和降解機制的研究在動物體內(nèi)還有待進一步探索。

3 存在問題及前景

目前生物可吸收支架存在的主要問題如下 ：一是制作出能夠與血管壁相容、不引起明顯炎癥反應(yīng)、降低再狹窄程度的生物可吸收支架十分困難；二是目前臨床應(yīng)用經(jīng)驗較少，遠期預(yù)后有待評估，影響了其推廣應(yīng)用；三是目前尚不明確在病變血管中支架需要保持多長時間的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；四是因不同患者的體質(zhì)不同，支架在體內(nèi)的代謝時間尚不確定，對于部分血管迅速再狹窄的患者，植入的可吸收支架可能會影響后期的外科手術(shù)治療；五是局部腔內(nèi)可吸收植入物的生物相容性和生物反應(yīng)性的短期、長期療效尚待評估。理論上講生物可吸收支架能夠提供更好的物理修復(fù)、局部血管順應(yīng)性重建、短期有限度的縱向放射性加固能力以及遠期正性重建血管的能力，但是目前臨床上的應(yīng)用報告較少，其遠期療效還需要大量的臨床研究證實[29]。

但隨著各個領(lǐng)域可吸收支架的動物試驗和前期臨床的不斷開展，可吸收支架技術(shù)必將隨著時間的推移越來越成熟而最終獲得廣泛的臨床應(yīng)用，目前已進入人體試驗階段的支架信息見表1[30- 31]。因此，今后的研究方向?qū)⒅饕性谝韵路矫妫阂皇悄壳爸Ъ懿牧弦毁x予更多的生物學活性，需要通過改善支架材料表面性能或者涂覆生物活性高分子實現(xiàn)。而更復(fù)雜的生物學性能，如抑制內(nèi)膜增生、抗平滑肌增生和遷移、抗菌等，需要用支架攜帶藥物來實現(xiàn)。二是可吸收支架目前的藥物涂層技術(shù)仍然不能令人滿意，應(yīng)該開發(fā)釋放時間更長、速度更均勻的藥物緩釋體系，較金屬支架涂層而言，能攜帶更多的藥物，以達到更長的釋放時間。三是目前可降解材料的成型方法需要用有機溶劑或者高溫熔融，這明顯不利于保持藥物活性，因此合理的藥物攜帶方式還有待研究。四是同時可降解材料的力學性能較差，也需要更合理的材料分子設(shè)計來提高物理性能。五是可吸收支架同時還為局部藥物輸送和轉(zhuǎn)基因及局部放射治療提供了可能，這也為有些不在永久性支架治療范圍以內(nèi)的疾病如癌癥提供了新的療法和藥物載體，從而使藥物作用更具有靶向性。

4 結(jié)論

生物可吸收支架具有更為優(yōu)秀的生物相容性，避免了金屬支架植入對人體產(chǎn)生長期異物影響，有完全可吸收性、對人體無明顯副作用的優(yōu)點，具有廣闊的應(yīng)用前景和很大的臨床應(yīng)用潛力，在今后相當長的時期內(nèi)將是支架相關(guān)學科的重要研究方向。

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Progress and Challenges of Bioresorbable Vascular Scaffolds

Ren Hao*Li Rongke Wang Ren

(Department of Vascular Surgery, Dalian Municipal Central Hospital, Dalian 116033, Liaoning, China)

Although drug- coating technologies have made stent achieve a great progress, and the application of drug- coating stents is more than that of non- drug coating stents in clinical application. However, the long- term efficacy still required further observation and verification. Regardless of what types of drug- coating stents, when the stent was implanted in the body for a long time, the drug coating would be gradually absorbed and the bare stent was exposed to the blood and the vein wall, therefore, the problems of the non- drug coating stents can not be completely solved. Bioresorbable stents are different from the non- degradable stents, they can be degraded when implanted in the human body. After a period of time, it is degraded completely and excreted. This paper not only described various bioresorbable stents, including polymer, magnesium alloy, pure iron, zn- alloy, but also analyzed existing problems, aiming to make a contribution to the development and application of bioresorbable stents.

bioresorption; vascular scaffold; biodegradable materials; arteriosclerosis; restenosis

10.3969/j.issn.0258- 8021. 2017. 03.014

2016-07-27， 錄用日期:2016-12-06

R318

A

0258- 8021(2017) 03- 0354- 06

*通信作者(Corresponding author)，E- mail: xfhy551602@aliyun.com