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    益心舒膠囊防潮性能改進(jìn)研究

    2017-09-07 10:27:12李真真王杰易紅臧琛趙慶賀陳燕軍
    關(guān)鍵詞:吸濕性輔料

    李真真 王杰 易紅 臧琛 趙慶賀 陳燕軍

    摘要:目的 考察防潮輔料及內(nèi)容物形態(tài)對(duì)益心舒膠囊吸濕性的影響,改善益心舒膠囊防潮性能。方法 以吸濕率和臨界相對(duì)濕度為指標(biāo),比較可溶性淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣、乙基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲纖維素和低取代羥丙纖維素10種輔料對(duì)益心舒膠囊內(nèi)容物吸濕性的影響,考察優(yōu)選輔料與膠囊內(nèi)容物制粒后對(duì)益心舒膠囊吸濕性的影響。結(jié)果 益心舒膠囊內(nèi)容物的平衡吸濕率為18.04%,其最佳的防潮輔料為乳糖、微晶纖維素和甘露醇,藥輔比為1∶0.1(wt%),制粒前其平衡吸濕率分別為14.87%、14.39%、15.38%,制粒后其平衡吸濕率分別為10.75%、10.29%、11.13%。結(jié)論 篩選出的防潮輔料能有效降低藥粉的吸濕性,制粒后可有效提高益心舒膠囊的防潮性。

    關(guān)鍵詞:益心舒膠囊;輔料;吸濕性;吸濕率;臨界相對(duì)濕度

    DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.017

    中圖分類號(hào):R283.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1005-5304(2017)09-0068-05

    Study on Improving Moisture Resistance of Yixinshu Capsule LI Zhen-zhen, WANG Jie, YI Hong, ZANG Chen, ZHAO Qing-he, CHEN Yan-jun (Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

    Abstract: Objective To investigate the effects of moisture-proof materials and contents on hygroscopicity of Yixinshu Capsules; To improve moisture-proof function of Yixinshu Capsules. Methods The hygroscopicity performance of Yixinshu Capsules was analyzed with the indexes of moisture absorption rate and critical relative humidity (CRH), and effects of soluble starch, maize starch, dextrin, lactose, mannitol, calcium hydrogen phosphate, ethylcellulose, microcrystalline cellulose, hypromellose and low-substituted hydroxypropyl cellulose on hygroscopicity of Yixinshu Capsules were compared. The effects of optimized excipients and capsule contents after granulation on hygroscopicity of Yixinshu Capsules were tested. Results Lactose, microcrystalline cellulose and mannitol were the most appropriate moisture-proof excipients for Yixinshu Capsules with balanced moisture absorption rate of 18.04%, for which the best proportion of Yixinshu Capsules to excipients was 1 to 0.1 (wt%). The balanced moisture absorption rate of the powders were 14.87%, 14.39%, and 15.38%, respectively, whereas the granules were 10.75%, 10.29%, and 11.13%, respectively. Conclusion The selected excipients can effectively reduce the hygroscopic rate of the Yixinshu Capsules, and its granules can promote the moisture resistance of Yixinshu Capsules.

    Key words: Yixinshu Capsules; excipients; hygroscopicity; moisture absorption rate; critical relative humidity

    中藥固體制劑的防潮問(wèn)題是制藥工業(yè)中較為普遍的難題,吸濕可影響其成型、外觀、穩(wěn)定性、有效性等。在實(shí)際生產(chǎn)中,因制劑的提取和精制工藝不便改動(dòng),通常以篩選輔料的種類和用量來(lái)降低制劑的吸濕性。輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分,不同輔料對(duì)制劑的吸濕性有明顯影響。水不溶性藥物或輔料形成不發(fā)生作用的混合物時(shí),其吸濕量具有加

    基金項(xiàng)目:國(guó)家科技重大專項(xiàng)-重大新藥創(chuàng)制(2014ZX09201021-009)

    通訊作者:陳燕軍,E-mail:yjchen@icmm.ac.cn

    和性,其總吸濕量約等于各成分的百分含量與單獨(dú)吸濕量乘積之和。因此,對(duì)于容易吸濕的藥物原料,應(yīng)選擇不易吸濕的輔料,以此減小制劑的總吸濕量,降低吸濕程度。顆粒劑是中藥制劑的常用劑型,也是許多中藥制劑的基礎(chǔ)劑型,如膠囊劑、片劑等。益心舒膠囊由人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂組成,系2012年版《國(guó)家基本藥物目錄》收錄治療胸痹(冠心病)品種,廣泛應(yīng)用于心腦血管病[1-2],其內(nèi)容物由丹參、五味子醇提濃縮后混合黃芪、麥冬、川芎、山楂水提醇沉浸膏及人參粉和適量淀粉,攪拌均勻后干燥、打粉制成[3]。目前關(guān)于益心舒膠囊防潮性的報(bào)道較少。本研究以平衡吸濕率和臨界相對(duì)濕度(CRH)為考察指標(biāo)[4],研究防潮輔料及輔料用量和膠囊內(nèi)容物的形態(tài)對(duì)益心舒膠囊吸濕性的影響,以期提高益心舒膠囊的防潮性能。

    1 儀器與試藥

    DGG-9620A型智能鼓風(fēng)干燥箱,杭州卓馳儀器有限公司;BSA224S-CW型電子天平,賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司;300型干燥器,河北省蔚縣玻璃器皿廠;扁形稱量瓶(規(guī)格40 mm×25 mm)。

    益心舒膠囊(人參、丹參、五味子、黃芪、麥冬,川芎、山楂),貴州信邦制藥股份有限公司,批號(hào)20141201;玉米淀粉、可溶性淀粉,安徽山河藥用輔料有限公司;糊精、甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、低取代羥丙纖維素,北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司;其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 膠囊內(nèi)容物吸濕性測(cè)定

    2.1.1 膠囊內(nèi)容物吸濕性考察 將底部盛有過(guò)飽和氯化鈉溶液的干燥器在25 ℃放置48 h,使其內(nèi)部相對(duì)濕度恒定在78.28%。精密稱取內(nèi)容物平鋪于已恒重的稱量瓶中,厚約2 mm,記錄數(shù)據(jù)。將扁形瓶開(kāi)蓋置于干燥器中12 h以上脫濕平衡后,開(kāi)蓋置于過(guò)飽和氯化鈉溶液的干燥器中吸濕,分別于2、4、8、24、48、72、96、120、144、168 h取出,精密稱重[5]。平行3份。以時(shí)間為橫坐標(biāo),吸濕率為縱坐標(biāo),繪制內(nèi)容物吸濕曲線(見(jiàn)圖1),并計(jì)算吸濕率。吸濕率(%)=(吸濕后內(nèi)容物質(zhì)量-吸濕前內(nèi)容物質(zhì)量)÷吸濕前內(nèi)容物質(zhì)量×100%。

    2.1.2 膠囊內(nèi)容物吸濕曲線的二項(xiàng)式回歸擬合 膠囊內(nèi)容物吸濕曲線與一元二次方程Y=aX2+bX+c(a<0)左半段相似,因此對(duì)膠囊藥粉的吸濕時(shí)間曲線進(jìn)行二項(xiàng)式回歸處理,得到吸濕二項(xiàng)式方程W=at2+bt+c(方程1),W為吸濕率[6]。對(duì)方程1進(jìn)行一階求導(dǎo)得吸濕速度方程r=dw/dt=2at+b(方程2),得到吸濕初速度(r)。再對(duì)方程2進(jìn)行一階求導(dǎo)得吸濕加速度方程r'=dr/dt=2a(方程3),得到吸濕加速度(r')。擬合后方程為:W=-0.003 04X2+0.562X+0.885(R2=0.863 5)。由此可知,膠囊內(nèi)容物的吸濕初速度為0.562%/h,吸濕加速度為-0.006 08%/h2,達(dá)到平衡所需時(shí)間為92.4 h。

    2.1.3 膠囊內(nèi)容物等溫吸濕曲線的繪制及臨界相對(duì)濕度測(cè)定 精密稱取膠囊藥粉,平鋪于恒重的扁形瓶中,厚約2 mm,記錄數(shù)據(jù)。將扁形瓶開(kāi)蓋置于干燥器中12 h以上脫濕平衡后,放于25 ℃,相對(duì)濕度分別為22.45%、42.76%、59.14%、69.90%、75.28%、85.11%、94.62%的恒濕器里吸濕168 h達(dá)到平衡,取出,精密稱重并計(jì)算吸濕率[7]。平行3份。以相對(duì)濕度為橫坐標(biāo),吸濕率為縱坐標(biāo),繪制等溫吸濕曲線,并在曲線的前兩點(diǎn)和后兩點(diǎn)分別作2條直線,其交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度為CRH,見(jiàn)圖2??芍?,膠囊內(nèi)容物的CRH為66.7%,即當(dāng)濕度>66.7%時(shí),膠囊內(nèi)容物的吸濕量急劇增加。

    2.2 輔料種類的篩選

    2.2.1 膠囊內(nèi)容物與不同輔料配伍處方吸濕性的測(cè)定 根據(jù)膠囊內(nèi)容物的吸濕性,結(jié)合各防潮輔料的特性[7-8],將內(nèi)容物與玉米淀粉、可溶性淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、低取代羥丙纖維素10種輔料按1∶1比例混合均勻[9],過(guò)100目篩。按“2.1.1”項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定,記錄數(shù)據(jù),平行3份,取均值。其吸濕曲線見(jiàn)圖1。按“2.1.2”項(xiàng)下方法擬合后數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

    由圖1和表1可知,各輔料與膠囊內(nèi)容物1∶1混合后均能降膠囊內(nèi)容物的吸濕性,其平衡吸濕率依次為:乳糖<甘露醇<磷酸氫鈣<微晶纖維素<乙基纖維素<可溶性淀粉<糊精<羥丙甲纖維素<玉米淀粉<低取代羥丙纖維素<膠囊內(nèi)容物。平衡吸濕率低,說(shuō)明物料總吸水量少。a值反映了各曲線的相對(duì)吸濕速率,a值越大則相同時(shí)間內(nèi)吸濕速度越快。其大小順序?yàn)椋嚎扇苄缘矸?lt;微晶纖維素<羥丙甲纖維素<磷酸氫鈣<甘露醇<乳糖<糊精<低取代羥丙纖維素<玉米淀粉<膠囊內(nèi)容物<乙基纖維素。膠囊內(nèi)容物和各輔料-內(nèi)容物混合物的吸濕初速度依次為:可溶性淀粉<微晶纖維素<羥丙甲纖維素<磷酸氫鈣<甘露醇<乳糖<糊精<低取代羥丙纖維素<玉米淀粉<乙基纖維素<膠囊內(nèi)容物。

    2.2.2 膠囊內(nèi)容物與不同輔料配伍處方等溫吸濕曲線的繪制及臨界相對(duì)濕度測(cè)定 取“2.2.1”項(xiàng)下各輔料與膠囊內(nèi)容物的混合物,按“2.1.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定并繪制等溫吸濕曲線,結(jié)果膠囊內(nèi)容物與不同輔料配伍處方的CRH分別為微晶纖維素80.0%、乙基纖維素79.0%、羥丙甲纖維素73.0%、低取代羥丙纖維素80.0%、可溶性淀粉79.0%、玉米淀粉80.0%、糊精76.0%、甘露醇80.1%、乳糖80.0%、磷酸氫鈣77.0%。即膠囊內(nèi)容物與不同輔料配伍處方后CRH依次為:甘露醇<微晶纖維素=乳糖=玉米淀粉=低取代羥丙纖維素<乙基纖維素=可溶性淀粉<磷酸氫鈣<糊精<羥丙甲纖維素。以平衡吸濕率為主要考核指標(biāo),結(jié)合各曲線的吸濕加速度及吸濕初速度,可以看出,乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、甘露醇的防潮性能較好。而膠囊內(nèi)容物與磷酸氫鈣1∶1配伍后其CRH為77.0%,磷酸氫鈣在相對(duì)濕度80%以下不吸濕但與藥粉結(jié)合后CRH降低至77.0%且市場(chǎng)價(jià)格較貴。故選取乳糖、甘露醇和微晶纖維素這3種輔料作為益心舒膠囊的防潮輔料。

    2.3 輔料用量對(duì)益心舒膠囊吸濕速度的影響

    2.3.1 膠囊內(nèi)容物與輔料以不同比例的配伍 根據(jù)貴州信邦制藥股份有限公司提供的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件,益心舒浸膏粉工藝流程中玉米淀粉批投入量公式為D=680-(A+B)×0.5-C。式中,D為適量玉米淀粉,A、B、C分別為本批益心舒的水提浸膏、醇提浸膏和處方項(xiàng)下的人參凈粉,益心舒浸膏粉處方量為680 kg(172.8萬(wàn)粒,每粒0.4 g),益心舒水提浸膏和醇提浸膏的干膏收率按50%折算。如D<5,則本批不加入玉米淀粉,其余物料A、B、C仍按實(shí)際量加入。若D=5,則理論上滿足加輔料條件的最小藥輔比為1∶0.007;實(shí)際生產(chǎn)中若膠囊每粒0.5 g,則益心舒浸膏粉處方量為864 kg(假設(shè)制備過(guò)程中沒(méi)有損失),則由公式計(jì)算得玉米淀粉的加入量為43.3 kg,藥輔比為1∶0.05;因?qū)嶋H生產(chǎn)中益心舒水提浸膏和醇提浸膏的干膏收率分別為55%和30%,故實(shí)際藥輔比為1∶0.1。由此篩選出的藥輔比例分別為1∶0.007、1∶0.05和1∶0.1。

    2.3.2 膠囊內(nèi)容物與輔料以不同比例配伍后吸濕性的測(cè)定 將膠囊內(nèi)容物與篩選出的3種輔料分別按1∶0.007、1∶0.05、1∶0.1比例混合均勻后過(guò)100目篩,備用。按“2.1.1”項(xiàng)下方法測(cè)定吸濕率,每個(gè)處方平行3份。以時(shí)間為橫坐標(biāo),吸濕百分率為縱坐標(biāo),繪制吸濕曲線,不同用量乳糖、甘露醇、微晶纖維素的吸濕曲線見(jiàn)圖3。按“2.1.2”項(xiàng)下方法擬合后數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

    吸濕曲線表明,同一輔料下膠囊內(nèi)容物與之以不同比例配伍后的平衡吸濕率隨著輔料比例的增加而降低。以實(shí)際生產(chǎn)及患者的使用為基礎(chǔ),結(jié)合表1中其相應(yīng)的吸濕加速度和其相應(yīng)的CRH值,優(yōu)選藥輔比為1∶0.1。

    2.3.3 膠囊內(nèi)容物與輔料以不同比例配伍后等溫吸濕曲線的繪制及CRH測(cè)定 取“2.3.2”項(xiàng)下輔料-內(nèi)容物混合物,按“2.1.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定并繪制等溫吸濕曲線,求得CRH值,結(jié)果見(jiàn)表3。

    2.4 內(nèi)容物形態(tài)對(duì)益心舒膠囊吸濕性的影響

    分別將乳糖、甘露醇、微晶纖維素與膠囊內(nèi)容物按0.1∶1比例混合均勻后制粒,按“2.1.1”項(xiàng)下方法測(cè)定吸濕率,每個(gè)處方平行3份,結(jié)果見(jiàn)圖4。按“2.1.2”項(xiàng)下方法擬合后數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。按“2.1.3”項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定并繪制等溫吸濕曲線,求得CRH值,結(jié)果分別為乳糖77.1%、甘露醇76.3%、微晶纖維素77.4%。

    3 討論

    本研究結(jié)果顯示,膠囊內(nèi)容物達(dá)到吸濕平衡所需時(shí)間為92.4 h,平衡時(shí)最大吸濕率為18.04%,CRH值為66.7%。當(dāng)藥粉與不同輔料以1∶1混合后,平衡時(shí)的吸濕率不同程度降低,CRH值升高,尤以甘露醇、乳糖和微晶纖維素明顯。說(shuō)明膠囊內(nèi)容物的阻濕性受自身特性和輔料性質(zhì)的影響。另外,益心舒膠囊吸濕性與輔料用量有關(guān)。本研究顯示,膠囊內(nèi)容物與同一輔料以不同比例配伍后的平衡吸濕率隨著輔料比例的增加而降低。以實(shí)際生產(chǎn)及患者的使用為基礎(chǔ),考慮膠囊內(nèi)容物的自身特性,優(yōu)選藥輔比為1∶0.1。當(dāng)乳糖、微晶纖維素和甘露醇分別與膠囊內(nèi)容物以0.1∶1比例混合后,其平衡吸濕率分別為14.87%、14.39%、15.38%,而乳糖、微晶纖維素和甘露醇分別與膠囊內(nèi)容物以1∶1比例混合時(shí),其平衡吸濕率分別為8.58%、9.92%、9.17%,相比之下,輔料與膠囊內(nèi)容物以0.1∶1比例混合達(dá)到的防潮效果不甚明顯。將乳糖、微晶纖維素和甘露醇分別與膠囊內(nèi)容物以0.1∶1比例混合制成顆粒后其平衡吸濕率分別為10.75%、10.29%、11.13%,較其相應(yīng)粉末的平衡吸濕率分別低4.12%、4.10%、4.25%,較輔藥比1∶1的平衡吸濕率分別高2.07%、0.37%、1.96%,表明10%輔料與膠囊內(nèi)容物混合制粒的防潮性和50%輔料與藥物混合粉末相當(dāng)。說(shuō)明內(nèi)容物的形態(tài)對(duì)益心舒膠囊的吸濕性有很大影響。

    本試驗(yàn)為益心舒膠囊的防潮性能的研究提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。為進(jìn)一步改進(jìn)益心舒膠囊的防潮性能,本研究將繼續(xù)考察混合輔料及包裝材料對(duì)益心舒膠囊吸濕性的影響。

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    (收稿日期:2016-11-25)

    (修回日期:2016-12-20;編輯:陳靜)

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