關(guān)于Tim3和PD—1以及CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在白血病中的表達(dá)

黃鑫

【摘要】白血病是造血組織的惡性疾病，又稱“血癌”。其特點是骨髓及其他造血組織中有大量白血病細(xì)胞無限制地增生，而正常血細(xì)胞的制造被明顯抑制。在過去的幾年里對于白血病的研究成果不斷革新。科學(xué)家們在經(jīng)過大量的動物實驗及結(jié)果分析后，發(fā)現(xiàn)了免疫治療可能成為攻克白血病的新途徑。

【關(guān)鍵詞】CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；免疫治療

【中圖分類號】R733 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.04..01

白血病是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，是我國最常見的惡性腫瘤之一。白血病是一種造血器官，如骨髓、脾臟、白血病細(xì)胞在惡性增生中，可以進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)入人體組織和器官，臨床可見有不同程度的貧血、出血、感染、發(fā)熱、肝、脾和淋巴結(jié)腫大和骨痛。白血病患者產(chǎn)生的白血球比他們實際需要的要多，而且大多數(shù)白血球都是不成熟的，他們的存活率比正常的要長。雖然白血細(xì)胞很大，但它們無法抵抗像正常的白血球那樣的感染。隨著對白血病細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究的深入，分子靶向治療被認(rèn)為是目前治療白血病最具前景的手段之一。

1 當(dāng)前對CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子3（TIM3）、程序性死亡受體1（PD1）的研究情況。

1.1 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory cell，簡稱Treg）是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群。其中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞于1995年被Sakaguchi發(fā)現(xiàn)。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞其來源于胸腺，但也可以在持續(xù)性抗原刺激及IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子條件下在外周血中誘導(dǎo)產(chǎn)生。Treg細(xì)胞作為一群獨特的專職抑制細(xì)胞，具有免疫抑制性和免疫無能性，在機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)維持等方面起到很重要的作用。Treg細(xì)胞在白血病中的表達(dá)在過去的幾年里，經(jīng)過國內(nèi)外學(xué)者大量的臨床結(jié)果及實驗，可得出下列結(jié)論：急性白血病患者外周血的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)明顯高于健康人。

1.2 T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子3（TIM3）

TIM3于2002年首次被發(fā)現(xiàn)，TIM3的成員是TIM，由301個氨基酸類型的膜蛋白組成。多項研究發(fā)現(xiàn)Tim-3在腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞中表達(dá)，這種高表達(dá)與腫瘤的發(fā)展有關(guān)。Tim3是表達(dá)在免疫細(xì)胞Th1的標(biāo)志物，在促進(jìn)兔疫耐受過程中有著不可忽略的功效。目前已知，Tim3的配體是galectin-9，TIM3結(jié)婚配體Galectin-9和抑制Th1和Th17放大，促進(jìn)Th1細(xì)胞凋亡，CD8+T細(xì)胞功能的損耗，誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞（MDSC骨髓——派生抑制細(xì)胞）大量擴(kuò)增，這直接和/或間接促進(jìn)外周免疫耐受，抑制抗腫瘤免疫?，F(xiàn)已經(jīng)有國內(nèi)外的專家發(fā)現(xiàn)Tim-3在白血病干細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常造血干細(xì)胞表面不表達(dá)。因此，Tim-3有可能成為一個清除急性髓系白血病干細(xì)胞治療性單克隆抗體的靶點。Tim-3分子在急性髓細(xì)胞白血病患者外周血T細(xì)胞的高表達(dá)可以通過介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡及促進(jìn)髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）的增殖從而抑制急性髓系白血病免疫應(yīng)答，且Tim-3分子在急性髓細(xì)胞白血病患者免疫細(xì)胞的高表達(dá)與危險度分級、不良的預(yù)后息息相關(guān)。

1.3 程序性死亡受體1（PD-1）

與Tim3類似，PD-1也是一種很重要的免疫反應(yīng)負(fù)向調(diào)節(jié)因子。PD-1（programmed death-1）是程序性死亡受體，在T細(xì)胞功能性紊亂時持續(xù)表達(dá)，其可作為停止信號在腫瘤中限制T細(xì)胞的效應(yīng)功能。pd-1表達(dá)在激活T細(xì)胞和單核細(xì)胞中，并在調(diào)控T細(xì)胞中表達(dá)，在樹突細(xì)胞中與NK T細(xì)胞相互作用，經(jīng)常作為T細(xì)胞衰竭的標(biāo)志因子之一，作為表達(dá)在活化的T細(xì)胞上的共抑制受體，PD-1可負(fù)性調(diào)節(jié) T 細(xì)胞功能。PD-1與其受體PD-L1結(jié)合發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)控作用，通過誘導(dǎo)t細(xì)胞細(xì)胞凋亡或不能力的產(chǎn)生并促進(jìn)免疫抑制因子的產(chǎn)生，它會削弱機(jī)體的免疫反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤的免疫反應(yīng)。

2 現(xiàn)階段的研究成果和下一階段實驗預(yù)期達(dá)到的結(jié)果及展望

在過去的幾年中，對于CD4+CD25+T細(xì)胞在白血病的表達(dá)情況及意義已經(jīng)非常明確。而Tim3和PD1在白血病中表達(dá)及意義還未見有系統(tǒng)的報道。下一階段的實驗即是對Tim3、PD-1在白血病病人和健康對照組中的表達(dá)是否存在差異的探索及求證。以及對于CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在白血病患者細(xì)胞中高表達(dá)的證實及檢驗。通過實驗及記錄的結(jié)果分析應(yīng)得到下列結(jié)論：CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Tim3、PD-1在實驗組（即急性白血病患者）中的表達(dá)遠(yuǎn)高于其在對照組（即健康人）中的表達(dá)。

在下一階段實驗中，設(shè)定實驗組為初診白血病患者，若達(dá)到預(yù)期結(jié)果，即CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及Tim3、PD1在未經(jīng)過治療的白血病患者體內(nèi)高表達(dá)，則表明上述因子有望成為白血病患病的免疫檢測標(biāo)記物。而上述因子是否可作為參照，對照完成化療的病人，用以分析是否達(dá)到白血病的緩解、在不同化療階段的病人體內(nèi)表達(dá)是否相同，以及是否能成為判斷白血病患者預(yù)后的標(biāo)記物，可以成為下一步研究的要點。

參考文獻(xiàn)

[1] 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 賈繼東，李蘭娟.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志. 2011（02）.

本文編輯：李 豆endprint