杜方杰,劉 勇,盧賢敏,袁智莉(貴州省習(xí)水縣人民醫(yī)院,貴州習(xí)水 564600)
蘭索拉唑三聯(lián)療法用于幽門螺桿菌相關(guān)性胃潰瘍的臨床觀察
杜方杰*,劉 勇,盧賢敏,袁智莉(貴州省習(xí)水縣人民醫(yī)院,貴州習(xí)水 564600)
目的:觀察蘭索拉唑三聯(lián)療法用于幽門螺桿菌(Hp)相關(guān)性胃潰瘍的療效和安全性。方法:80例Hp相關(guān)性胃潰瘍患者隨機(jī)分為對(duì)照組(40例)和聯(lián)合組(40例)。對(duì)照組患者口服蘭索拉唑膠囊30 mg,晨起或睡前服用1次,連用6周。聯(lián)合組患者口服蘭索拉唑膠囊(用法用量同對(duì)照組)+克拉霉素片0.5 g,每日2次+阿莫西林分散片1 g,每日2次,連用1周后,僅服用蘭索拉唑膠囊30 mg,晨起或睡前服用1次,連用5周;阿莫西林過敏者則改用甲硝唑片0.4 g,口服,每日2次。觀察兩組患者Hp根除率,治療6、12個(gè)月后Hp陰性患者復(fù)燃率及治療總有效患者的復(fù)發(fā)情況,治療前后Th1型細(xì)胞因子[干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-12]、Th2型細(xì)胞因子(IL-4、IL-6、IL-10)水平,并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果:兩組患者潰瘍愈合總有效率、Hp根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月后,兩組患者復(fù)發(fā)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后聯(lián)合組患者復(fù)發(fā)率和治療6、12個(gè)月后聯(lián)合組患者復(fù)燃率均顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前,兩組患者Th1型、Th2型細(xì)胞因子水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1周及6、12個(gè)月后,兩組患者INF-γ、IL-2、IL-12、IL-6水平均顯著低于同組治療前,且治療12個(gè)月后聯(lián)合組INF-γ、IL-2、IL-12水平顯著低于對(duì)照組同期;治療1周及6、12個(gè)月后,兩組患者IL-4、IL-10水平均顯著高于同組治療前,且治療12個(gè)月后聯(lián)合組顯著高于對(duì)照組同期,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但兩組間IL-6水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:蘭索拉唑三聯(lián)療法用于Hp相關(guān)性胃潰瘍的療效顯著,可改善細(xì)胞因子水平,降低復(fù)發(fā)率和復(fù)燃率,且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。
蘭索拉唑;克拉霉素;阿莫西林;三聯(lián)療法;幽門螺桿菌;胃潰瘍;復(fù)發(fā);安全性
胃潰瘍是消化科最常見的胃部疾病之一,其發(fā)病率較高[1];該病的發(fā)生與幽門螺桿菌(Hp)感染、胃酸分泌過多等因素有關(guān)[2-3]。近年來有研究證實(shí),輔助性T細(xì)胞1(Th1)和Th2型細(xì)胞因子水平可間接反映病情的嚴(yán)重程度,并與其發(fā)病、預(yù)后和復(fù)發(fā)密切相關(guān)[4]。蘭索拉唑?yàn)樾乱淮|(zhì)子泵抑制劑(PPI),能有效抑制胃酸的分泌,對(duì)Hp有抑制作用,已被廣泛用于消化性潰瘍的治療[5-6]。已有文獻(xiàn)報(bào)道,Hp相關(guān)性潰瘍中可能存在Th1型細(xì)胞因子水平升高、Th2型細(xì)胞因子水平降低的現(xiàn)象[7-8]。有研究發(fā)現(xiàn),PPI可降低消化性潰瘍患者血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等致炎細(xì)胞因子水平[6-9]。為此,在本研究中筆者觀察了蘭索拉唑三聯(lián)療法用于Hp相關(guān)性胃潰瘍的療效和安全性,旨在為臨床提供參考。
1.1 研究對(duì)象
選擇2015年6月-2016年6月我院門診或住院治療的80例Hp相關(guān)性胃潰瘍患者,按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組(40例)和聯(lián)合組(40例)。兩組患者性別、年齡、潰瘍直徑、病程等基本資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過,所有患者及其家屬均簽署了知情同意書。
表1 兩組患者基本資料比較(±s)Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups(±s)
表1 兩組患者基本資料比較(±s)Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups(±s)
組別對(duì)照組聯(lián)合組n 40 40男性/女性,例28/12 24/16年齡,歲51.4±13.3 52.0±14.7潰瘍直徑,mm 10.5±2.2 9.8±3.1病程,年3.5±1.2 3.7±0.8
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診為活動(dòng)性胃潰瘍;(2)入組前24 h內(nèi)未使用過抑酸藥、鉍劑和抗菌藥物;(3)經(jīng)14C尿素呼氣試驗(yàn)確證Hp為陽性。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患嚴(yán)重實(shí)質(zhì)性臟器疾病者;(2)有胃部手術(shù)史或伴潰瘍穿孔、胃癌者。
1.3 治療方法
對(duì)照組患者口服蘭索拉唑膠囊(湖北華世通潛龍藥業(yè)有限公司,規(guī)格:15 mg/粒,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20084570)30 mg,晨起或睡前服用1次,連用6周。聯(lián)合組患者口服蘭索拉唑膠囊(用法用量同對(duì)照組)+克拉霉素片(江西匯仁藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:0.25 g/片,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20033513)0.5 g,每日2次+阿莫西林分散片(華北制藥股份有限公司,規(guī)格:0.25 g/片,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H19991028)1 g,每日2次,連用1周后,僅服用蘭索拉唑膠囊30 mg,晨起或睡前服用1次,連用5周;阿莫西林過敏者則改用甲硝唑片[重慶科瑞制藥(集團(tuán))有限公司,規(guī)格:0.2 g/片,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H50020321]0.4 g,口服,每日2次。用藥期間所有患者戒煙、酒,忌食生、冷、辛、辣等刺激性食物及其他抗?jié)兯幬锘蚩咕幬?,并保持情緒穩(wěn)定[6,9]。
1.4 觀察指標(biāo)
觀察兩組患者Hp根除率,治療6、12個(gè)月后Hp陰性患者復(fù)燃率及治療總有效患者的復(fù)發(fā)情況;治療前后血清Th1型細(xì)胞因子[干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-12]、Th2型細(xì)胞因子(IL-4、IL-6、IL-10)水平,并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。復(fù)燃標(biāo)準(zhǔn):陰性轉(zhuǎn)為陽性。根除標(biāo)準(zhǔn):Hp為陰性。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn):癥狀體征較停藥時(shí)明顯加重,胃鏡檢查顯示潰瘍面積較治療結(jié)束1周時(shí)明顯增大。采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法(試劑盒購自江蘇晶美生物科技有限公司)測(cè)定IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-4、IL-6、IL-10水平。
1.5 潰瘍愈合療效判定標(biāo)準(zhǔn)
治愈:潰瘍面完全愈合,癥狀體征消失;顯效:潰瘍面基本愈合,僅見局部少量充血、水腫,癥狀體征基本消失;有效:潰瘍面較治療前縮小≥50%,癥狀體征明顯減輕;無效:潰瘍面較治療前縮?。?0%,癥狀體征無改善??傆行剩剑ㄖ斡龜?shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示,采用單因素方差分析和t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組患者潰瘍愈合療效比較
兩組患者潰瘍愈合總有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表2。
表2 兩組患者潰瘍愈合療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy of ulcer healing between 2 groups[case(%)]
2.2 兩組患者Hp根除率
對(duì)照組有36例患者根除,根除率為90.00%;聯(lián)合組有39例患者根除,根除率為97.50%;兩組患者Hp根除率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
2.3 兩組治療6、12個(gè)月后Hp陰性患者復(fù)燃率比較
治療6、12個(gè)月后,聯(lián)合組患者復(fù)燃率均顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表3(注:治療12個(gè)月后,兩組均有1例患者失訪)。
2.4 兩組治療6、12個(gè)月后總有效患者復(fù)發(fā)率比較
治療6個(gè)月后,兩組患者復(fù)發(fā)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12個(gè)月后,聯(lián)合組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表4(注:治療12個(gè)月后,兩組均有1例患者失訪)。
2.5 兩組患者治療前后血清Th1型細(xì)胞因子水平比較
治療前,兩組患者INF-γ、IL-2、IL-12水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1周及6、12個(gè)月后,兩組患者INF-γ、IL-2、IL-12水平均顯著低于同組治療前,且治療12個(gè)月后聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組同期,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表5。
表3 兩組治療6、12個(gè)月后Hp陰性患者復(fù)燃率比較(例)Tab 3 Comparison of recrudescence rate of Hp negative patients between 2 groups after 6,12 months of treatment(case)
表4 兩組治療6、12個(gè)月后總有效患者復(fù)發(fā)率比較(例)Tab 4 Comparison of recurrent rate of effective patients between 2 groups after 6,12 months of treatment(case)
表5 兩組患者治療前后血清Th1型細(xì)胞因子水平比較(±s,ng/L)Tab 5 Comparison of serum Th1 cytokines levels between 2 groups before and after treatment(± s,ng/L)
表5 兩組患者治療前后血清Th1型細(xì)胞因子水平比較(±s,ng/L)Tab 5 Comparison of serum Th1 cytokines levels between 2 groups before and after treatment(± s,ng/L)
注:與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05Note:vs.before treatment;*P<0.05;vs.control group,#P<0.05
組別對(duì)照組IL-12 69.85±9.25 34.43±8.67*38.34±10.16*60.63±18.23*70.23±12.14 36.71±8.95*38.17±9.24*39.34±8.18*#n 40聯(lián)合組40時(shí)段治療前治療1周后治療6個(gè)月后治療12個(gè)月后治療前治療1周后治療6個(gè)月后治療12個(gè)月后INF-γ 189.21±13.01 115.45±10.78*124.21±17.25*155.06±32.78*186.65±15.37 107.13±13.64*113.45±10.09*122.36±9.56*#IL-2 139.48±22.25 88.29±15.62*97.25±13.74*112.06±36.02*132.13±20.39 82.72±14.45*86.14±11.23*87.25±10.35*#
2.6 兩組患者治療前后血清Th2型細(xì)胞因子水平比較
治療前,兩組患者IL-4、IL-6、IL-10水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1周及6、12個(gè)月后,兩組患者IL-4、IL-10水平均顯著高于同組治療前,且治療12個(gè)月后聯(lián)合組顯著高于對(duì)照組同期;治療1周及6、12個(gè)月后,兩組患者IL-6水平顯著低于同組治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但兩組間IL-6水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表6。
2.7 不良反應(yīng)
對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)惡心,1例低血鈣,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%;聯(lián)合組有1例患者出現(xiàn)惡心,1例低血鈣,1例腎功能衰竭,不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%;兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
表6 兩組患者治療前后血清Th2型細(xì)胞因子水平比較(±s,ng/L)Tab 6 Comparison of serum Th2 cytokines levels between 2 groups before and after treatment(± s,ng/L)
表6 兩組患者治療前后血清Th2型細(xì)胞因子水平比較(±s,ng/L)Tab 6 Comparison of serum Th2 cytokines levels between 2 groups before and after treatment(± s,ng/L)
注:與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05Note:vs.before treatment;*P<0.05;vs.control group,#P<0.05
組別對(duì)照組40 n聯(lián)合組IL-10 175.46±20.32 237.36±21.07*230.02±18.75*190.53±33.48*176.32±18.36 233.62±21.75*230.14±25.17*232.53±19.56*#40時(shí)段治療前治療1周后治療6個(gè)月后治療12個(gè)月后治療前治療1周后治療6個(gè)月后治療12個(gè)月后IL-4 41.21±10.31 66.55±8.76*61.16±10.12*48.04±9.83*40.36±11.53 68.13±13.54*68.44±10.71*69.27±8.37*#IL-6 139.17±13.43 112.36±12.25*109.73±10.09*115.21±21.32*138.45±10.47 109.52±13.25*110.21±15.16*117.73±24.35*
大量研究證實(shí),Hp感染是發(fā)生消化性潰瘍和引起潰瘍復(fù)發(fā)的主要原因之一,超過80%~100%的消化性潰瘍患者Hp為陽性,而臨床上可通過藥物根除Hp,明顯提高治愈率,降低復(fù)發(fā)率[10-11]。因此,抗Hp已成為目前臨床公認(rèn)的治療消化性潰瘍的重要途徑。
Th1、Th2兩個(gè)細(xì)胞亞群在人體的免疫應(yīng)答中起著重要作用[12]。Th1型細(xì)胞通過分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β和IL-12等因子,而參與細(xì)胞免疫和遲發(fā)性超敏性炎癥反應(yīng);Th2型細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等因子,可輔助B細(xì)胞增殖分化并產(chǎn)生免疫球蛋白(Ig);二者交叉調(diào)節(jié),相互抑制,維持Thl/Th2細(xì)胞平衡狀態(tài)[12-13]。Hp感染時(shí),IL-2、IFN-γ等Th1型細(xì)胞因子分泌增多,引起胃黏膜上皮損害,加重消化性潰瘍,同時(shí)抑制Th2型細(xì)胞因子功能,使黏膜局部的B細(xì)胞不能分泌足夠的Ig來清除Hp,導(dǎo)致Hp感染持續(xù)存在[14]。因此,Hp感染時(shí)Th1/Th2平衡失調(diào)可能與Hp持續(xù)感染和潰瘍復(fù)發(fā)密切相關(guān)。
PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑的“標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)”療法是目前國(guó)內(nèi)外根除Hp的主要推薦方案[15-16]。蘭索拉唑?yàn)榈诙鶳PI,通過作用于胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵即H+-K+-ATP酶,來顯著抑制胃酸的分泌,同時(shí)對(duì)Hp也有抑制作用,臨床上主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、佐-艾綜合征(胃泌素瘤)的治療;此外,該藥為苯并咪唑衍生物,由于在其側(cè)鏈中導(dǎo)入氟元素,使其生物利用度較第一代的奧美拉唑提高了30%以上,且對(duì)Hp的抑菌活性也比奧美拉唑約強(qiáng)4倍[17]??死顾貙儆诖蟓h(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物,其機(jī)制是通過阻礙細(xì)胞核蛋白50S亞基的聯(lián)結(jié),抑制蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抑菌作用。阿莫西林是廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物,殺菌作用及穿透細(xì)胞膜的能力均較強(qiáng),是目前應(yīng)用較為廣泛的口服半合成青霉素之一。甲硝唑?yàn)橄趸溥蜓苌?,其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌脫氧核糖核酸的合成,從而干擾細(xì)菌的生長(zhǎng)、繁殖。
本研究結(jié)果顯示,兩組患者潰瘍愈合總有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療6個(gè)月后,兩組患者復(fù)發(fā)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療12個(gè)月后,聯(lián)合組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示,蘭索拉唑雖可促進(jìn)潰瘍愈合,但三聯(lián)療法可有效降低復(fù)發(fā)率。兩組患者Hp根除率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療6、12個(gè)月后,聯(lián)合組患者復(fù)燃率均顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示,蘭索拉唑三聯(lián)療法可有效降低復(fù)燃率。治療1周及6、12個(gè)月后,兩組患者INF-γ、IL-2、IL-12水平均顯著低于同組治療前,且聯(lián)合組治療12個(gè)月后顯著低于對(duì)照組同期,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[18-19]。治療1周及6、12個(gè)月后,兩組患者IL-4、IL-10水平均顯著高于同組治療前,且聯(lián)合組治療12個(gè)月后顯著高于對(duì)照組同期;治療1周及6、12個(gè)月后,兩組患者IL-6水平顯著低于同組治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IL-6被認(rèn)為是一種晚期細(xì)胞因子,其水平升高常常繼發(fā)于TNF-α等細(xì)胞因子水平的變化,因此IL-6水平變化趨勢(shì)可能是繼發(fā)于Th1型細(xì)胞因子而發(fā)生,故IL-6水平與Hp相關(guān)性胃潰瘍的復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)性。在本研究中,IL-6的變化與IL-4、IL-10并不一致,提示并非所有的Th1、Th2型細(xì)胞因子均與潰瘍的復(fù)發(fā)有關(guān)。安全性方面,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示,蘭索拉唑三聯(lián)療法未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。
綜上所述,蘭索拉唑三聯(lián)療法用于Hp相關(guān)性胃潰瘍的療效顯著,可改善細(xì)胞因子水平,降低復(fù)發(fā)率和復(fù)燃率,且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小,故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。
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(編輯:陳 宏)
Clinical Observation of Lansoprazole Triple Therapy in the Treatment of Hp Associated Gastric Ulcer
DU Fangjie,LIU Yong,LU Xianmin,YUAN Zhili(Xishui County People’s Hospital of Guizhou Province,Guizhou Xishui 564600,China)
OBJECTIVE:To observe therapeutic efficacy and safety of lansoprazole triple therapy in the treatment of Helicobacter pylori(Hp)associated gastric ulcer.METHODS:A total of 80 patients with Hp associated gastric ulcer were randomly divided into control group(40 cases)and combination group(40 cases).Control group was given Lansoprazole capsules 30 mg once in the morning or before bedtime,for 6 weeks.Combination group was given Lansoprazole capsules(same usage and dosage as control group)+Clarithromycin tablets 0.5 g,twice a day+Amoxicillin dispersible tablets 1 g,twice a day,for consecutive 1 week,and then given Lansoprazole capsules 30 mg once in the morning or before bedtime,for 5 weeks.Patients with amoxicillin allergy were switched to Metronidazole tablets 0.4 g,twice a day.Hp eradication rate of 2 groups were observed;recrudescence rate of Hp negative patients and the recurrence of effective patients were observed after 6,12 months of treatment.The levels of Th1 cytokines(IFN-γ,IL-2,IL-12)and Th2 cytokines(IL-4,IL-6,IL-10)were observed before and after treatment,and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS:There was no statistical significance in total response rate of ulcer healing,Hp eradication rate or the incidence of ADR between 2 groups(P>0.05).After 6 months of treatment,there was no statistical significance in recurrence rate between 2 groups(P>0.05).The recurrence rate of combination group after 12 months of treatment and recrudescence rate of combination group after 6,12 months of treatment were significantly lower than those of control group,with statistical significance(P<0.05).Before treatment,there was no statistical significance in Th1 type cytokines and Th2 cytokines between 2 groups(P>0.05).After 1 week and 6,12 months of treatment,the levels of INF-γ,IL-2,IL-12 and IL-6 in 2 groups were significantly lower than before;the levels of INF-γ,IL-2 and IL-12 in combination group were significantly lower than control group after 12 months of treatment.After 1 week and 6,12 months of treatment,the levels of IL-4 and IL-10 in 2 groups were significantly higher than before;those indexes of combination group were significantly higher than those of control group after 12 months of treatment,with statistical significance(P<0.05);but there was no statistical significance in the level of IL-6 between 2 groups(P>0.05).CONCLUSIONS:Lansoprazole triple therapy shows significant therapeutic efficacy for Hp associated gastric ulcer,improve cytokines level and reduces recurrence rate and recrudescence rate without increasing the incidence of ADR.
Lansoprazole;Clarithromycin;Amoxicillin;Triple therapy;Helicobacter pylori;Gastric ulcer;Recurrence;Safety
R453
A
1001-0408(2017)24-3354-04
2016-10-27
2017-06-20)
*副主任醫(yī)師。研究方向:耐藥幽門螺桿菌的診治。電話:0851-33636933。E-mail:63078941@qq.com
DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.24.11