長短效重組人粒細胞刺激因子治療IV度骨髓抑制的療效評價和成本效果分析

程幼夫， 余微, 王怡鑫， 周進， 李曉霞

610041 成都,四川省腫瘤醫(yī)院 健康管理中心(程幼夫，余微, 李曉霞),臨床藥學管理部(王怡鑫), 胸部腫瘤內科(周進)

長短效重組人粒細胞刺激因子治療IV度骨髓抑制的療效評價和成本效果分析

程幼夫△， 余微, 王怡鑫， 周進， 李曉霞

610041 成都,四川省腫瘤醫(yī)院 健康管理中心(程幼夫，余微, 李曉霞),臨床藥學管理部(王怡鑫), 胸部腫瘤內科(周進)

目的： 評價長短效重組人粒細胞刺激因子用于治療IV度骨髓抑制的有效性和藥物成本效果分析，以促進臨床安全、有效、經(jīng)濟的使用該類藥品。方法：回顧性分析2015年1月～2016年6月期間首次化療并導致IV度骨髓抑制的患者104例，分為兩組，其中使用重組人粒細胞集落刺激因子靜脈滴注方案的(A組)54例，使用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子皮下注射方案(B組)50例,比較用藥3d后的短期療效、不良反應評價，計算治療成本，對兩種方案進行藥物經(jīng)濟學成本-效果分析。結果：AB兩組治療方案的成本分別為1222.5元、3574元，白細胞減少痊愈率分別為38.9%、34.0%，顯效率分別為77.8%、82.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；不良反應發(fā)生率分別為31.5%、14.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論:考慮藥物的有效性、經(jīng)濟性，A組方案是治療重度骨髓抑制的最佳治療方案；B組方案有更好的安全性，適合日間化療的患者。

有效性評價; 藥物經(jīng)濟學評價; 成本效果分析; 骨髓抑制

骨髓抑制是臨床常見的腫瘤治療并發(fā)癥，放化療會導致人體骨髓中的前體細胞(干細胞)活性下降，而干細胞分裂增殖快速，分裂期的細胞容易受到化療藥物的細胞毒的作用影響。腫瘤細胞分裂增殖較快，化學治療(chemotherapy)和放射治療(radiotheropy)時常導致正常骨髓干細胞受到損傷，反應到血液中的細胞計數(shù)，尤其是白細胞(WBC)出現(xiàn)下降[1]。目前臨床腫瘤治療工作中，骨髓抑制的分度常采用的是世衛(wèi)組織(WHO)抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度標準[2-3]。多數(shù)化療和放療所致的骨髓抑制，以白細胞計數(shù)下降為主要表現(xiàn)，通常見于治療后第3天到第2周，在化療后常用血液白細胞(WBC)的實驗室值來判斷是否發(fā)生骨髓抑制和發(fā)生的程度[4-5]。本研究試圖通過分析長短效重組人粒白胞刺激因子對重度骨髓抑制治療的有效性，以及相關成效分析，探討針對重度骨髓抑制患者較為合理的藥療法，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我院單次化療后，發(fā)生IV度骨髓抑制的患者共計104例。入選患者均需符合以下標準：出院時間在2015年1月～2016年6月之間，年齡20～60歲，病理診斷為惡性腫瘤(不包含血液淋巴系統(tǒng)腫瘤和單純放射治療患者)，通過抗腫瘤藥物進行化學治療導致的IV度骨髓抑制患者(WBC<1×109/L)，患者身體狀況均良好(KPS評分>70分)[6]。將入選的患者分為兩個組別：使用重組人粒細胞刺激因子(G-CSF)靜脈滴注方案的(A組)54例，其中男24例，女30例，平均年齡(51.7±13.6)歲；使用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(PEG-G-CSF)皮下注射方案的(B組)50 例，其中男27例，女23例，平均年齡(53.4±14.3)歲。兩組患者性別、年齡、身體狀況等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，病例情況基線一致。

1.2 治療方案

A組患者均使用重組人粒細胞刺激因子[150μg，麒鱗鯤鵬(中國)生物藥業(yè)有限公司，國藥準字S20010063，零售價為397.5元/支]，給藥方式為靜脈滴注或注射150μg，qd(每天一次)的治療方案；B組患者均使用聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(3mg，山東齊魯制藥有限公司，國藥準字S20150013，零售價為1783元/支)，皮下注射6mg，僅給藥一次的方案。兩組均每天記錄患者的實驗室WBC計數(shù)，兩組患者觀察終點為每個患者WBC恢復正常數(shù)值，給藥3天后進行初步效果評價[7]。

1.3 療效評價標準

療效評價：記錄治療前和治療開始后每天患者白細胞計數(shù)，記錄給藥至恢復正常血常規(guī)白細胞計數(shù)的時間，記錄病情變化及藥物不良反應情況。短期療效評價，給藥3天后，白細胞計數(shù)數(shù)值恢復為WBC>4×109/L，則為痊愈；恢復為2×109/L

1.4 經(jīng)濟學評定方法

直接成本確定：藥品成本是通過藥品費用和療程長短確定，既每例藥品費用(元)=藥品單價(元)×療程用藥數(shù)量；其他成本包括護士注射費，給藥材料費，處理不良反應的費用等。

成本-效果分析：一般是用每單位效果所消耗的成本來表示。敏感度分析：假設藥品價格下降20%，計算藥價下降之后的成本和增量成本-效果比[9]。

2 結 果

2.1 短期治療效果

A、B兩組兩種治療方案分別按規(guī)定的給藥方法治療3天后，初步治療的效果評價見表1。兩種方案短期治療效果差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩種治療方案的短期臨床療效

2.2 觀察終點治療效果

A、B兩組患者均觀察到所有患者WBC恢復到正常數(shù)值，期間無脫離的患者，也無死亡患者。A組所有患者WBC恢復到正常值時間最長為13天，B組所有患者WBC恢復正常值時間最長為15天。兩組患者恢復情況如下圖1。

圖1 A、B兩組患者WBC恢復正常時間和數(shù)量對比

2.3 藥物不良反應(ADR)

注射后A、B兩組的不良反應以局部肌肉酸痛、全身疼痛最常見，其中A組11例(20.4%)，B組5例(10.0%)；其次為發(fā)熱，A組6例(11.1%)，B組2例(4.0%)。見表2。兩組不良反應發(fā)生率有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。但兩組不良反應反應癥狀均較輕，無患者表示無法忍耐，疼痛、發(fā)熱等無須特殊處理，均未影響后續(xù)治療，直接成本的計算可忽略，因此不考慮藥物不良反應的處置費用。

表2 不良反應發(fā)生情況

2.4 經(jīng)濟學評價成本確定

短期療效經(jīng)濟學評價，每例藥品費用(元)=藥品某劑量價格(元)×治療療程用藥數(shù)量。按2016年6月的四川省衛(wèi)生計生委招標采購價格計算兩組方案，患者整個療程的所有直接費用[10]。見表3。

表3 短期療效經(jīng)濟學成本計算

2.5 成本-效果分析

以最低成本組為參照組，兩組方案比較，見表4。A方案與B方案相比，具有明顯的成本-效果優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 兩種治療方案的成本-效果分析(元)

2.6 敏感度分析

考慮各個成本項目的變化會對經(jīng)濟學評價結果產生影響，尤其是比重較高的價格因素，因此假設藥價下降20%，進行敏感度分析[11]，見表5。降低每位受試者治療的藥品費用，結果兩種方案受參數(shù)影響不大，見表6。A方案成本效果仍然具有優(yōu)勢，敏感度分析最終評價結果沒有變化。因此，評價結果可靠。

表5 成本下降20%成本計算

表6 敏感度分析結果(元)

3 討 論

骨髓抑制的治療方法有多種，而重組人粒細胞刺激因子(G-CSF)在臨床應用廣泛，在一些化療方案中(如乳腺癌)常作為化療方案固定輔助藥物。采用重組人粒細胞刺激因子皮下注射或靜脈滴注，是我院常用的白細胞減少治療的方案，但短效制劑雖然有效，仍需逐日給藥，給患者帶來很大不便，特別是廣泛開展日間化療的醫(yī)院，患者需要頻繁出入醫(yī)院給藥。隨著長效聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子的上市，彌補了短效的G-CSF的缺點，本研究通過對長短效兩種治療骨髓抑制的方案的有效性進行評價[12]，并對兩種方案進行經(jīng)濟學評價分析，可以為臨床醫(yī)生選擇更安全有效的方案提供參考。

本研究中，短期有效性的評價結果可以看出，兩組方案短期效果差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。短效G-CSF組短期痊愈患者絕對數(shù)相對較多，可能原因為短效制劑給藥時間短，短期血藥濃度高[13-14]，對于粒細胞集落刺激因子類藥物敏感的患者，短時間強刺激讓粒細胞恢復較快。而對于長效制劑，由于血藥濃度曲線較為緩和，患者粒細胞恢復平緩[13-14]?？傮w來看，兩組方案短期療效并無明顯差異，可能為粒細胞刺激因子的受體在一定程度達到飽和，達到最大效應有關[15]。從圖1可以看出，兩組方案在遠期療效和整體療效并無明顯差異，骨髓抑制的患者均能得到滿意的治療效果。說明長效和短效的G-CSF均能達到類似的治療效果。

從藥物不良反應(ADR)來看，短效的G-CSF由于給藥迅速，局部刺激大，不良反應較多，尤其是局部疼痛和骨骼肌肉酸痛，明顯多于長效制劑，這與兩種制劑的體內藥動學規(guī)律有關，長效的制劑更容易獲得平穩(wěn)的血藥濃度，從而減少了ADR的發(fā)生[16]。但在本研究中，兩種方案的不良反應均較輕微，均無特殊處理，且未影響后續(xù)治療。

從表4成本效果分析結果來看，短期療效費用最低的G-CSF治療方案，每個效果單位比長效花費低479.9元。在顯效率對比中，長效制劑比短效顯效率略高，但每提高一個效果單位，須多花費557.23元。按有效性的評價角度，兩組方案相似，差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但按照經(jīng)濟性角度評價，使用長效制劑患者不能獲得明顯的獲益，額外增加了治療成本與A組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，因此住院化療患者治療骨髓抑制，長效制劑成本-效果分析不如短效制劑明顯；在安全性方面，長效制劑不良反應更低，患者接受度高，對于日間化療的患者，長效制劑更便于給藥，患者離院后，可降低因骨髓抑制帶來的危險。敏感度分析與成本-效果分析的結果相似，藥品價格的變化并未影響分析結果，評價結果可靠[17]。

從兩組患者最終治療效果看，兩組方案患者WBC恢復正常值的時間最長為13～15天。按照成本計算，若短效制劑使用較長，恢復較慢，則兩組成本接近，而這部分患者約占兩組總人數(shù)的25%。對于這部分白細胞恢復較慢的患者，A組并不具有成本上的優(yōu)勢，且每日注射會產生更多的附加費。因此當化療表現(xiàn)出嚴重骨髓抑制同時身體情況相對較差，白細胞恢復較慢的患者，可選擇ADR更低，給藥更簡單的長效G-CSF制劑。除藥物選擇影響外，臨床藥師針對重度骨髓抑制腫瘤患者的監(jiān)護，血液濃度監(jiān)測等也能發(fā)揮較大治療作用[18]。綜上所述，臨床應根據(jù)患者既往治療情況，身體狀況，經(jīng)濟狀況綜合評價，從而給予患者更安全、有效、經(jīng)濟的治療方案。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)學術不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

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TheEfficacyEvaluationandCost-EffectivenessAnalysisforLongandShort-EffectiveRecombinantHumanGranulocyteStimulatorforBoneMarrowSuppression

Cheng Youfu1, Yu Wei1, Wang Yixin2, Zhou Jin3, Li Xiaoxia1

(1.DepartmentofHealthManagementCenter,SichuanCancerHospital;Chengdu610041,Sichuan,China；2.DepartmentofClinicalPharmacy,SichuanCancerHospital;Chengdu610041,Sichuan,China；3.DepartmentofThoracicOncology,SichuanCancerHospital,Chengdu610041,Sichuan,China)

Objective: To evaluate the efficacy and cost-effectiveness of myelosuppression treated by long and short-acting recombinant human granulocyte-stimulating factors, aiming at using the medicine with safty, effectiveness and economically.Methods: A retrospective analysis was conducted for 104 patients with IV degree of myelosupportression as a result of primary chemotherapy between January 2015 and June 2016. Patients were divided into two groups. 54 of them (Group A) used the recombinant human granulocyte colony-stimulating factor intravenous drip regimen, and 50 of them (group B) used polyethylene glycol recombinant human granulocyte stimulator subcutaneous injection regimen. The short-effective curative effect and adverse reaction evaluation were compared after treating for 3 days. At the same time, the treatment cost and cost-effectiveness between the two groups was compared.Results: It showd that the average costs of the two groups were RMB 1222.5 for group A and RMB 3574 for group B. .The cure rates of leukopenia reduction were 38.9% and 34.0%, the overall cure rates were 77.8% and 82.0%, respectively. No significant difference between the two groups (P>0.05) were found. The incidences of adverse reactions were 31.5% and 14.0% respectively and showd significant difference. From cost-effectiveness perspective, group A was more economical.Conclusion: Considering the effectiveness and economic usages of medicine, group A regimen has advantage for severe myelosuppression treatment, while Group B is more secure and is more suitable for daytime chemotherapy.

Effectiveness; Pharmacoeconomics; Cost-effectiveness analysis; Myelosuppression

?臨床經(jīng)驗與技術交流?

2016- 11- 14 [

] 2017- 06- 10

△程幼夫，E-mail: yubyby@163.com

R730.6

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.04.008

Cheng YF, Yu W, Wang YX, et al. The efficacy evaluation and cost-effectiveness analysis for long and short - term recombinant human granulocyte stimulator for bone marrow suppression [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(4):281-284.[程幼夫，余微, 王怡鑫,等.長短效重組人粒細胞刺激因子治療骨髓抑制的療效評價和成本效果分析[J].腫瘤預防與治療，2017,30(4):281-284.