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    響應面優(yōu)化法在藥學領域的應用

    2017-09-01 09:13:38孫麗娜楊源濤王雪怡趙涵林宇童葛俊柯
    科技創(chuàng)新與應用 2017年23期
    關鍵詞:響應面法藥學應用

    孫麗娜+楊源濤+王雪怡+趙涵+林宇童+葛俊柯

    摘 要:響應面法(RSM)能利用較少的試驗,建立較為準確的數(shù)學模型,找到試驗變量的最佳組合及最優(yōu)響應值。尤其是近年來在醫(yī)藥學領域發(fā)展迅速。文章簡要介紹響應面法及其常用的幾種設計方案和軟件,并對其在藥學領域中的應用進行總結(jié),為以后查閱資料提供方便。

    關鍵詞:響應面法;藥學;應用

    中圖分類號:R9 文獻標志碼:A 文章編號:2095-2945(2017)23-0036-02

    1 概述

    響應面法(RSM)是由英國兩位學者Box和Wilson提出,后又經(jīng)Box和Hunter等人完善的一種將數(shù)學和統(tǒng)計學結(jié)合起來的統(tǒng)計方法。它的最終目的是優(yōu)化受多個因素影響的響應。雖然,響應面法的歷史并不長,但是相對于均勻設計和正交設計而言,響應面法具有更高的精確度,能獲得較好的數(shù)學模型。因此,響應面法在建立后的幾十年用被廣泛應用于電子、農(nóng)業(yè)、機械、化學工業(yè)等各項研究領域中。近年來,在制藥領域也得到了廣泛應用。

    2 響應面法簡介

    2.1 響應面法的原理

    響應面法是通過一系列的確定性試驗,在設計空間中找到適宜的試驗點,并得到各變量與響應值間的數(shù)據(jù),然后對實驗數(shù)據(jù)進行處理,以得到響應面模型,并對模型進行顯著性檢驗、失擬項檢測、相關性檢驗的數(shù)據(jù)進行對比,選擇合適的模型。最后利用優(yōu)化進行尋優(yōu)計算,找到最佳的試驗變量組合及最優(yōu)響應值[1]。

    2.2 響應面法的特點

    相對于正交實驗的孤立試驗點分析,通過響應面分析,可以得到一個曲面型的分析模型,即連續(xù)的預測模型,在響應面法的優(yōu)化過程中,能夠?qū)Ω鱾€水平進行連續(xù)分析。相對于平均設計來說,響應面法設計的實驗組合,能夠通過更少的試驗次數(shù),更短的試驗周期,獲得更為準確的實驗結(jié)果。在試驗變量較多的時候,構(gòu)造一個進行確定性分析的多項式會比較困難。因此,在使用響應面優(yōu)化時,應確定合理的實驗因素與水平。若試驗點選取不當,會影響優(yōu)化結(jié)果的確立,而且響應面法無法得出直觀的圖形,不能直觀的看到試驗的優(yōu)化點,需通過圖形技術,將這種函數(shù)關系顯現(xiàn)出來,從而通過觀察來選擇最優(yōu)試驗條件。

    2.3 常用方法

    2.3.1 中心組合試驗設計

    中心組合試驗設計(BBD),是響應面中最常用的二階設計,為5水平試驗設計法,通常每個因素設置5個水平,在有限試驗次數(shù)下,通過對各影響因素及其交互作用的評價和對各因素的優(yōu)化,來獲得最優(yōu)條件[2]。

    2.3.2 Box-Behnken 試驗設計

    Box-Behnken 試驗設計(BBD)是解決多變量問題的一種統(tǒng)計方法??梢宰?-7個因素的3水平試驗設計,然后對試驗結(jié)果進行分析,得到多元二次方程,分析該多元二次方程,得到最優(yōu)組合和最優(yōu)條件[2]。

    2.3.3 Plackett-Burman試驗設計

    Plackett-Burman設計(PBD)是一種用于快速、準確篩選出最重要的幾個影響因素的實驗設計方法。為兩水平試驗設計方法。該方法能有效的考察的影響因素和試驗次數(shù)[3]。

    2.4 常用的分析軟件

    2.4.1 MATLAB

    MATLAB主要應用于科學計算、建模仿真以及信息工程系統(tǒng)的設計開發(fā)。在響應面實驗設計中,利用Matlab統(tǒng)計工具箱中的ccdesign 數(shù)進行中心組合設計,bbdesign函數(shù)進行Box-Behnken設計。

    2.4.2 Design-Expert

    Design-Expert是目前在試驗設計方面使用最為廣泛的一款軟件,是非專業(yè)人士進行響應面試驗設計和分析的首選。因為,相對于SAS軟件,Design-Expert軟件操作更方便,得到的三維圖像更加直觀,無需使用MATLAB等數(shù)學工具對曲面方程進行處理,就能夠直接得到響應面優(yōu)化結(jié)果。

    在Design-Expert軟件中,有專門的響應面法模塊。能夠完成中心組合試驗設計和Box-Behnken試驗設計。試驗設計中影響因素可以選擇編碼或不編碼。

    Design-Expert軟件能夠完成相應的方差分析、非線性數(shù)據(jù)擬合之類的統(tǒng)計分析,不但能夠得到相應方程,而且能夠?qū)M合的效果及其有效性進行評估,同時能夠根據(jù)對優(yōu)化要求的預先設置自動計算得到試驗預測的最優(yōu)值,為實驗人員提供最優(yōu)結(jié)果下的一種或多種試驗條件[3]。

    2.4.3 SAS

    統(tǒng)計分析系統(tǒng)(Statistical Analysis System,SAS)是一個模塊化、集成化,主要完成數(shù)據(jù)訪問、數(shù)據(jù)呈現(xiàn)、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)分析任務的應用軟件系統(tǒng)。其功能主要由一下五大模塊完成:

    (1)基礎模塊(BASE):能夠進行數(shù)據(jù),文件處理;編寫打印報告、圖表等。(2)統(tǒng)計模塊(STAT):能夠提供完整、可靠的統(tǒng)計分析過程。(3)繪圖模塊(GRAPH):能夠繪制圖形。(4)全屏幕操作模塊(FSP):交互式全屏幕軟件。(5)矩陣運算模塊(IML):能夠進行矩陣運算[4]。

    3 響應面法在藥學領域中的應用

    3.1 中藥的有效成分提取工藝研究

    用中藥治病是中國勞動人民幾千年來的智慧結(jié)晶,但隨著科技的發(fā)展,中藥逐漸暴露出成分復雜,且有效成分含量低的缺點。因此,對中藥的有效成分的研究與提取便成為了中藥發(fā)展過程中必不可少的重要一環(huán)。在提取過程中,影響重要有效成份提取的因素太多。包括所用的提取溶劑的種類及其用量、提取溫度、pH值、提取次數(shù)、藥物之間的配伍等[5]。而不同提取方法的影響因素也不盡相同。為了節(jié)省人力,物力,縮短試驗周期,采用不同的實驗設計方法與響應面法相結(jié)合的方法越來越受到人們重視。

    王秀娟,馬艷梅[6]等的《響應面法優(yōu)化超聲波提取北五味子多糖工藝》提出:根據(jù)中心組合試驗設計原理,設計了響應面試驗,分析各因素的顯著性和交互作用,得到最佳提取工藝條件為:料液比1∶25(g/mL)、超聲時間40min、超聲功率400W、提取溫度65℃,多糖得率為5.44%。

    高丹丹,郭鵬輝[7]等的《響應面法優(yōu)化薄荷全草總黃酮的提取工藝》一文中,根據(jù)試驗得到了最佳提取工藝:料液比1∶20、乙醇體積分數(shù)50%、水浴溫度50℃、超聲波提取時間30min,該工藝下總黃酮提取率為3.11%±0.06%。

    還有大量文獻資料提到利用響應面法優(yōu)化大黃蒽醌類,茶多酚類的提取工藝,加快了中藥有效成分提取的進程,對中藥的進一步開發(fā)和應用有巨大作用。

    3.2 響應面法在合成藥物活性成分中的應用

    潘軍輝,王維亞[8]等的《響應面法優(yōu)化沉香葉茶多酚提取工藝》提出采用響應面法對乙醇提取沉香葉茶多酚的工藝條件進行優(yōu)化。最優(yōu)工藝條件為:浸提時間40min、液料比30mL/g、浸提溫度90℃、乙醇濃度40%(v/v),在此條件下茶多酚實測得率13.72%。

    3.3 響應面法在純化藥物活性成分中的應用

    陳紅梅,謝翎[9]在《響應面法優(yōu)化半枝蓮黃酮提取工藝及體外抗氧化性分析》一文提出:以黃酮得率為指標,利用Box-Behnken進行響應面試驗設計,得到最佳提取工藝條件為:乙醇體積分數(shù)75%、液料比40∶1(mL/g)、超聲時間80min、超聲功率220W。半枝蓮黃酮得率為11.53%,且提取物具有一定的抗氧化活性。

    3.4 響應面法在生物藥學中的應用

    張莉,陳燕儀[10]等在《響應面法優(yōu)化楓香樹葉黑色素微波法提取工藝及其穩(wěn)定性研究》一文中,選擇提取劑濃度、微波功率、固液比、提取時間為影響因素,以楓香樹葉黑色素的吸光度為響應值,進行響應面分析;同時研究溫度、pH、糖、鹽、金屬離子對其穩(wěn)定性的影響。結(jié)果表明:楓香樹葉黑色素的最佳提取工藝條件提取劑濃度為60%、微波功率700W、料液比為1:30、提取時55s。

    4 結(jié)束語

    響應面法是一種高效、便捷的統(tǒng)計方法。它能夠在有限的實驗數(shù)據(jù)的條件下,建立較為準確的數(shù)學模型,且以此來解決受多因素影響的最優(yōu)組合問題。相對于在藥學領域更加基礎的正交設計和均勻設計方法而言,響應面法能夠以更少的人力,物力得到更為準確的數(shù)學模型。而且,響應面法得到的是一個連續(xù)的曲面,對于影響因素的連續(xù)分析有著更大的優(yōu)勢。雖然響應面法在優(yōu)化較多影響因素的工藝過程中,會出現(xiàn)因試驗點選取不當,而影響優(yōu)化結(jié)果的情況,但我相信,隨著對響應面法理論研究,優(yōu)化算法和實驗設計方法的進一步發(fā)展以及計算機性能的提高,響應面法在藥學領域的應用將更加廣泛,發(fā)揮其巨大的作用。

    參考文獻:

    [1]王永菲,王成國.響應面法的理論與應用[J].中央民族大學學報,2005,14(3):236-240.

    [2]鄧祖新.SAS系統(tǒng)和數(shù)據(jù)分析[M].北京:電子工業(yè)出版社,2002.

    [3]楊文雄,高彥祥.響應面法及其在食品工業(yè)中的應用[J].中國食品添加劑,2005(2):68-71.

    [4]欒軍.現(xiàn)代試驗設計優(yōu)化方法[M].上海:上海交通大學出版社,1995.

    [5]趙立春,楊更亮.響應曲面法在中藥有效成分提取中的應用研究[J].中藥與臨床,2013,4(6):62-64.

    [6]王秀娟,馬艷梅,商雪嬌,等.響應面法優(yōu)化超聲波提取北五味子多糖工藝[J].食品研究與開發(fā),2015,36(22):43-46.

    [7]高丹丹,郭鵬輝,祁高展,等.響應面法優(yōu)化薄荷全草總黃酮的提取工藝[J].食品工業(yè)科技,2015,36(2):299-303.

    [8]潘軍輝,王維亞,等.響應面法優(yōu)化沉香葉茶多酚提取工藝[J].南昌大學報(理科版),2016,40(2):161-165.

    [9]陳紅梅,謝翎.響應面法對酶水解谷朊粉制備生物活性肽的優(yōu)化研究[J].食品與飼料工業(yè),2005,37(5):23-25.

    [10]張莉,陳燕儀,等.響應面法優(yōu)化楓香樹葉黑色素微波法提取工藝及其穩(wěn)定性研究[J].食品科技,2016,44(11):190-196.

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