超聲輔助水溶液中合成1,4-二氫吡啶衍生物

尹曉剛，吳小云，王野，陳治明，陳卓

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550001)

超聲輔助水溶液中合成1,4-二氫吡啶衍生物

尹曉剛，吳小云，王野，陳治明，陳卓

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550001)

以芳香醛、乙酰乙酸乙酯(乙酰丙酮)及碳酸氫銨為原料，研究超聲條件下蒙脫土固載路易斯酸催化合成1,4-二氫吡啶衍生物.單因素篩選法考察催化劑、溶劑、溫度、超聲時(shí)間、氮源對(duì)產(chǎn)率的影響.反應(yīng)在水溶液中順利進(jìn)行，在反應(yīng)溫度80 ℃，超聲時(shí)間15 min，芳香醛、乙酰乙酸乙酯及碳酸氫銨的物質(zhì)的量比為1.2∶2.0∶1.0，催化劑為蒙脫土固載氯化鋁，催化劑(醛的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為10%)的最優(yōu)條件下，合成的1,4-二氫吡啶衍生物產(chǎn)率最高可達(dá)93.7%.催化劑循環(huán)使用3次后產(chǎn)率仍可達(dá)85.9%.產(chǎn)物通過(guò)紅外、核磁、熔點(diǎn)進(jìn)行表征.該方法與現(xiàn)有合成方法相比，具有操作簡(jiǎn)便、收率高、用時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)，有潛在的應(yīng)用前景.

1,4-二氫吡啶;超聲;韓奇反應(yīng)

1,4-二氫吡啶衍生物具有抗菌、抗癌、抗腫瘤、抗氧化、抑制糖尿病和鈣拮抗劑等多種生理活性，可以用于心血管疾病的預(yù)防治療，同時(shí)對(duì)脂肪肝、中毒性肝炎等有一定的療效.以1,4-二氫吡啶衍生物為氫源，還可以完成C=C、C=N、C=O的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)[1-2].Hantzsch等首次以芳醛、5,5-二甲基-1,3-環(huán)己二酮、氨水及乙酰乙酸乙酯在乙醇中回流制得該類化合物，但存在反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，產(chǎn)率不高等缺點(diǎn).近年來(lái)，1,4-二氫吡啶衍生物的合成受到廣泛關(guān)注，如趙興華等[3]采用硝酸鐿作為催化劑在無(wú)溶劑超聲條件下合成1,4-二氫吡啶衍生物，產(chǎn)率最高可達(dá)97%；史達(dá)清等[4]以芳醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸銨為原料在三乙基芐基氯化銨(TEBA)催化下在水中“一鍋煮”合成4-芳基-1,4-二氫吡啶衍生物，反應(yīng)時(shí)間4～8 h，產(chǎn)率為70%～94%，但是現(xiàn)有方法仍存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、催化劑腐蝕性較大且不易回收、產(chǎn)物后處理步驟復(fù)雜等問(wèn)題[5-7].

超聲波可以在溶劑中產(chǎn)生空化效應(yīng)，在空化泡破裂時(shí)可以產(chǎn)生瞬間高溫、高壓及急速冷卻的效應(yīng)，這些效應(yīng)為反應(yīng)提供了非常特殊的物理環(huán)境，可以縮短反應(yīng)時(shí)間，降低能耗并有效地提高反應(yīng)收率[8-10].使用超聲輔助合成1,4-二氫吡啶衍生物，考察催化劑、溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間、原料物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響，通過(guò)紅外、核磁對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了表征.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器

碳酸氫銨、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、鄰甲氧基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、鄰氯苯甲醛、間硝基苯甲醛、呋喃甲醛、蒙脫土K-10，阿拉丁試劑有限公司；苯甲醛(AR，使用前純化.實(shí)驗(yàn)過(guò)程中使用的苯甲醛純化方法：用100 g/L碳酸鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下減壓蒸餾)，成都市科龍化工試劑廠；N,N-二甲基甲酰胺，成都金山化學(xué)試劑有限公司；甲醇 、乙醇，重慶川東化工(集團(tuán))有限公司；石油醚(60-90)、乙酸乙酯，天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司；氯化鋅、氯化鋁、氯化銅、氯化鐵、氯化鎳，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；無(wú)水硫酸鎂，浙江化工試劑廠.固載蒙脫土/路易斯酸自制，實(shí)驗(yàn)所用水為蒸餾水.所用試劑均為分析純，除苯甲醛外使用前未純化.

AvanceⅢ型400 MHz核磁共振儀，德國(guó)Bruker Biospin公司，氫譜測(cè)定以四甲基硅(TMS)為內(nèi)標(biāo),氘代氯仿為溶劑；IS5型傅里葉變換紅外光譜儀，美國(guó)賽默飛世爾科技公司(KBr壓片)；X-6型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，北京泰克儀器有限公司(溫度計(jì)未校正)；AR1140型電子分析天平，美國(guó)OHAUS公司；ZF-I型三用紫外分析儀，上海顧村電光儀器廠； RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHB-B95型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州世紀(jì)雙科實(shí)驗(yàn)儀器有限公司；PS-40T型超聲儀，深圳市潔康洗凈電器有限公司.

1.2 合成

1.2.1 蒙脫土固載路易斯酸的制備(以MMT/NiCl2為例)

蒙脫土固載路易斯酸催化劑參考文獻(xiàn)[11]制備：稱取0.04 mol NiCl2，溶于50 mL無(wú)水甲醇，加入10 g蒙脫土(MMT)，室溫下攪拌1 h，減壓蒸餾出溶劑，120 ℃活化4 h，制得MMT/NiCl2，放入干燥器備用.以AlCl3、CuCl2、FeCl3、ZnCl2為原料，相同方法制備得催化劑MMT/AlCl3、MMT/CuCl2、MMT/FeCl3、MMT/ZnCl2.

1.2.2 1,4-二氫吡啶衍生物的制備

以醛、乙酰丙酮和碳酸氫銨為原料，蒙脫土固載路易斯酸為催化劑，水做溶劑，在超聲下制備4a-f，反應(yīng)式如圖1所示.

在裝有機(jī)械攪拌的50 mL三頸燒瓶中依次加入122.0 μL苯甲醛(1a,1.2 mmol)、205.3 μL乙酰丙酮(2,2.0 mmol)、94.9 mg碳酸氫銨(3a，1.0 mmol)，0.5 mL蒸餾水.將此反應(yīng)瓶置于80 ℃水浴超聲清洗儀中，超聲功率50 W，40 Hz下超聲15 min，超聲過(guò)程中使用溫度計(jì)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)水溫，通過(guò)加減冷熱水，控溫80 ℃.反應(yīng)后冷卻至室溫,10 mL乙酸乙酯萃取3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1)得固體產(chǎn)物261 mg(產(chǎn)率80.8%).

圖1 1,4-二氫吡啶衍生物的合成路線Fig.1 Synthesis routes of 1,4-dihydropyridine derivatives

1.3 產(chǎn)物表征

4a:黃色固體，1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.23(s,6H,CH3),2.37(s,6H,CH3),5.01(s,1H),5.60(brs,1H,NH),7.10～7.15(m,3H),7.25(d,2H);IR(KBr)ν:νN-H3 320 cm-1,ν=C-H3 065 cm-1,νC-H2 931 cm-1,νC=O1 672 cm-1,νC=C1 600 cm-1,1 470 cm-1,νC-C=O1 375 cm-1,1 359 cm-1,νC-C-C1 300 cm-1,1 225 cm-1,1 110 cm-1,νC-N1 020 cm-1,νAr791 cm-1,727 cm-1,M.p.179～181 ℃(lit[12]180～182 ℃).

4b:黃色固體1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:2.15(s,6H,CH3),2.37(s,6H,CH3),5.05(s,1H),4.79(brs,1H,NH),7.07～7.98(m,2H,ArH),7.25(d,2H,ArH);:IR(KBr)ν:νN-H3 321 cm-1,ν=C-H3 069 cm-1,νC-H2 934 cm-1,νC=O1 701 cm-1,νC=C1 603 cm-1,1 470 cm-1,νC-C=O1 378 cm-1,1 361 cm-1,νC-O-C1 311 cm-1,1 215 cm-1,νC-N1 034 cm-1,νAr752 cm-1,ESI-MS:299 ([M]),298 ([M-1]).M.p.169～171 ℃(lit[12]169～170 ℃).

4c:淺黃色固體，1H NMR(CDCl3)δ:1.21(t,6H,2CH3),2.31(s,6H,2CH3),3.77(s,3H,CH3O),4.11(q,4H,CH2O),4.90(s,1H,CH),5.70(brs,1H,NH),6.73(d,2H,ArH),7.21(d,2H,ArH);IR(KBr)ν:νN-H3 352 cm-1,νC-H2 992 cm-1,νC=O1 703 cm-1νC=C,1 651 cm-1,1 503 cm-1,νC-N1 384 cm-1,νC-O-C1 300 cm-1,1 211 cm-1,νAr806 cm-1,M.p.158～160 ℃(lit[13]158～159 ℃).

4d:黃色固體，1H NMR(CDCl3)δ:1.21(t,6H,CH3),2.35(s,6H,CH3),4.12(q,4H,CH2O),5.10(s,1H,CH),5.77(brs,1H,NH),7.36(t,1H,ArH),7.66(d,1H,ArH),8.02(d,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH);IR(KBr)ν:νN-H3 331 cm-1,νC-H2 993 cm-1,νC=O1 701 cm-1,νC=C1 635,1 511,1 478 cm-1,νC-N1 346,1 208 cm-1,νAr753,701 cm-1.M.p.160～161 ℃(lit[13]162～163 ℃).

4e:淡黃色固體，1H NMR(CDCl3)δ:1.21(t,6H,CH3),2.29(s,3H,CH3),2.30(s,6H,CH3),4.10(q,4H,CH2O),4.91(s,1H,CH),5.72(brs,1H,NH),7.00(d,2H,ArH),7.16(d,2H,ArH);IR(KBr)ν:νN-H3 352 cm-1,νC-H2 991 cm-1,νC=O1 702 cm-1,νC=C1 652 cm-1,1 491 cm-1,1 390 cm-1,1 302 cm-1,1 204 cm-1,1 100 cm-1,1 093 cm-1,νArM.p.134～136(lit.[4]136～138 ℃).

4f:淡黃色固體，1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:1.25(t,6H,CH3),2.33(s,6H,CH3),4.10(q,4H,CH2O),4.16(q,4H),5.18(s,1H),5.64(brs,1H,NH),5.98(d,1H),6.20(m,1H),7.25(s,1H);IR(KBr)ν:νN-H3 347 cm-1,ν=C-H3 091 cm-1,νC-H2 987 cm-1,2 900 cm-1,νC=O1 695 cm-1,1 651 cm-1,νAr,801 cm-1,746 cm-1,727 cm-11,M.p.151～153 ℃(lit.[13]152～153 ℃)

2 結(jié)果與討論

2.1 氮源的篩選

以不同的銨鹽及氨水為氮源，苯甲醛、乙酰丙酮及氮源物質(zhì)的量比為1∶2∶1,MMT/AlCl3(醛的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)10%)為催化劑，水為溶劑，在80 ℃下超聲5 min，考察氮源對(duì)產(chǎn)率的影響(表1).結(jié)果表明：以碳酸氫銨為氮源時(shí)產(chǎn)率最高，為50.6%，濃氨水次之，為49.0%，原因可能是氨水中含氨量較低，使反應(yīng)物產(chǎn)率降低；氯化銨的產(chǎn)率僅有13.5%，推測(cè)原因是氯化銨分解較慢，影響反應(yīng)產(chǎn)率；分解溫度較高的乙酸銨及碳酸銨的產(chǎn)率中等，分別為38.0%及36.3%，因此選用碳酸氫銨為氮源.

表1 不同氮源對(duì)產(chǎn)率的影響

2.2 催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響

在反應(yīng)瓶中加入0.5 mmol苯甲醛、1.0 mmol乙酰丙酮、0.5 mmol碳酸氫銨，在80 ℃下超聲15 min，分別考察不同催化劑(醛的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)10%)及溶劑對(duì)1,4-二氫吡啶產(chǎn)率的影響(表2).實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：MMT/AlCl3作催化劑時(shí)產(chǎn)率最高，為76.1%；MMT/NiCl2的催化時(shí)產(chǎn)率為74.7%；用MMT/FeCl3作催化劑時(shí)，產(chǎn)率有71.6%；MMT/CuCl2催化時(shí)效果稍好于MMT/ZnCl2，產(chǎn)率分別為58.4%、 43.9%.因此，選用MMT/AlCl3為催化劑.推測(cè)原因是：酸性較強(qiáng)的路易斯酸有利于此反應(yīng)進(jìn)行，而酸性較弱的路易斯酸催化效果較差.

表2 不同催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響

以優(yōu)選出的 MMT/AlCl3為催化劑，考察了不同溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：用水做溶劑時(shí)產(chǎn)率最高，為76.1%，無(wú)溶劑條件下產(chǎn)率略有下降，為73.2%；質(zhì)子性溶劑乙醇、甲醇中的產(chǎn)率中等，分別為66.5%、63.6%；DMF中的產(chǎn)率最低，為40.2%；弱極性溶劑乙酸乙酯存在下產(chǎn)率為55.3%，非極性溶劑石油醚的產(chǎn)率52.9%.可見溶劑極性有利于反應(yīng)產(chǎn)率的提高，且碳酸氫銨在水溶液中溶解度好，利于其分解為氨參與反應(yīng)，并且水做溶劑符合綠色化學(xué)的要求.值得注意的是：該反應(yīng)體系無(wú)需加入相轉(zhuǎn)移催化劑，推測(cè)反應(yīng)可能在固載催化劑表面進(jìn)行.

2.3 反應(yīng)時(shí)間、溫度及原料物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)對(duì)產(chǎn)率的影響

以苯甲醛、乙酰丙酮和碳酸氫銨為原料，MMT/AlCl3作催化劑(醛的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)10%)，水作溶劑，在超聲條件下考察不同反應(yīng)溫度、時(shí)間及原料物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響(表3).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在80 ℃下超聲反應(yīng)時(shí)，隨著反應(yīng)時(shí)間增長(zhǎng)，產(chǎn)率呈上升趨勢(shì)，當(dāng)反應(yīng)15 min時(shí)，產(chǎn)率為76.1%；反應(yīng)時(shí)間超過(guò)15 min后，產(chǎn)率有所下降，因此15 min為最佳反應(yīng)時(shí)間.推測(cè)原因是：隨著反應(yīng)的進(jìn)行，副反應(yīng)增加，使產(chǎn)率下降.

超聲反應(yīng)時(shí)間為15 min時(shí)，產(chǎn)率隨溫度的升高而增加，當(dāng)溫度達(dá)到80 ℃時(shí)，產(chǎn)率最高，為76.1%；溫度超過(guò)80 ℃后，產(chǎn)率呈下降趨勢(shì).推測(cè)原因是：溫度過(guò)高后，碳酸氫銨分解較快，使分解出來(lái)的氨不能及時(shí)參與反應(yīng)，產(chǎn)率下降.

增加醛及碳酸氫銨均可以使產(chǎn)率上升，原料物質(zhì)的量比中醛用量對(duì)產(chǎn)率影響較大，當(dāng)醛過(guò)量(氫銨物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為120%)時(shí)，產(chǎn)率可達(dá)80.8%，而增加碳酸氫銨用量(物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為120%)，產(chǎn)率為76.2%.在最優(yōu)條件下使用傳統(tǒng)加熱攪拌方法反應(yīng)也順利發(fā)生，但產(chǎn)率較超聲條件下有所下降.

表3 反應(yīng)時(shí)間、溫度及原料物質(zhì)的量比對(duì)產(chǎn)率的影響

a.反應(yīng)在非超聲條件下進(jìn)行.

2.4 催化劑循環(huán)使用次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響

苯甲醛、乙酰丙酮和碳酸氫銨的物質(zhì)的量比為1.2∶2.0∶1.0,MMT/AlCl3做催化劑(醛的物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)10%)，水作溶劑，在80 ℃下超聲15 min.反應(yīng)完成后在體系中加入乙酸乙酯溶解產(chǎn)物及原料，過(guò)濾得催化劑，60 ℃烘干后將其用于下次反應(yīng)，如此連續(xù)回收使用3次，以考察催化劑的循環(huán)使用能力(表4).結(jié)果表明：催化劑回收使用3次時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到85.9%；回收2次時(shí)，產(chǎn)率為82.0%，產(chǎn)率都較首次使用有所增加，說(shuō)明此催化劑有一定的循環(huán)使用能力.

表4 催化劑回收利用次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響

2.5 與經(jīng)典方法對(duì)比

水相中合成1,4-二氫吡啶衍生物已有報(bào)道，使用水做溶劑符合綠色化學(xué)的要求.現(xiàn)有方法通常需要使用相轉(zhuǎn)移催化劑，如史達(dá)清[4]等使用三乙基芐基銨催化反應(yīng)，增加了產(chǎn)物分離提純步驟而且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，需要4～8 h反應(yīng)才可以完成.本體系催化劑蒙脫土固載路易斯酸可回收，降低了催化劑用量，而且反應(yīng)時(shí)間短(15 min)，具有明顯優(yōu)勢(shì).與經(jīng)典方法相比，弱點(diǎn)在于固體催化劑與產(chǎn)物需分離.

2.6 底物適應(yīng)性考察

在最優(yōu)條件下，考察不同芳香醛與乙酰乙酸乙酯及碳酸氫銨的反應(yīng)(表5).實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：苯環(huán)上取代基為強(qiáng)給電子基時(shí)產(chǎn)率較高，對(duì)甲氧基苯甲醛和鄰甲氧基苯甲醛的產(chǎn)率分別為93.7%和90.1%(4b,4c)；吸電子基取代時(shí)，產(chǎn)率稍有下降，間硝基苯甲醛的產(chǎn)率為89.2%(4d)；對(duì)甲基苯甲醛的產(chǎn)率為84.5%(4e).該體系也適用于呋喃甲醛，其產(chǎn)率最高，為93.7%(4g)；反應(yīng)體系底物適應(yīng)性良好.

表5 底物拓展

3 結(jié)論

1)使用超聲輔助法水溶液中合成了6種1,4-二氫吡啶衍生物，最佳反應(yīng)條件為：原料物質(zhì)的量比(醛∶乙酰乙酸乙酯∶碳酸氫銨為1.2∶2.0∶1.0；MMT/AlCl3(醛物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為10%)為催化劑，超聲時(shí)間15 min、溫度80 ℃，產(chǎn)率最高達(dá)93.7%，催化劑有一定的循環(huán)使用能力.

2)超聲輔助水相合成1,4-二氫吡啶衍生物較傳統(tǒng)加熱方法，具有反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、能耗低的優(yōu)點(diǎn)，符合“綠色化學(xué)”的時(shí)代要求.

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(責(zé)任編輯：梁俊紅)

Ultrasonic assisted synthesis of 1,4-dihydropyridine derivatives in water

YIN Xiaogang，WU Xiaoyun，WANG Ye，CHEN Zhiming，CHEN Zhuo

(Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou Province，School of Chemistry and Materials Science，Guizhou Normal University，Guiyang 550001,China)

Using the aromatic aldehydes,ethyl acetoacetate (acetylacetonate) and ammonium bicarbonate as raw materials,under ultrasonic condition,montmorillonite/Lewis acid catalysis the synthesis of 1,4-dihydropyridine derivatives was performed.The effects of the reaction temperature,reaction time,solvent,catalyst and nitrogen source were investigated by single factor screening.Reaction was found to proceed smoothly in aqueous solution at a reaction temperature of 80 ℃,and ultrasonic time 15min.The molar ratio of aromatic aldehyde,ethyl acetoacetate and bicarbonate ammonium molar ratio of 1.2∶2.0∶1.0.Catalyst is immobilized aluminum chloride catalyst in an amount of 10% (molar ratio of aldehyde).Under optimal conditions,the synthesis of 1,4-dihydropyridine derivatives yield up to 93.7%.With the catalyst recycled three times,the production yield was still up to 85.9%.The product was characterized by IR,NMR,melting point.Compared with the conventional synthesis method,ultrasonic method is simple,high yield,rapid,showing potential applications.

1,4-dihydropyridine;ultrasonic;hantzsch reaction

10.3969/j.issn.1000-1565.2017.04.009

2016-02-20

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21362006)；貴州省科技廳科技合作項(xiàng)目(黔科合LH字[2016]7218號(hào))；貴州省科技廳科技支撐項(xiàng)目(黔科合支撐[2016]2311)

尹曉剛(1976—)，男，浙江嘉興人，貴州師范大學(xué)副教授，主要從事有機(jī)合成方法學(xué)研究. E-mail:m13885115516@163.com

陳卓(1971—)，女，河北唐山人，貴州師范大學(xué)教授，主要從事有機(jī)合成方法學(xué)研究.E-mail:chenzhuo19@163.com

O629.32

A

1000-1565(2017)04-0386-07