誤診為結(jié)核性腦膜炎的隱球菌腦膜炎1例

陶露 周文明

(安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，合肥 230032)

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誤診為結(jié)核性腦膜炎的隱球菌腦膜炎1例

陶露 周文明

(安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所 安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，合肥 230032)

報(bào)道誤診為結(jié)核性腦膜炎的隱球菌腦膜炎1例?；颊吲裕?9歲,間歇性頭痛、低熱，伴視力、聽力進(jìn)行性下降3個(gè)月余，診斷為結(jié)核性腦膜炎，行抗結(jié)核治療1個(gè)月余。3 d前患者體溫驟升至39.4℃，伴劇烈頭痛，嘔吐。腦脊液真菌培養(yǎng)為隱球菌，腦脊液隱球菌抗原滴度1∶80。診斷：隱球菌腦膜炎。經(jīng)抗真菌治療半年后，患者一般情況好轉(zhuǎn)，腦脊液病原學(xué)結(jié)果陰性。

隱球菌腦膜炎；結(jié)核性腦膜炎；腦脊液；誤診

[Chin J Mycol，2017，12(3):156-158]

1 臨床資料

患者，女，49歲，安徽巢湖人，工人。因間歇性頭痛低熱，伴視力、聽力進(jìn)行性下降3個(gè)月余，先后就診于我院神經(jīng)內(nèi)科及胸科醫(yī)院，常規(guī)檢查未見明顯異常。神經(jīng)內(nèi)科腦脊液 (CSF)常規(guī)生化：白細(xì)胞計(jì)數(shù)187×106/L，葡萄糖1.00 mmol/L,氯114.2 mmol/L，微量總蛋白測(cè)定1.94 g/L。胸片示：陳舊性肺結(jié)核。頭顱MRI提示小腦半球及小腦蚓部斑片狀、斑點(diǎn)狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR及DWI呈高信號(hào)，增強(qiáng)后部分腦膜不均勻強(qiáng)化，腦內(nèi)血管增多；雙側(cè)額頁、丘腦及大腦腳內(nèi)見斑片狀稍長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，各腦室、腦池大小形態(tài)正常，考慮腦膜炎，伴腦內(nèi)多發(fā)梗塞，部分急性期 (見圖1)，故診斷為結(jié)核性腦膜炎，于胸科醫(yī)院接受抗癆治療。入院時(shí)腰穿CSF壓力升高，CSF相關(guān)檢查：潘氏實(shí)驗(yàn) (+)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)167×106/L，葡萄糖2.10 mmol/L,氯116.9 mmol/L，微量總蛋白測(cè)定0.83 g/L；結(jié)核抗體 (-)；結(jié)核分枝桿菌DNA定量<500 copies/mL；抗酸染色找抗酸桿菌 (-)；細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 (-)。血T-SPOT (-)，血沉32 mm/h；血結(jié)核分枝桿菌蛋白38kDa抗體 (+)，脂阿拉伯甘露聚糖抗體 (+)；頭顱MRI提示：腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，考慮結(jié)核球，伴結(jié)核性腦膜炎；常規(guī)檢查均未見明顯異常。行異煙肼+利福霉素+比嗪酰胺3聯(lián)抗結(jié)核治療1個(gè)月余，患者癥狀緩解不明顯，3 d前體溫驟升至39.4℃，伴劇烈頭痛、嘔吐，急查腦脊液隱球菌莢膜抗原乳膠凝集實(shí)驗(yàn) (+)，隱球菌抗原滴度檢測(cè)1∶80。腦脊液真菌培養(yǎng)+藥敏：隱球菌，對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑敏感。腦脊液一般細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 (-)，未檢出抗酸桿菌。2016年4月5日以“隱球菌腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎？”轉(zhuǎn)入我院感染科。

既往史 8 a前感染肺結(jié)核，鄰居家常年飼養(yǎng)鴿子，余無特殊。

體格檢查 體溫39.5℃，神志模糊，精神差，雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)瞳孔3 mm，右側(cè)瞳孔3.5 mm，左側(cè)對(duì)光反射遲鈍，右側(cè)對(duì)光反射消失，聽力減退。頸亢明顯，克氏征 (+)，布氏征 (+)，余未見明顯陽性體征。

實(shí)驗(yàn)室檢查 入院后血常規(guī)、血生化、止凝血、G實(shí)驗(yàn)、GM實(shí)驗(yàn)等篩查未見明顯異常。腰穿腦脊液墨汁負(fù)染檢測(cè)隱球菌陽性 (見圖2)，余結(jié)果見表1 (4月6日)。

診斷與治療 結(jié)合病史，臨床癥狀、體征及腦脊液檢查結(jié)果，診斷為隱球菌腦膜炎。予以甘露醇降顱壓，兩性霉素B聯(lián)合5-氟胞嘧啶 (4 g/d)抗真菌治療，其中兩性霉素B在治療開始的1周內(nèi)由1 mg/d逐步加量至25 mg/d，并以25 mg/d一直維持治療，同時(shí)靜脈加強(qiáng)營養(yǎng)，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物副反應(yīng)?？拐婢委?個(gè)月后 (2016年5月4日)復(fù)查頭顱MRI (見圖3)提示小腦半球及小腦蚓部斑片狀、斑點(diǎn)狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，增強(qiáng)后部分腦膜不均勻強(qiáng)化，腦內(nèi)血管增多，雙側(cè)額、頂葉皮層下、側(cè)腦室旁見斑點(diǎn)狀稍長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈稍高信號(hào)，DWI上右側(cè)側(cè)腦室旁病灶呈高信號(hào)；各腦室、腦池大小形態(tài)正常，考慮腦膜炎，伴腦內(nèi)多發(fā)梗塞，部分急性期，與治療前MRI (2016年3月7日)相比好轉(zhuǎn)。為評(píng)估治療效果及調(diào)整治療方案，治療期間多次復(fù)查腦脊液，結(jié)果見表1。

圖1 2016年3月7日頭顱MRI提示腦膜炎 圖2 腦脊液沉渣涂片見隱球菌 (墨汁染色×100倍) 圖3 2016年5月4日MRI提示腦膜炎較前好轉(zhuǎn)

Fig.1 Head MRI reveals meningitis on March 7,2016 Fig.2 The smear of CSF sediment revealsCryptococcus(India ink stain×100) Fig.3 Head MRI on May 4,2016 revealed that the meningitis was improved than before

6月14日腎功能監(jiān)測(cè)提示腎功能受損，綜合考慮后將治療方案調(diào)整為兩性霉素B 20 mg/d+5-氟胞嘧啶8 mg/d維持治療?？紤]到長(zhǎng)期使用兩性霉素B的腎毒性，且患者腦脊液隱球菌莢膜抗原已轉(zhuǎn)陰，7月18日調(diào)整治療方案為氟康唑膠囊800 mg/d聯(lián)合5-氟胞嘧啶8 g/d，繼續(xù)鞏固治療；但7月18日～8月23日期間患者自行將氟康唑膠囊調(diào)整至400 mg聯(lián)合5-氟胞嘧啶8 g/d口服1個(gè)月，8月23日腦脊液墨汁染色再次轉(zhuǎn)陽，予以調(diào)整至原方案治療1個(gè)月后，復(fù)查腦脊液結(jié)果再次轉(zhuǎn)陰，故考慮8月23日腦脊液墨汁染色轉(zhuǎn)陽為患者自行減少藥量后病情反復(fù)引起。

現(xiàn)患者無頭痛，視力及聽力恢復(fù)，腦膜刺激征 (-)，11月25日腦脊液墨汁負(fù)染檢測(cè)隱球菌陰性。目前仍在口服氟康唑膠囊聯(lián)合5-氟胞嘧啶治療，筆者將繼續(xù)對(duì)該患者進(jìn)行密切隨訪。

2 討 論

隱球菌廣泛分布于自然界，如水果、奶類、土壤、鴿糞等中，為條件致病菌，人體通常是通過吸入環(huán)境中的隱球菌孢子而發(fā)生感染，可累及腦、腦膜、肺、皮膚、骨骼系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等器官和部位，尤其對(duì)腦和腦膜有特殊親和力[1]。隱球菌性腦膜腦炎 (簡(jiǎn)稱隱腦)是由隱球菌感染引起一種深部真菌病，是中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)最常見的真菌感染[2]。本病病率低，多見于免疫功能低下的患者，但Koshy等[3]報(bào)道隱球菌感染也經(jīng)常發(fā)生在免疫功能正常的人。隱腦的臨床特點(diǎn)為亞急性或慢性起病，病程遷延，劇烈頭痛，常伴有惡心、嘔吐及視力障礙，臨床表現(xiàn)多無特異性。腦脊液 (CSF)檢查常呈現(xiàn)典型的“三高一低”，即CSF壓力增高、細(xì)胞數(shù)增高、蛋白含量增高及糖含量降低，一般而言，隱腦腦脊液壓力增高及糖含量的降低較其他CNS感染更為明顯，但無特異性[2]。隱腦的影像學(xué)表現(xiàn)也缺乏特異性，按病程和受累部位的不同可有不同的表現(xiàn)[4]。對(duì)于隱腦的診斷，目前腦脊液真菌培養(yǎng)鑒定仍是唯一的“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床上，由于隱腦的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查與結(jié)核性腦膜炎 (簡(jiǎn)稱結(jié)腦)頗相似，故臨床常易誤診。然而，兩者的治療方案完全不同，且早期治療效果明顯優(yōu)于晚期，故減少兩者的誤診率，對(duì)兩者的預(yù)后顯得尤為重要。

表1 定期腦脊液相關(guān)檢查結(jié)果

為總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，減少隱腦的誤診率，現(xiàn)分析本病例可能的誤診原因及防止誤診措施如下：

1)接診醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)及對(duì)隱腦的認(rèn)識(shí)不足，警惕性不高，思維局限。為防止誤診，這就要求臨床醫(yī)生在接診患者的過程中，對(duì)可疑腦膜炎患者，應(yīng)仔細(xì)詢問病史，同時(shí)反復(fù)行腰穿行腦脊液涂片或真菌培養(yǎng)找隱球菌。尤其對(duì)如本病例中病史較長(zhǎng)，有顱內(nèi)壓高癥狀，腰穿證實(shí)顱內(nèi)壓高，腦脊液糖含量明顯降低或擬診為結(jié)核性腦膜炎者，應(yīng)反復(fù)腰穿行涂片或真菌培養(yǎng)找隱球菌，這點(diǎn)與劉暢等[5]的意見一致。

2)隱腦與結(jié)腦臨床表現(xiàn)十分相似，不易鑒別。本病例中患者表現(xiàn)為長(zhǎng)期的頭痛伴低熱，且既往有結(jié)核病史，往往先考慮結(jié)腦。所以提高醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)水平，特別對(duì)各種腦膜炎的特點(diǎn)深入掌握就顯得尤為重要。由于隱腦早期臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查不典型，在未找到病原體前很難確診。孫新芳等[6]認(rèn)為，對(duì)以頭痛為首發(fā)癥狀，伴有CNS臨床表現(xiàn)及眼科并發(fā)癥的患者應(yīng)考慮本病可能。此外，腦脊液常規(guī)、生化檢查也不容忽視，陳勁松等[7]對(duì)139例隱腦及結(jié)腦患者腦脊液分析后得出結(jié)論：除氯化物外，隱腦患者腦脊液各項(xiàng)指標(biāo)均低于結(jié)腦。這為早期診斷隱腦提供了參考。

3)腦脊液墨汁染色及真菌培養(yǎng)不是常規(guī)檢查?；颊咴和饪菇Y(jié)核治療過程中，一直未行腦脊液墨汁染色及真菌培養(yǎng)，直到抗癆治療1個(gè)月無效，病情加重后，才考慮到隱腦可能，行相關(guān)檢查。筆者認(rèn)為，對(duì)臨床上懷疑結(jié)腦患者，抗結(jié)核治療半月無效后，應(yīng)高度懷疑隱腦可能，并完善腦脊液及血液真菌涂片、真菌培養(yǎng)、乳膠凝集實(shí)驗(yàn)等，結(jié)合相關(guān)結(jié)果做出綜合性判斷，以免延誤診治。

4)隱腦的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性。本例病例中患者院外頭顱MRI考慮為結(jié)腦，這是導(dǎo)致誤診的一大原因。影像學(xué)作為臨床的輔助學(xué)科，可以指導(dǎo)臨床，但臨床醫(yī)生不能過度地依賴影像學(xué)檢查。當(dāng)臨床表現(xiàn)與影像學(xué)診斷不符時(shí)，不可一味地相信影像學(xué)報(bào)告，還應(yīng)結(jié)合臨床，作出合理診斷。隱腦的影像學(xué)檢查缺乏特異性，本病例中的MRI表現(xiàn)為腦膜炎。有臨床研究證實(shí)隱腦病變部位多位于大腦基底節(jié)區(qū)、腦干、丘腦等部位，而結(jié)腦病變多位于鞍上池、基底池，炎性反應(yīng)造成大腦局部腦膜變厚，部分伴有腦膜、腦實(shí)質(zhì)粟粒樣改變[8]，這可以為我們鑒別兩者提供參考。

5)隱腦確診有賴于病原學(xué)檢查，但臨床上，尤其是部分基層醫(yī)院，缺乏簡(jiǎn)單易行且陽性率高的檢查手段，故對(duì)于隱腦的診斷，需多次查腦脊液并結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，如腦脊液真菌培養(yǎng)，乳膠凝集實(shí)驗(yàn)等。馬航霖等[9]提出，對(duì)腦脊液墨汁涂片陰性的患者，若臨床上排除了其他原因引起腦膜炎的可能，需高度懷疑隱球菌感染可能，必要時(shí)可行診斷性治療。但需密切監(jiān)測(cè)肝腎功能。

[1] 楊全玉，劉新生，陳江波,等.新型隱球菌腦膜炎23例臨床分析[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14(7)：65-66.

[2] 楊曉蘇，王紅星.隱球菌腦膜炎的診療進(jìn)展[J].中國感染控制雜志，2010,9(3):145-150.

[3] Koshy JM，Deodhar D，Mohan S，et al.Clinical diversity of CNS cryptococcosis[J].J Assoc physicians India，2016,64(10)：15-19.

[4] 郭愛華，胡學(xué)強(qiáng).新型隱球菌顱內(nèi)感染101例臨床特點(diǎn)及診斷[J].中華神經(jīng)科雜志，2005,38(7)：445-447.

[5] 劉暢，閔連秋.隱球菌腦膜炎16例的臨床特點(diǎn)及誤診分析[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2012，21(7)：134-135.

[6] 孫興芳，李琴胱.3例新型隱球菌腦膜炎誤診分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2000，10(9)：94.

[7] 陳勁松，鄭建民，黃天文,等.結(jié)核性腦膜炎與新型隱球菌腦膜炎的鑒別分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015,13(4)：12-14.

[8] 李青，周曉薇.新型隱球菌性腦膜炎與結(jié)核性腦膜炎的影像學(xué)鑒別診斷[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011,49(36):29-30.

[9] 馬杭霖，張俊勇，朱元杰,等.腦脊液墨汁涂片陰性的兒童隱球菌腦膜炎1例:診斷與治療[J].中國真菌學(xué)雜志，2008,3(3):166-167.

[本文編輯] 衛(wèi)鳳蓮

A case of cryptococcal meningitis misdiagnosed as tuberculous meningitis

TAO Lu,ZHOU Wen-ming

(InstituteofDermatology,Departmentofdermatology,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China)

To report one case of cryptococcal meningitis misdiagnosed as tuberculous meningitis.The patient was a 49-year-old female with intermittent headache,low fever,progressive visual and hearing damage for more than three months，who was diagnosed as tuberculous meningitis.After anti-tuberculous treatment for more than a month,the patient developed an elevated temperature to 39.4 degree,a severe headache and vomiting for 3 days.And the fungus cultivation of cerebrospinal fluid gotten by lumbar puncture was positive.Beside,the cryptococcal antigens titer testing was 1∶80.So the patient was diagnosed as cryptococcal meningitis.Nowdays the condition of the patient was better than before and the etiological examinations of the cerebrospinal fluid become negative after antifungal treatments for half a year.

cryptococcal meningitis；tuberculous meningitis；cerebrospinal fluid；misdiagnosed

陶露，女 (漢族)，碩士研究生在讀.E-mail:903734839@qq.com

周文明，E-mail:zhouwenming@medmail.com.cn

R 519.4

A

1673-3827(2017)12-0156-03

2016-12-29