光動力治療尖銳濕疣療效觀察及高危HPV感染的影響

李育勝，袁定芬

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233）

·論著·

光動力治療尖銳濕疣療效觀察及高危HPV感染的影響

李育勝，袁定芬

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233）

目的 觀察5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA－PDT）治療尖銳濕疣（CA）的臨床療效及感染高危型人乳頭瘤病毒（HPV）對療效與復(fù)發(fā)的影響。方法 2015年2月—2016年2月，我科門診入選67名確診的CA患者，進行ALAPDT治療，連續(xù)3次為1個療程，療程前后對照觀察臨床療效和高危型HPV檢測結(jié)果的變化。結(jié)果 ALA-PDT治療67例CA患者的有效率高達100%、痊愈率88.06%、疣體清除率96.84%、總復(fù)發(fā)率11.86%。患者感染高危型HPV可降低PDT的療效并增加患者的復(fù)發(fā)率。完成PDT療程后，高危型HPV感染的轉(zhuǎn)陰率為40%，提示高危型HPV感染可以得到緩解或清除。結(jié)論 相較于以往的治療方法，ALA-PDT治療CA是一種療效好、低復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)少的治療方法，對于HPV潛伏感染的清除也具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢。

5-氨基酮戊酸；光動力治療；尖銳濕疣；人乳頭瘤病毒

尖銳濕疣（CA）是由HPV感染上皮組織而引起良性增生且易復(fù)發(fā)的性傳播疾病。高危型HPV持續(xù)感染也與復(fù)發(fā)和癌變有關(guān)[1]。筆者研究ALA-PDT治療CA的臨床療效及感染高危型HPV對療效與復(fù)發(fā)的影響，于CA患者療程前后，觀察記錄皮損的變化、局部皮損HPV-DNA的改變及患者的復(fù)發(fā)情況。結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年2月—2016年2月，我院皮膚科門診共入選67名CA患者作為研究對象?；颊叩酿囿w初始大小范圍為直徑0.2～1.0 cm，各個患者疣體初始數(shù)量最少為1個，最多為25個。病程皆為2周～3個月，年齡17～70歲，平均（28.72±9.42）歲。男49例，其中尿道口16例、龜頭陰莖冠狀溝包皮系帶34例、肛周肛內(nèi)4例；女18例，其中大小陰唇陰道口陰道前庭17例、陰道內(nèi)2例、宮頸3例。

1.2 入選標準 入選患者均經(jīng)由本院皮膚科醫(yī)師臨床和病理檢查，明確診斷為CA。男女不限。患者在充分告知其他替代療法后仍愿意選擇ALA-PDT治療?；颊呓酝獠⒑炇鹬橥鈺?。

1.3 排除標準 合并有其他性病如梅毒、HIV感染、淋病、非淋菌性尿道炎等?；加袗盒阅[瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、光敏性疾病或使用光敏性藥物、孕期及哺乳期女性、使用免疫抑制或調(diào)節(jié)藥物、嚴重心肺肝腎功能不全等?；?qū)LA過敏者、入選前一個月有光動力治療過的患者、中途失訪未按要求完成者、無法按規(guī)定使用相應(yīng)劑量患者。

1.4 主要試劑與儀器 外用光敏劑5-氨基酮戊酸散（ALA，118mg/瓶）（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）。光動力半導(dǎo)體激光治療機LD600-C（武漢亞格光電技術(shù)有限公司）：波長633～635 nm，照射20min/部位，點狀光斑和柱狀光纖最大功率密度：500mw/cm2，起始能量260mw/cm2；LED-IB光動力治療儀（武漢亞格光電技術(shù)有限公司）：波長633～635 nm，大光斑機器功率密度：20～100mw/cm2，起始能量60～80mw/cm2。高危型HPV-DNA檢查由我院檢驗科進行，ABI7500實時熒光定量PCR擴增儀（美國）。

1.5 方法 PDT治療前對CA患者局部皮損進行采集，病理確診為CA，并進行高危HPV-DNA檢查；療程后對CA患者的局部皮膚或皮屑、分泌物等進行高危HPV-DNA檢查。根據(jù)皮損大小范圍使用相應(yīng)劑量ALA，新鮮配置成濃度20%藥液，充分浸潤敷于皮損部位，用保鮮膜封包固定后，避光并減少活動。封包時間大于3 h后照光治療，根據(jù)皮損大小和部位，調(diào)整使用機器，能量根據(jù)病人耐受度調(diào)整，有適度刺痛為宜，光照范圍不小于敷藥部位。光動力治療一般約1次/周，連續(xù)3次為1個療程。嚴格按照療程進行，按規(guī)定時間隨訪，實際可根據(jù)患者恢復(fù)情況決定治療間隔時間。治療前后對照觀察臨床療效、HPV-DNA的變化及患者復(fù)發(fā)情況。

1.6 療效判定 以皮損直徑總和減少為指標，采4級分類：痊愈為疣體完全消失，呈正常皮膚黏膜；顯效為皮損直徑總和減少60%～99%；好轉(zhuǎn)為皮損直徑總和減少20%～59%；無效為皮損直徑總和減少＜20%。

疣體清除率=（被清除疣體數(shù)目/治療疣體的總數(shù)目）×100%。

有效率=（痊愈+顯效的患者數(shù)/治療患者總數(shù)）× 100%。

痊愈率=（痊愈的患者數(shù)/治療患者總數(shù)）× 100%。

復(fù)發(fā)率=（復(fù)發(fā)患者數(shù)/痊愈的患者數(shù)）×100%。復(fù)發(fā)為無再接觸史，治療后在原部位或附近出現(xiàn)新生疣體，確診為CA。

1.7 記錄患者有無高危型HPV感染 評分：0分（無高危型感染）、1分（感染一種型別）、2分（感染兩種型別）、3分（感染3種型別以上）。統(tǒng)計67例患者高危型HPV感染治療前后的差異及與療效和復(fù)發(fā)的關(guān)系。

轉(zhuǎn)陰率=（治療后無感染高危HPV患者數(shù)-治療前無感染高危HPV患者數(shù)/治療前感染高危HPV患者數(shù)）×100%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS 18．0來整理分析，2組間計量資料的比較用獨立樣本t檢驗或校正t檢驗，同1組病人治療前后的計量資料比較用配對t檢驗進行分析，計量資料用x±s表示。組間計數(shù)資料采用卡方檢驗或確切概率法進行檢驗，計數(shù)資料用n（%）表示。假設(shè)檢驗水平設(shè)定為0．05，即P＜0．05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 ALA-PDT治療67例尖銳濕疣患者的有效率可高達100%、痊愈率為88．06%、疣體清除率為96．84%、總復(fù)發(fā)率為11．86%，見表1～3。

表1 患者3次治療后療效統(tǒng)計 例

表2 患者治療前與3次治療后疣體清除比較 例

表3 療程后患者復(fù)發(fā)情況 例（%）

PDT療程后，發(fā)現(xiàn)感染型別數(shù)量減少或轉(zhuǎn)陰，高危型HPV感染轉(zhuǎn)陰率為40%，見表4，表明高危HPV感染可以得到緩解或清除，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），患者感染高危型HPV可降低光動力的療效并增加患者復(fù)發(fā)率見表5、6，其治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。

2.2 不良反應(yīng) 患者照光后患處出現(xiàn)紅斑、水腫、灼熱疼痛等即刻反應(yīng)，經(jīng)適當護理可自行緩解，其余未出現(xiàn)嚴重糜爛或滲出、潰瘍、繼發(fā)感染，也無尿道狹窄或瘢痕等反應(yīng)。

表4 光動力治療前后患者高危HPV感染情況 例

表5 患者感染高危型HPV對療效的影響 例（%）

表6 患者感染高危型HPV對復(fù)發(fā)的影響 例（%）

2.3 臨床病例 患者男，41歲，發(fā)現(xiàn)肛周多發(fā)疣體4周，至我科門診就診，自述發(fā)病前有不潔性接觸史。門診抽血篩查，疣體行病理及HPV檢查，確診為尖銳濕疣，無其他性病及高危HPV感染，與患者充分溝通并知情同意后，進行光動力治療。治療前情況見圖1。敷藥3 h后進行ALA-PDD熒光診斷，觀察疣體及潛伏感染部位和感染范圍見圖2A及圖2B。療程期間觀察熒光消退的情況見圖3A及圖3B。經(jīng)過PDT1個療程共3次治療后，肛周皮膚黏膜恢復(fù)正常，未發(fā)現(xiàn)疣體。

3 討論

圖1 PDT治療前，肛周多發(fā)疣體

圖2 A 肛周敷藥3 h后，行ALA-PDD熒光診斷，觀察疣體及潛伏感染部位和感染范圍（320～400 nm紫外線手電筒）。

圖2 B 肛周敷藥3 h候后，PDT照光前進行ALA-PDD熒光診斷，觀察疣體及潛伏感染部位和感染范圍（320～400 nm紫外線手電筒，相機鏡頭增加500～600 nm濾光片）。

圖3 A隨著PDT治療增加，觀察熒光消退的程度（320～400 nm紫外線手電筒）。

圖3 B隨著PDT治療增加，觀察熒光消退的程度（320～400 nm紫外線手電筒，相機鏡頭增加500～600 nm濾光片）。

圖4 經(jīng)過光動力1個療程治療后，肛周皮膚黏膜恢復(fù)正常，未發(fā)現(xiàn)疣體

CA患者感染HPV后，病毒潛伏在皮膚黏膜表皮淺層的角質(zhì)形成細胞內(nèi)，在胞核中快速復(fù)制，導(dǎo)致細胞周期紊亂，角質(zhì)形成細胞異常增殖，疾病進展較快，導(dǎo)致CA不易治愈，以往治療CA的方法包括激光、電灼、液氮、外用藥物等，只能清除肉眼可見疣體，無法清除周圍HPV亞臨床感染與潛伏感染。疣體或HPV潛伏灶清除不徹底將增加復(fù)發(fā)率，且伴隨創(chuàng)傷較大、傷口恢復(fù)時間長、易繼發(fā)感染及瘢痕形成等不良反應(yīng)。

光動力治療過程產(chǎn)生的單線態(tài)氧（1O2）及氧自由基等細胞毒性物質(zhì)，可使感染細胞發(fā)生不可逆的破壞，導(dǎo)致壞死或凋亡。光敏劑可同時選擇性富集，使CA皮損內(nèi)、亞臨床及潛伏感染區(qū)域熒光增加，而正常的上皮則熒光微弱。所以光動力能夠殺傷增生活躍的疣體組織，同時治療周圍的潛伏感染病灶，而正常組織細胞未被破壞[2]，進而達到理想的療效。光動力熒光診斷也可以發(fā)現(xiàn)，隨著治療次數(shù)增加，HPV感染的熒光范圍逐漸由片狀縮小為點狀，對于感染區(qū)域的熒光診斷和患者療程的安排有臨床實用價值。但是觀察時需要區(qū)別非特異性熒光（黏膜面或傷口恢復(fù)期）。

臨床發(fā)現(xiàn)治療CA患者發(fā)病部位如尿道口、尿道內(nèi)、陰道內(nèi)、宮頸、肛內(nèi)等黏膜部位，因光敏藥物的吸收較非黏膜部位充分，有滿意療效及較少復(fù)發(fā)率，治療不良反應(yīng)也明顯降低，損傷小且不影響功能，對于PDT治療特殊部位如腔道內(nèi)CA在臨床上可作為首選治療。

本次光動力治療67例患者1個療程3次治療后，有效率可高達100%、痊愈率為88.06%、疣體清除率為96.84%、總復(fù)發(fā)率為11.86%，表明疣體數(shù)目隨著治療次數(shù)增加而減少。根據(jù)研究報道，應(yīng)用激光或電灼治療的單次疣體清除率可優(yōu)于PDT，但相比于PDT，激光或電灼等方式仍有較高的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)等需要克服。

本次研究還發(fā)現(xiàn)患者感染高危型HPV型別數(shù)量越多，則療效下降且復(fù)發(fā)率升高，當PDT治療后，患者感染高危型HPV型別數(shù)量分布下降，表示PDT治療后，高危型HPV感染可以得到緩解或清除，減少復(fù)發(fā)；而PDT治療后未被清除而持續(xù)存在高危型HPV的患者則復(fù)發(fā)率也隨之上升，對預(yù)后及隨訪治療有指導(dǎo)意義。

王輝等[3]及路云環(huán)等[4]在研究中指出經(jīng)PDT治療后的局部皮損內(nèi)HPV-DNA載量明顯下降并使HPV-DNA轉(zhuǎn)陰率增加，與本研究結(jié)果相互印證。也說明光動力治療后HPV陽性轉(zhuǎn)陰可以作為臨床治愈的一個參考指標，而HPV陽性患者的復(fù)發(fā)率與病毒的載量和持續(xù)存在相關(guān)，HPV的檢測對于評估療效與復(fù)發(fā)有很大的幫助。

臨床上PDT治療CA有療效好、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少等特點，療程上應(yīng)根據(jù)患者的皮損及個體情況，進行合理化設(shè)計。若皮損較大較厚，可使用激光或電灼磨削或清除皮損，作為預(yù)處理，以利光動力治療時光敏劑的吸收并增加PDT療效；而皮損較多，范圍較大的患者可以先行PDT治療，待皮損范圍縮小后，再聯(lián)合激光等治療清除剩余疣體，之后再繼續(xù)光動力療程。這些方式可以增加療效、減少不良反應(yīng)，并減少患者療程次數(shù)與降低患者經(jīng)濟負擔(dān)。

[1] Gross G.Genitoanal human papillomavirus infection and associated neoplasias[J].Curr ProblDermatol,2014,45:98-112.

[2] 陳育賓,曹良啟,薛平.光動力治療惡性腫瘤機制作用的研究進展[J].中華普通外科學(xué)文獻（電子版）,2011,5（1）:59-61.

[3] 王輝,趙學(xué)良.氨基酮戊酸光動力療法治療尖銳濕疣對病灶乳頭瘤病毒復(fù)制的影響[J].中華皮膚科雜志,2014,47（10）:739-741.

[4] 路云環(huán),孟憲敏,欒紅.光動力治療對尖銳濕疣HPV DNA載量的影響[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2014,30（5）:299-300.

Efficacy of Photodynam ic Therapy for Condyloma Acum inatum and the Im pactof High-risk HPV Infection

LiYusheng，Yuan Dingfen
Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People'sHospital，Shanghai200233，China

Objective In order to observe the clinicalefficacy of5-aminolevulinic acid photodynamic therapy （ALA－PDT）for treating condyloma acuminatum（CA）and study the impactofhigh-risk human papilloma viru s（HPV）infection on PDT efficacy and recurrence.M ethods From February 2015 to February 2016,67 outpatients of our department who were diagnosed as condyloma acuminatum were selected and treated with ALA-PDT.Three consecutive times formed a course of treatment.The clinicalefficacy and the change ofhigh-risk HPV test resultswere observed and compared before and after the treatment.Results The effective rate of ALA-PDT for67 caseswith CA wasup to 100%and the cure ratewas88.06%,with a wart clearance rate of 96.84%and a total recurrence rate of 11.86%.The infection of high-risk HPV could reduce the efficacy of PDT and increased the recurrence rate.After the PDT treatment was completed,the high-risk HPV infection became negative in 40%,suggesting that the high-risk HPV infection can be eased or cleared.Conclusion Compared with conventional therapies,ALA-PDT treatment for condyloma acuminatum has better efficacy with low recurrence and less adverse reactions.Italso hasclinicaladvantages in clearing HPV latent infection.

5-aminolevulinic acid;Photodynamic therapy;Condyloma acuminatum;Human papilloma virus

R752.5+3

A

1672－0709（2017）01-0007－04

2016-04-19）

袁定芬，E-mail：yuandingfen@163.com