高通量血液透析終末期腎病患者口服瑞舒伐他汀、辛伐他汀后血清炎癥因子和血脂水平對比觀察

徐芳，聶大慶，陳文莉

(1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院，武漢 430000；2長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

高通量血液透析終末期腎病患者口服瑞舒伐他汀、辛伐他汀后血清炎癥因子和血脂水平對比觀察

徐芳1，聶大慶2，陳文莉1

(1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院，武漢 430000；2長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

目的 比較高通量血液透析終末期腎病患者口服瑞舒伐他汀、辛伐他汀后血清炎癥因子和血脂水平變化。方法 78例終末期腎病患者隨機(jī)分為瑞舒伐他汀組40例與辛伐他汀組38例，兩組均接受高通量血液透析，瑞舒伐他汀組在此基礎(chǔ)上口服瑞舒伐他汀，辛伐他汀組在此基礎(chǔ)上口服辛伐他汀，比較兩組血清炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)]及血脂[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]。結(jié)果 與辛伐他汀組比較，瑞舒伐他汀組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平降低(P均<0.05)；與同組治療前比較，兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平降低(P均<0.05)。與辛伐他汀組比較，瑞舒伐他汀組治療后LDL-C水平降低(P<0.05)；與同組治療前比較，兩組治療后TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高(P均<0.05)。結(jié)論 瑞舒伐他汀、辛伐他汀均能降低血清hs-CRP、TNF-α、IL-6及TC、TG水平，升高LDL-C水平，但瑞舒伐他汀效果更佳。

瑞舒伐他??；辛伐他??；超敏C反應(yīng)蛋白；腫瘤壞死因子α；白細(xì)胞介素6；總膽固醇；甘油三酯；低密度脂蛋白膽固醇；高密度脂蛋白膽固醇

終末期腎病是慢性腎病晚期共有的臨床綜合征，其腎小球?yàn)V過率下降，諸如尿酸、血脂、電解質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而引起高血脂血癥、高尿酸血癥、高磷血癥等。維持性血液透析是治療終末期腎病的主要技術(shù)，包括低通量血液透析、高通量血液透析(HFHD)和聯(lián)機(jī)血液透析濾過，>80%的患者需要依靠透析維持生命[1,2]。得益于維持性血液透析技術(shù)的發(fā)展，終末期腎病患者的預(yù)后有了較大改善，但預(yù)后仍然較差，5年生存率為33.0%～54.3%[3]。維持性血液透析各種近遠(yuǎn)期并發(fā)癥影響著終末期腎病的預(yù)后，營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征是透析過程中出現(xiàn)的常見綜合征，其可造成患者血清微炎癥狀態(tài)，而微炎癥狀態(tài)可引起營養(yǎng)不良和動脈粥樣硬化，形成惡性循環(huán)[4]。常規(guī)的低通量血液透析對中、大分子炎癥因子較難清除，HFHD僅能部分清除[5]。文獻(xiàn)[6～8]報(bào)道，維持性血液透析患者應(yīng)用他汀類降脂藥物可改善血脂及微炎癥狀態(tài)。瑞舒伐他汀為美國FDA于2003年批準(zhǔn)上市的第三代他汀類藥物，其在降脂、抗動脈粥樣硬化及心血管事件上優(yōu)于其他二代他汀類藥物。本研究比較了高通量血液透析終末期腎病患者口服瑞舒伐他汀、辛伐他汀后血清炎癥因子和血脂水平變化，旨在為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月～2016年3月華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院收治的終末期腎病患者78例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為終末期腎病患者；②均接受規(guī)范血液透析治療且透析齡均>6個(gè)月；③患者治療前無明顯感染征象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合終末期腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②既往精神病、惡性腫瘤、胃腸道疾病、自身免疫性疾病史；③對試驗(yàn)中用藥敏感患者；④臨床隨訪資料不完整或不配合試驗(yàn)者；⑤接受其他降脂藥治療者。所有患者隨機(jī)分為兩組，瑞舒伐他汀組40例，男28例，女12例；年齡(58.40±14.62)歲；BMI(22.89±1.85)kg/m2；透析頻率(2.71±0.46)次/周；血紅蛋白(78.40±17.42)g/L；MQSGA評分(11.57±2.99)分；原發(fā)病中慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病11例，高血壓腎病9例。辛伐他汀組38例，男26例，女12例；年齡(56.97±13.0)歲；BMI(23.95±2.82)kg/m2；透析頻率(2.79±0.41)次/周；血紅蛋白(79.10±11.4)g/L；MQSGA評分(12.24±3.06)分；原發(fā)病中慢性腎小球腎炎18例，糖尿病腎病12例，高血壓腎病8例。該研究征得患者及家屬同意，并簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 HFHD方法及瑞舒伐他汀、辛伐他汀應(yīng)用 兩組患者均采用HFHD(高通量透析器，德國，費(fèi)森尤斯聚砜膜F60)治療，表面積為1.3～1.4 m2，透析液流量為每分鐘500～800 mL，超濾系數(shù)為60 mL/(h·mmHg)，血流速度為每分鐘200～300 mL，每周3次，每次透析4～5 h，連續(xù)治療6個(gè)月。瑞舒伐他汀組在此基礎(chǔ)上口服瑞舒伐他汀(阿斯利康公司)，10 mg，1次/d，治療6個(gè)月；辛伐他汀組在此基礎(chǔ)上口服辛伐他汀(德國拜耳公司)，20 mg，1次/d，治療6個(gè)月。

1.3 血清炎癥因子及血脂檢測 采集患者治療前后靜脈血，免疫比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)，ElISA試劑盒檢測白細(xì)胞介素6(IL-6)；日本東芝全自動生化檢測儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清炎癥因子比較 結(jié)果見表1。

表1 兩組血清炎癥因子水平比較

注：與辛伐他汀組比較，*P<0.05；與同組治療前比較，△P<0.05。

2.2 兩組血脂水平比較 結(jié)果見表2。

表2 兩組血脂水平比較

注：與辛伐他汀組比較，*P<0.05；與同組治療前比較，△P<0.05。

3 討論

維持性血液透析是終末期腎病的有效治療方法，但透析所伴發(fā)的心腦血管并發(fā)癥較多，患者預(yù)后仍較差，西方國家血液透析患者年病死率為20%～30%[9]。微炎癥是血液透析患者并發(fā)心腦血管事件和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。微炎癥狀態(tài)時(shí)，血液透析患者全身無明顯臨床感染征象，但血清炎癥介質(zhì)如IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平持續(xù)升高[10,11]。對炎癥因子的清除常采用維持性血液透析，而常規(guī)低通量血液透析對中、大分子的溶質(zhì)清除效果較差[12]。HFHD由于采用高分子聚合物膜，具有較高的擴(kuò)散能力和水力學(xué)通透性，再加上良好的生物相容性，通過對流、彌散及吸附方式對溶質(zhì)清除，可保證在清除小分子溶質(zhì)的基礎(chǔ)上，提高對中、大分子溶質(zhì)的清除率[5]。易曄等[6]將糖尿病腎病患者分成HFHD組和低通量血液透析組，發(fā)現(xiàn)低通量血液透析組透析后IL-6、TNF-α、hs-CRP、丙二醛較透析前顯著升高，過氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶顯著降低，而HFHD組透析后IL-6、TNF-α、hs-CRP、丙二醛較透析前顯著降低，過氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶顯著升高，提示長期低通量血液透析可加重體內(nèi)氧化應(yīng)激水平及炎癥反應(yīng)，而HFHD可緩解氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。

許多研究表明，長期維持性血液透析患者存在脂質(zhì)代謝紊亂，機(jī)制可能包括：①脂蛋白酶功能缺陷常發(fā)生于尿毒癥患者，該酶功能缺陷可導(dǎo)致極低密度脂蛋白代謝紊亂，升高極低密度和低密度脂蛋白水平；②血液透析中腎上腺素阻滯劑或醋酸鹽透析液及肝素的應(yīng)用，可促進(jìn)TG的合成；③腎功能不全可引起腎臟對血脂及代謝物清除能力降低，引起血脂升高[13]。故長期血液透析會引起血脂升高。李開龍等[7]將100例維持性血液透析患者分為兩組，阿托伐他汀組口服20 mg/d阿托伐他汀鈣片，對照組不服用任何降脂藥物，治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀組TG、LDL、TC均較治療前明顯下降，而HDL較治療前明顯升高，阿托伐他汀組治療后血脂水平顯著低于對照組；對照組心血管事件發(fā)生率顯著高于阿托伐他汀組。劉吉國等[8]將44例糖尿病腎病維持性血液透析患者隨機(jī)分為兩組，氟伐他汀治療組口服氟伐他汀20 mg，1次/d，治療3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)氟伐他汀治療組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TG、TC水平均下降，且顯著低于非氟伐他汀治療組。表明將他汀類降脂藥用在維持性血液透析患者中，可顯著降低血脂水平，減輕微炎癥狀態(tài)。

他汀類降脂藥可分為三代，第一代通過發(fā)酵方法而得到，以辛伐他汀為代表；第二代為人工合成的消旋體，以氟伐他汀為代表；第三代為對映體，以羅伐他汀和瑞舒伐他汀為典型。瑞舒伐他汀于2003年經(jīng)美國PDA批準(zhǔn)上市[14]，通過作用于肝臟中脂質(zhì)合成的限速酶HMG-CoA還原酶而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。瑞舒伐他汀主要藥理學(xué)作用包括抗動脈粥樣硬化、逆轉(zhuǎn)，抗炎，抑制膽固醇脂在巨噬細(xì)胞中的堆積，抑制LDL氧化，抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移[15～17]。文獻(xiàn)[16]報(bào)道了一項(xiàng)大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照研究，該研究比較了瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等幾種降脂藥的降脂效果，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀在降低LDL-C、升高HDL-C效果上比同劑量或高劑量的阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀效果更佳，抗動脈粥樣硬化能力更強(qiáng)。然而，目前尚無研究比較瑞舒伐他汀、辛伐他汀對維持性血液透析患者血脂和微炎癥狀態(tài)的影響。本研究顯示，兩組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前下降，表明辛伐他汀與瑞舒伐他汀均可有效降低維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)；瑞舒伐他汀組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平低于辛伐他汀組，提示瑞舒伐他汀在改善微炎癥狀態(tài)上優(yōu)于辛伐他汀，其機(jī)制可能為通過抑制IL-6 mRNA的生成而抑制IL-6蛋白的合成，同時(shí)抑制CoA-HMG還原酶活性和阻斷CRP的合成而抑制微炎癥狀態(tài)[17]。本研究還顯示，兩組治療后TC、TG、LDL-C水平均較治療前下降，HDL-C較治療前升高，表明瑞舒伐他與辛伐他汀都可顯著的降低血脂；瑞舒伐他組治療后TC、TG、LDL-C水平低于辛伐他汀組，HDL-C水平顯著高于辛伐他汀組，提示瑞舒伐他汀在維持性血液透析中降血脂效果優(yōu)于辛伐他汀。這與Nissen等[16]研究對瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀4種藥物的降脂效果研究結(jié)果類似。近期一項(xiàng)研究指出[18]，對血透患者分別應(yīng)用阿托伐他汀和羅伐他汀，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀和羅伐他汀均可降低血透患者血脂水平、降低患者微炎癥水平，且無明顯不良反應(yīng)，提示對血透患者應(yīng)用羅伐他汀也是安全可靠的。新英格蘭醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究也指出，對血透患者應(yīng)用羅伐他汀可有效降低血脂水平，但對心血管事件的發(fā)生與對照組相比無顯著差異，這也提示羅伐他汀可以安全的應(yīng)用于血液透析患者[19]。

總之，瑞舒伐他汀、辛伐他汀均能降低血清hs-CRP、TNF-α、IL-6及TC、TG水平，升高LDL-C水平，但瑞舒伐他汀治療效果更佳。

[1] Ko GJ, Lee YM, Lee EA, et al. The association of Klotho gene polymorphism with the mortality of patients on maintenance dialysis[J]. Clin Nephrol, 2013,80(4):263-269.

[2] 陳雄輝,李震生,吳培根,等.高,低通量血液透析及聯(lián)機(jī)血液透析濾過清除溶質(zhì)的效果比較[J].中華腎臟病雜志,2006,22(3):158-160.

[3] 張超,胡昭,董帥.終末期腎病維持性血液透析患者生存率和死亡的影響因素[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(5):1241-1243.

[4] Stenvinkel P, Heimbürger O, Paultre F, et al. Strong association between malnutrition, inflammation,and atherosclerosis in chronic renal failure[J]. Kidney Int, 1999,55(5):1899-1911.

[5] Davenport A. The role of dialyzer membrane flux in bio-incompatibility[J]. Hemodial Int, 2008,12(Suppl2):29-33.

[6] 易曄,盧遠(yuǎn)航,冀倩倩.高通量血液透析對糖尿病腎病透析患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,44(19):2667-2669.

[7] 李開龍,熊昆林,李柱宏,等.阿托伐他汀對維持性血液透析患者心血管的保護(hù)作用[J].中國動脈硬化雜志,2013,21(1):57-62.

[8] 劉吉國,顏俊鋒,劉春,等.氟伐他汀對糖尿病腎病維持性透析患者微炎癥狀態(tài)的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(1):106-107.

[9] Qureshi AR, Alvestrand A, Divino-Filho JC, et al. Inflammation, malnutrition, and cardiac disease as predictors of mortality in hemodialysis patients[J]. Am Soc Nephrol, 2002,13(1):28-36.

[10] Ren H, Zhou X, Luan Z, et al. The relationship between carotid atherosclerosis, inflammatory cytokines, and oxidative stress in middle-aged and elderly hemodialysis patients[J]. Int J Nephrol, 2013,2013:835465.

[11] Kajitani N, Shikata K, Nakamura A, et al. Microinflammation is a common risk factor for progression of nephropathy and atherosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2010,88(2):171-176.

[13] 李述真,劉法芹.不同血液透析方法對老年維持性血液透析患者體內(nèi)微炎癥和營養(yǎng)不良狀態(tài)的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2014,61(21):6070-6072.

[14] 張麗春.瑞舒伐他汀的臨床應(yīng)用[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,4(7):526-527.

[15] 羅俊,李珂,燕純伯.他汀類藥物臨床試驗(yàn)及應(yīng)用最新進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2005,26(1):32-35.

[16] Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial[J]. Jama, 2006,295(13):1556-1565.

[17] Ballantyne CM, Pitt B, Loscalzo J, et al. Alteration of relation of atherogenic lipoprotein cholesterol to apolipoprotein B by intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome (from the limiting undertreatment of lipids in ACS with rosuvastatin LUNAR trial)[J]. Am J Cardiol, 2013,111(4):506-509.

[18] Tian J, Hou X, Hu L, et al. Efficacy comparison of atorvastatin versus rosuvastatin on blood lipid and microinflammatory state in maintenance hemodialysis patients[J]. Ren Fail, 2017,39(1):153-158.

[19] Fellstr?m BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis [J]. N Engl J Med, 2009,360(14):1395-1407.

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摘自《中國學(xué)術(shù)期刊(光盤版)檢索與評價(jià)數(shù)據(jù)規(guī)范》(修訂版CAJ-CD B/T 1-2006)

Comparison of changes in serum inflammatory cytokines and lipid levels after oral administration of rosuvastatin and simvastatin in patients with end-stage renal disease receiving high-throughput maintenance hemodialysis

XUFang1,NIEDaqing,CHENWenli

(1WuhanCentralHospitalAffiliatedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430000,China)

Objective To compare the changes in serum inflammatory cytokines and lipid levels after oral administration of rosuvastatin and simvastatin in patients with end-stage renal disease receiving high-throughput maintenance hemodialysis. Methods Seventy-eight patients with end-stage renal disease were randomly divided into the rosuvastatin group and simvastatin group. Patients in the two groups

high-throughput maintenance hemodialysis, followed by oral administration of rosuvastatin in the rosuvastatin group and simvastatin in the simvastatin group. We compared the levels of serum inflammatory cytokines [high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukin-6 (IL-6)] and lipids [total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C)].Results Compared with the simvastatin group, the levels of hs-CRP, IL-6, and TNF-α decreased after treatment in the rosuvastatin group (allP<0.05). The levels of hs-CRP, IL-6, and TNF-α significantly decreased after treatment in these two groups as compared with those before treatment (allP<0.05). Compared with the simvastatin group, LDL-C decreased after treatment in the rosuvastatin group (P<0.05). The levels of TC, TG, and LDL-C significantly decreased, while HDL-C increased after treatment in these two groups as compared with those before treatment (allP<0.05).Conclusion Both rosuvastatin and simvastatin can decrease the levels of hs-CRP, TNF-α, IL-6, TC, and TG, and increase the LDL-C level, but the efficacy of rosuvastatin is better than that of simvastatin.

rosuvastatin; simvastatin; high-sensitivity C-reactive protein; tumor necrosis factor-α; interleukin-6; total cholesterol; triglyceride; low-density lipoprotein cholesterol; high-density lipoprotein cholesterol

國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(81400734)；湖北省科技廳基金資助項(xiàng)目(2015CFB241)；武漢市衛(wèi)計(jì)委基金資助項(xiàng)目(WZ13D08)。

徐芳(1977-)，女，本科，護(hù)士長，主要研究方向?yàn)槌Ｒ娔I臟病的研究。E-mail: xufang2223@126.com

陳文莉(1969-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)槟I臟病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail: wenlichenwuhan@126.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.31.007

R587

A

1002-266X(2017)31-0025-04

2017-03-13)

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