銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療老年血管性癡呆的臨床療效

樊云峰，田立軍，張增瑞

·藥物與臨床·

銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療老年血管性癡呆的臨床療效

樊云峰1，田立軍2，張增瑞1

目的 觀察銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療老年血管性癡呆(VD)的臨床療效。方法 選取2014年2月—2017年2月天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)院收治的老年VD患者96例，采用抽簽法分為對照組與觀察組，每組48例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組患者予以丁苯酞治療，觀察組患者予以銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療；兩組患者均連續(xù)治療8周。比較兩組患者臨床療效，治療前后Barthel指數(shù)(BI)評分、簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)評分、大腦中動脈血流動力學(xué)指標〔平均血流速度(Vm)、收縮期血流速度(Vs)、搏動指數(shù)(PI)〕、血清脂質(zhì)過氧化物(LPO)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者BI評分、MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者BI評分、MMSE評分高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者大腦中動脈Vm、Vs、PI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者大腦中動脈Vm、Vs高于對照組(P<0.05)，而兩組患者大腦中動脈PI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組患者血清LPO、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清LPO水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組(P<0.05)。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療老年VD的臨床療效確切，可有效提高患者日常生活活動能力和認知功能，改善腦血流動力學(xué)并促進神經(jīng)功能恢復(fù)，且安全性較高。

癡呆，血管性；老年人；銀杏達莫注射液；丁苯酞；治療結(jié)果

樊云峰，田立軍，張增瑞.銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療老年血管性癡呆的臨床療效[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(6)：117-120.[www.syxnf.net]

FAN Y F，TIAN L J，ZHANG R Z.Clinical effect of ginkgo dipyridolum injection combined with butyphthalide in treating elderly patients with vascular dementia[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(6)：117-120.

血管性癡呆(VD)是指由各種腦血管病變(急性缺血、慢性缺血及出血性腦血管疾病)導(dǎo)致腦組織損傷而誘發(fā)的智能損傷綜合征，可造成患者認知功能、記憶力損傷及視空間、語言、運動功能障礙，嚴重影響患者身體健康及生活質(zhì)量[1-2]。王旭輝[3]研究表明，VD的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)為腦組織低灌注、低代謝及結(jié)構(gòu)損傷，當(dāng)腦神經(jīng)元長期處于缺血缺氧狀態(tài)時，其葡萄糖水平持續(xù)升高，產(chǎn)生的乳酸及自由基聚集為神經(jīng)毒素而使患者病情加重。

目前，臨床治療VD的藥物較多。丁苯酞是一種自由基清除劑，可通過阻斷腦損傷進程中的多個環(huán)節(jié)而改善腦局部血流量，通過抑制血小板聚集而改善患者認知功能、記憶力。銀杏達莫注射液主要有效成分為銀杏葉制劑提取物，具有增加腦血流量、降低血液黏稠度、抑制自由基和氧化活性、提高神經(jīng)可塑性等作用，可有效緩解VD患者臨床癥狀[4]。本研究旨在觀察銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療老年VD的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月—2017年2月天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)院收治的老年VD患者96例，均符合《神經(jīng)病學(xué)》[5]中的VD診斷標準，并經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)病程≥3個月；(3)Hachinski缺血評分≥7分。排除標準：(1)阿爾茨海默病和其他類型癡呆者；(2)合并重度抑郁、精神疾病、癲癇及帕金森病者；(3)合并嚴重肝、心、腎功能不全者；(4)對本研究所用藥物過敏者。采用抽簽法將所有患者分為對照組與觀察組，每組48例。對照組中男29例，女19例；年齡60～83歲，平均年齡(70.8±5.0)歲；病程5～29個月，平均病程(20.5±3.2)個月；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?1例，糖尿病12例，高血壓25例。觀察組中男31例，女17例；年齡61～84歲，平均年齡(71.4±4.2)歲；病程4～31個月，平均病程(20.9±3.0)個月；基礎(chǔ)疾?。汗谛牟?0例，糖尿病12例，高血壓26例。兩組患者性別(χ2=0.178)、年齡(t=0.637)、病程(t=0.632)、基礎(chǔ)疾病(χ2=0.067)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均予以常規(guī)治療，包括控制血糖、抗血小板聚集、調(diào)脂、改善腦循環(huán)、降壓等。在此基礎(chǔ)上，對照組患者予以丁苯酞(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20050299)治療，0.2 g/次，3次/d，口服。觀察組患者予以銀杏達莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H52020032)聯(lián)合丁苯酞治療，銀杏達莫注射液20 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，1次/d，丁苯酞用法用量同對照組。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效：依據(jù)簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)評估兩組患者臨床療效，顯效：治療后MMSE評分提高>20%；有效：治療后MMSE評分提高12%～20%；無效：治療后MMSE評分提高<12%[6]。(2)采用Barthel指數(shù)(BI)評估兩組患者治療前后日常生活活動能力，總分100分，BI評分越高表明患者日常生活活動能力越好[7]。(3)采用MMSE評估兩組患者治療前后認知功能，總分30分，MMSE評分越高表明患者認知功能越好。(4)采用德國德力凱生產(chǎn)的EMS-9彩色多普勒超聲儀檢測兩組患者治療前后大腦中動脈血流動力學(xué)指標〔包括平均血流速度(Vm)、收縮期血流速度(Vs)、搏動指數(shù)(PI)〕。(5)采集兩組患者治療前后空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心5 min，分離血清，采用硫代巴比妥酸化學(xué)法檢測血清脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫試驗檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。(6)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.121，P<0.05，見表1)。

2.2 BI評分、MMSE評分 治療前兩組BI評分、MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者BI評分、MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 大腦中動脈血流動力學(xué)指標 治療前兩組患者大腦中動脈Vm、Vs、PI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者大腦中動脈Vm、Vs快于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而兩組患者大腦中動脈PI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

Table 2 Comparison of Barthel index and MMSE score between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)BI評分MMSE評分治療前治療后治療前治療后對照組4837 8±5 249 7±5 815 9±3 019 8±3 0觀察組4838 3±5 059 5±6 916 3±2 723 1±3 2t值0 4157 5450 7455 128P值0 679<0 0010 458<0 001

注：BI=Barthel指數(shù)，MMSE=簡易精神狀態(tài)評價量表

2.4 血清LPO、VEGF水平 治療前兩組患者血清LPO、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組患者血清LPO水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

Table 3 Comparison of hemodynamic index of middle cerebral artery between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)Vm(cm/s)Vs(cm/s)PI治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4848 76±7 4154 36±8 1981 83±8 6486 05±9 010 76±0 210 71±0 20觀察組4849 43±6 9567 24±9 0282 32±8 2796 13±9 520 73±0 240 69±0 18t值0 4577 3240 2840 53280 6520 515P值0 649<0 0010 777<0 0010 5160 608

注：Vm=平均血流速度，Vs=收縮期血流速度，PI=搏動指數(shù)

Table 4 Comparison of serum levels of LPO and VEGF between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)LPO(μmol/L)VEGF(ng/L)治療前治療后治療前治療后對照組487 81±1 396 27±0 65181 46±11 09185 54±11 74觀察組487 92±1 324 25±0 46183 48±10 37196 23±12 25t值0 39817 5750 9224 365P值0 692<0 0010 359<0 001

注：LPO=脂質(zhì)過氧化物，VEGF=血管內(nèi)皮生長因子

2.5 不良反應(yīng) 治療期間對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為4.2%，觀察組為10.5%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.616，P>0.05，見表5)。

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n(%)〕

3 討論

VD是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，會導(dǎo)致患者認知、記憶、語言等功能損傷，影響其日常生活能力與生活質(zhì)量。研究表明，VD發(fā)病率僅低于阿爾茨海默病，已成為導(dǎo)致老年性癡呆的第二位因素[8]。近年來，隨著我國人口老齡化進程加劇，VD發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重威脅人們的生命健康，但目前臨床治療VD尚無統(tǒng)一標準。杜雙霞等[9]研究表明，VD發(fā)病機制與腦組織缺血、氧代謝功能障礙等有關(guān)，因此，有效改善腦局部供血、確保氧代謝需求是治療VD的關(guān)鍵。

丁苯酞是一種自由基清除劑，屬國家一類新藥，由芹菜籽中提取，具有較高脂溶性，能有效改善腦缺血后微循環(huán)與能量代謝，抑制神經(jīng)元凋亡，減輕神經(jīng)功能損傷；其可促進線粒體功能恢復(fù)，抑制自由基形成，提高神經(jīng)元線粒體的能量供應(yīng)及前列環(huán)素水平，抑制谷氨酸釋放，增強抗氧化酶活性，提高一氧化氮水平，減輕氧化應(yīng)激損傷；也能抑制一氧化氮合酶活性，緩解其神經(jīng)毒性；另外，其可通過抑制花生四烯酸與其代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的多種病理過程而發(fā)揮緩解微血管痙攣、抗血小板聚集、提高腦局部血流等作用，有利于減輕患者記憶障礙及神經(jīng)功能缺損癥狀[10-11]。銀杏達莫注射液主要成分為銀杏黃酮苷、萜類內(nèi)脂(白果內(nèi)脂、銀杏內(nèi)脂)及雙嘧達莫，可提高腦動脈順應(yīng)性，改善靜脈張力，降低病理性毛細血管高滲透性，增加缺血區(qū)血流灌注量，進而改善血流動力學(xué)狀態(tài)；可抑制血小板及中性粒細胞聚集，防止血栓形成，降低血液黏稠度，改善血液流變學(xué)狀態(tài)；可改善缺血局部組織代謝，增強神經(jīng)元缺氧耐受能力，縮小缺血損傷面積，清除自由基，提高細胞膜穩(wěn)定性，抑制LPO生成，提高紅細胞超氧化物歧化酶活性，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)；此外，還可抑制內(nèi)皮素分泌，保護神經(jīng)元，避免鈣離子超載，減輕谷氨酸等興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，提示銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療老年VD患者的臨床療效確切；治療后觀察組患者BI評分、MMSE評分高于對照組，提示銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞可有效改善老年VD患者的日常生活活動能力和認知功能；治療后觀察組患者大腦中動脈Vm、Vs快于對照組，而兩組患者大腦中動脈PI間無差異，提示銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞可改善老年VD患者腦血流動力學(xué)。

近年來，隨著臨床對VD不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)腦動脈硬化導(dǎo)致的腦供血不足及腦代謝障礙是導(dǎo)致VD發(fā)生、發(fā)展的重要原因[13]。LPO是反映機體自由基代謝的敏感指標，可導(dǎo)致生物膜變性，抑制蛋白質(zhì)生成，造成神經(jīng)功能及記憶力減退[14]。VEGF為生物活性較高的功能性糖蛋白之一，可加速血管內(nèi)皮細胞增殖、提高缺血腦組織血流量，有效保護殘存神經(jīng)元，也可直接作用于海馬、皮質(zhì)及各種神經(jīng)元、神經(jīng)干細胞，從而發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)及促進神經(jīng)再生作用，促進神經(jīng)功能恢復(fù)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清LPO水平低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，提示銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞可有效促進老年VD患者神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，提示銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療老年VD的安全性較高。

綜上所述，銀杏達莫注射液聯(lián)合丁苯酞治療老年VD的臨床療效確切，可有效提高患者日常生活活動能力和認知功能，改善腦血流動力學(xué)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，且未進行長期隨訪，結(jié)果結(jié)論仍有待進一步行多中心、大樣本量研究證實。

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(本文編輯：李潔晨)

Clinical Effect of Ginkgo Dipyridolum Injection Combined with Butyphthalide in Treating Elderly Patients with Vascular Dementia

FANYun-feng1，TIANLi-jun2，ZHANGRui-zeng1

1.TheSecondWardofEncephalopathyDivision，WuqingHospitalAffiliatedtoTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin301700，China2.TheFirstWardofEncephalopathyDivision，WuqingHospitalAffiliatedtoTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin301700，China

Objective To observe the clinical effect of ginkgo dipyridolum injection combined with butyphthalide in treating elderly patients with vascular dementia.Methods A total of 96 elderly patients with vascular dementia were selected in Wuqing Hospital Affiliated to Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，each of 48 cases.Based on conventional treatment，patients of control group

butyphthalide，while patients of observation group received ginkgo dipyridolum injection combined with butyphthalide；both groups continuously treated for 8 weeks.Clinical effect，Barthel index，MMSE score，hemodynamic index of middle cerebral artery〔including mean blood flow velocity(Vm)，systolic blood flow velocity(Vs)and pulsatility index(PI)〕，serum levels of LPO and VEGF before and after treatment were compared between the two groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.Results Clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of Barthel index or MMSE score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while Barthel index and MMSE score of observation group were statistically significantly higher than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of Vm，Vs or PI of middle cerebral artery was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，Vm and Vs of middle cerebral artery of observation group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05)，while no statistically significant differences of PI of middle cerebral artery was found between the two groups(P>0.05).No statistically significant differences of serum level of LPO or VEGF was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after treatment，serum LPO level of observation group was statistically significantly lower than that of control group，while serum VEGF level of observation group was statistically significantly higher than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found between the two groups during the treatment(P>0.05).Conclusion Ginkgo dipyridolum injection combined with butyphthalide has certain clinical effect in treating elderly patients with vascular dementia，can effectively improve the activities of daily living，cognitive function and cerebral hemodynamics，promote the recovery of neurological function，with relatively high safety.

Dementia，vascular；Aged；Ginkgo dipyridolum injection；Butyphthalide；Treatment outcome

R 749.16

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.031

2017-03-25；

2017-06-18)

1.301700天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)院腦病科二病區(qū)

2.301700天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬武清中醫(yī)院腦病科一病區(qū)