不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭有效性及安全性的對(duì)比研究

張淑平，劉宏穎，袁百祥，那雪峰，張小章

·療效比較研究·

不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭有效性及安全性的對(duì)比研究

張淑平，劉宏穎，袁百祥，那雪峰，張小章

目的 比較不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的有效性及安全性。方法 選取2014年9月—2016年12月遵化市人民醫(yī)院收治的冠心病心力衰竭患者165例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 3組，每組55例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，A、B、C組患者分別給予小劑量阿托伐他汀(10 mg/次，1次/d)、中劑量阿托伐他汀(20 mg/次，1次/d)、大劑量阿托伐他汀(40 mg/次，1次/d)；3組患者均連續(xù)治療12周。比較3組患者治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)、血脂指標(biāo)及血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，并觀(guān)察3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療前3組患者左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后B、C組患者LVEDD和LVESD小于A組，LVEF高于A組(P<0.05)；治療后C組患者LVEDD和LVESD小于B組，LVEF高于B組(P<0.05)。治療前3組患者三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后B、C組患者TG、TC、LDL-C水平低于A組，C組患者TG、TC、LDL-C水平低于B組(P<0.05)。治療前3組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后B、C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于A組，C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于B組(P<0.05)。3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 與小劑量(10 mg/d)、中劑量(20 mg/d)阿托伐他汀相比，大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀能更有效地改善冠心病心力衰竭患者心室重構(gòu)、血脂代謝及心功能，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

冠心?。恍牧λソ?；阿托伐他??；治療結(jié)果；安全性

張淑平，劉宏穎，袁百祥，等.不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭有效性及安全性的對(duì)比研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(6)：46-49.[www.syxnf.net]

ZHANG S P，LIU H Y，YUAN B X，et al.Comparative study for effectiveness and safety in treating coronary heart disease patients complicated with heart failure in different doses of atorvastatin[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(6)：46-49.

冠心病是心血管系統(tǒng)常見(jiàn)病、多發(fā)病，治療不及時(shí)或病情進(jìn)展可導(dǎo)致心力衰竭，且病死率較高。目前，臨床治療心力衰竭仍以維持心臟泵血功能、延緩心力衰竭進(jìn)程、延長(zhǎng)患者生存期為主要目的[1]，常規(guī)抗心力衰竭治療包括抗血小板聚集、強(qiáng)心、調(diào)脂等[2]。臨床研究表明，阿托伐他汀作為調(diào)脂的代表藥物對(duì)改善冠心病心力衰竭患者預(yù)后具有重要意義[3]，但阿托伐他汀治療心力衰竭的最佳負(fù)荷劑量尚存在爭(zhēng)議。白墨青等[4]研究表明，大劑量阿托伐他汀能有效改善心力衰竭患者預(yù)后；但肖衍龍等[5]研究表明，小劑量阿托伐他汀治療收縮性心力衰竭的療效確切且安全性較高。本研究旨在比較不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期無(wú)嚴(yán)重感染史；(2)未合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核等；(3)無(wú)需服用其他藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并精神障礙者；(2)妊娠期和哺乳期婦女；(3)近期發(fā)生過(guò)休克、心肌梗死者；(4)合并腫瘤、病毒性感染及嚴(yán)重肝、腎、肺等重要臟器疾病者。

1.2 一般資料 選取2014年9月—2016年12月遵化市人民醫(yī)院收治的冠心病心力衰竭患者165例，均符合第8版《內(nèi)科學(xué)》[6]中的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]中的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A、B、C 3組，每組55例。3組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、冠心病病程及紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法 3組患者均給予常規(guī)治療，包括休息、清淡飲食、適量運(yùn)動(dòng)、利尿、擴(kuò)張血管及給予β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等藥物治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，A、B、C組患者分別給予小劑量阿托伐他汀(10 mg/次，1次/d)、中劑量阿托伐他汀(20 mg/次，1次/d)、大劑量阿托伐他汀(40 mg/次，1次/d)，所用阿托伐他汀由Pfizer Ireland Pharmaceuticals生產(chǎn)；3組患者均連續(xù)治療12周。

表1 3組患者一般資料比較

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，NYHA=紐約心臟病協(xié)會(huì)；a為χ2值

1.4 觀(guān)察指標(biāo) (1)比較3組患者治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)：采用飛利浦彩色超聲多普勒診斷儀檢測(cè)左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，采用Simpson法檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。(2)比較3組患者治療前后血脂指標(biāo)：采用氧化酶法檢測(cè)三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)，試劑盒購(gòu)自上海申索佑福醫(yī)學(xué)診斷用品有限公司。(3)比較3組患者治療前后血漿氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平：抽取患者清晨空腹靜脈血6 ml并置于真空采血管中，離心半徑r=15 cm，3 000 r/min離心15 min，留取血漿，置于-20 ℃環(huán)境下保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血漿NT-proBNP和hs-CRP水平，試劑盒購(gòu)自杭州普望生物技術(shù)有限公司，儀器為北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的DNM-9606酶標(biāo)分析儀。(4)觀(guān)察3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療前3組患者LVEDD、LVESD及LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3組患者LVEDD、LVESD及LVEF比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后B、C組患者LVEDD和LVESD小于A組，LVEF高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后C組患者LVEDD和LVESD小于B組，LVEF高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.2 3組患者治療前后血脂指標(biāo)比較 治療前3組患者TG、TC、LDL-C比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3組患者TG、TC、LDL-C比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后B、C組患者TG、TC、LDL-C低于A組，C組患者TG、TC、LDL-C低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.3 3組患者治療前后血漿NT-proBNP和hs-CRP水平比較 治療前3組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后3組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后B、C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于A組，C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

Table 4 Comparison of plasma levels of NT-proBNP and hs-CRP among the three groups before and after treatment

組別例數(shù)NT?proBNP(ng/L)hs?CRP(mg/L)治療前治療后治療前治療后A組551125 59±235 96814 05±157 597 73±0 825 94±0 64B組551118 63±222 83610 42±124 82a7 62±0 764 16±0 53aC組551121 08±230 58495 21±109 67ab7 67±0 803 05±0 49abF值0 58882 0130 265176 850P值0 4250 0000 7690 000

注：NT-proBNP=氨基末端腦鈉肽前體，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

2.4 3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%，B組患者為5.4%，C組患者為10.9%。3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.156，P=0.294，見(jiàn)表5)。

表5 3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

表2 3組患者治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑,LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

表3 3組患者治療前后血脂指標(biāo)比較

注：TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

3 討論

冠心病是指因冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足所致的心肌功能障礙和/或器質(zhì)性病變[8]。臨床研究表明，冠心病心力衰竭患者不僅表現(xiàn)為心臟射血功能下降，同時(shí)還伴有心室重構(gòu)，故單純強(qiáng)心治療并不能有效改善患者預(yù)后[9-10]。近年來(lái)，隨著對(duì)冠心病心力衰竭發(fā)生機(jī)制的研究深入發(fā)現(xiàn)，冠心病心力衰竭與神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂關(guān)系密切，尤其是心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[11]。VEVERKA等[12]研究結(jié)果顯示，與單純強(qiáng)心、利尿藥物相比，抗心室重構(gòu)藥物能使大多數(shù)心力衰竭患者獲益。

阿托伐他汀是臨床常用的調(diào)脂藥物，可通過(guò)調(diào)節(jié)血脂而降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[13]。近年有研究指出，阿托伐他汀除調(diào)脂作用外，還能抑制心室重構(gòu)[14-15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿托伐他汀可有效下調(diào)心肌血管緊張素Ⅱ受體水平，阻斷氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的殺傷作用，從而抑制心肌肥厚[16]，但阿托伐他汀治療心力衰竭的最佳負(fù)荷劑量尚有爭(zhēng)議。

本研究采用不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭，結(jié)果顯示，治療后B、C組患者LVEDD和LVESD小于A組，LVEF高于A組；治療后C組患者LVEDD和LVESD小于B組，LVEF高于B組；提示大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀能有效改善患者心室重構(gòu)。NT-proBNP是臨床上評(píng)價(jià)心功能的常用客觀(guān)指標(biāo)，其水平升高提示心功能損傷[17]；hs-CRP是一種由肝臟合成的與全身性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的非特異性標(biāo)志物，是心血管事件預(yù)測(cè)因子之一。本研究結(jié)果顯示，治療后B、C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于A組，C組患者血漿NT-proBNP和hs-CRP水平低于B組，提示大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀對(duì)冠心病心力衰竭患者心功能的改善效果更佳。增加阿托伐他汀劑量可能增加藥物不良反應(yīng)，故本研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)了不同劑量阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的安全性，結(jié)果顯示，3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)差異，提示大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的安全性較高。

綜上所述，與小劑量(10 mg/d)、中劑量(20 mg/d)阿托伐他汀相比，大劑量(40 mg/d)阿托伐他汀能更有效地改善冠心病心力衰竭患者心室重構(gòu)、血脂代謝及心功能，且未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]CARDINALE D，COLOMBO A，BACCHIANI G，et al.Response to letters regarding article，"Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy"[J].Circulation，2016，133(4)：e363.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018780.

[2]FELKER G M，AHMAD T，ANSTROM K J，et al.Rationale and design of the GUIDE-IT study：Guiding evidence based therapy using biomarker intensified treatment in heart failure[J].JACC Heart Fail，2014，2(5)：457-465.DOI：10.1016/j.jchf.2014.05.007.

[3]林曉明，陳生曉，鐘春，等.不同劑量阿托伐他汀治療冠心病慢性心力衰竭療效分析[J].山東醫(yī)藥，2014，25(17)：60-61.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2014.17.024.

[4]白墨青，李宇琛.不同劑量阿托伐他汀治療300例心力衰竭的臨床效果分析[J].海峽藥學(xué)，2016，28(4)：203-204.DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2016.04.105.

[5]肖衍龍，顏程光.長(zhǎng)期小劑量阿托伐他汀治療血脂水平正常收縮性心力衰竭的分析[J].江西醫(yī)藥，2015，16(10)：1047-1051.DOI:10.3969/j.issn.1006-2238.2015.10.033.

[6]葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：473-474.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004.

[8]MYERBURG R J，JUNTTILA M J.Sudden cardiac death caused by coronary heart disease[J].Circulation，2012， 125(8)：1043-1052.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846.

[9]朱麗，巢敏，龍昱鳳.阿托伐他汀對(duì)冠心病心力衰竭患者心功能的改善效果研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2015，21(16)：143-144.DOI：10.3969/j.issn.1009-4393.2015.16.096.

[10]WELLES C C，KU I A，KWAN D M，et al.Left atrial function predicts heart failure hospitalization in subjects with preserved ejection fraction and coronary heart disease：Longitudinal data from the heart and soul study[J].J Am Coll Cardiol，2012，59(7)：673-680.

[11]黃峻.心力衰竭合并冠心病處理的現(xiàn)代概念[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2014，9(3)：201-204.

[12]VEVERKA A，JOLLY J L.Recent advances in the secondary prevention of coronary heart disease[J].Expert Rev Cardiovasc Ther，2014，2(6)：877-889.

[13]蔡德印.阿托伐他汀對(duì)冠心病心力衰竭患者血漿腦鈉肽水平的影響分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，32(26)：161-162.

[14]林穎惠.阿托伐他汀治療冠心病心力衰竭的效果觀(guān)察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23(16)：122-124.

[15]EL-SISI A，HEGAZY S，AHMED M，et al.Evaluation of short term effect of atorvastatin on myocardial performance and its pleiotropic effects on ischemic heart failure[J].Br J Pharm Res，2015，6(5)：343-357.

[16]杜萍，常棟，陳暢.阿托伐他汀對(duì)大鼠心肌缺血再灌注保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，43(5)：407-410.

[17]崔飛飛，徐惠.阿托伐他汀對(duì)冠心病性心力衰竭患者血漿hs-CRP、NT-proBNP水平及心功能的影響[J].山東醫(yī)藥，2014，54(8)：42-44.

(本文編輯：謝武英)

Comparative Study for Effectiveness and Safety in Treating Coronary Heart Disease Patients Complicated with Heart Failure in Different Doses of Atorvastatin

ZHANGShu-ping，LIUHong-ying，YUANBai-xiang，NAXue-feng，ZHANGXiao-zhang

ThePeople′sHospitalofZunhua，Zunhua064200，China

Objective To compare the effectiveness and safety in treating coronary heart disease patients complicated with heart failure in different doses of atorvastatin.Methods A total of 165 coronary heart disease patients complicated with heart failure were selected in the People′s Hospital of Zunhua from September 2014 to December 2016，and they were divided into A group，B group and C group according to random number table，each of 55 cases.Based on conventional treatment，patients of A group

low-dose atorvastatin(10 mg per time，1 time per day)，patients of B group received medium-dose atorvastatin(20 mg per time，1 time per day)，while patients of C group received high-dose atorvastatin(40 mg per time，1 time per day)；all of the three groups continuously treated for 12 weeks.Index of ventricular remodeling，blood lipids index，plasma levels of NT-proBNP and hs-CRP before and after treatment were compared among the three groups，and incidence of adverse reactions was observed during the treatment.Results No statistically significant differences of LVEDD，LVESD or LVEF was found among the three groups before treatment(P>0.05)；after treatment，LVEDD and LVESD of B group and C group were statistically significantly smaller than those of A group，while LVEF of B group and C group was statistically significantly higher than that of A group，respectively(P<0.05)；after treatment，LVEDD and LVESD of C group was statistically significantly smaller than that of B group，respectively，while LVEF of C group was statistically significantly higher than that of B group(P<0.05).No statistically significant differences of TG，TC or LDL-C was found among the three groups before treatment(P>0.05)；after treatment，TG，TC and LDL-C of B group and C group were statistically significantly lower than those of A group，meanwhile TG，TC and LDL-C of C group were statistically significantly lower than those of B group(P<0.05).No statistically significant differences of plasma level of NT-proBNP or hs-CRP was found among the three groups before treatment(P>0.05)；after treatment，plasma levels of NT-proBNP and hs-CRP of B group and C group were statistically significantly lower than those of A group，meanwhile plasma levels of NT-proBNP and hs-CRP of C group were statistically significantly lower than those of B group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of adverse reactions was found among the three groups during the treatment(P>0.05).Conclusion Compared with low-dose atorvastatin(10 mg per day)and medium-dose atorvastatin(20 mg per day)，high-dose atorvastatin(40 mg per day)can more effectively inhibit the ventricular remodeling，adjust the blood lipid metabolism and improve the cardiac function，without increasing the risk of adverse reactions.

Coronary disease；Heart failure；Atorvastatin；Treatment outcome；Safe

河北省科技成果推廣課題(20171401)

R 541.4 R 541.6

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.011

2017-02-15；

2017-06-12)

064200河北省遵化市人民醫(yī)院