抗腫瘤納米藥物研究現(xiàn)狀及展望

溫 寧，付之光，李云霞

專家論壇

抗腫瘤納米藥物研究現(xiàn)狀及展望

溫 寧，付之光，李云霞

抗腫瘤藥物；納米醫(yī)學(xué)

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病[1]。美國癌癥協(xié)會(huì)最新數(shù)據(jù)顯示，在美國，目前惡性腫瘤為第二位致死性疾病，預(yù)計(jì)在未來幾年將超過心血管疾病成為首位致死性疾病。2017年，美國約有1.69萬例惡性腫瘤新發(fā)病例，60萬例腫瘤死亡病例；中國每天約有1萬人確診為惡性腫瘤，每分鐘有7人確診為惡性腫瘤。如何有效控制、攻克惡性腫瘤已經(jīng)成為一個(gè)亟待解決的重要公共健康問題[2，3]。

惡性腫瘤傳統(tǒng)的治療方式以外科手術(shù)、放射線治療及化學(xué)藥物治療為主，以上三種治療手段至今仍是臨床一線治療方式。雖然傳統(tǒng)抗腫瘤藥物可延長部分患者生命，然而也遇到諸多挑戰(zhàn)，如藥物半衰期短、生物利用度低、易耐藥、非特異性分布、難穿過生理屏障等。因此，迫切需要研發(fā)新型治療方法克服上述困難，納米藥物便是其中之一。

1 “納米”與醫(yī)學(xué)

1.1 基本概念 納米(nanometer，nm)是一個(gè)長度計(jì)量單位(1 nm=10-9m)，1 nm約等于三個(gè)原子排列的寬度或脫氧核糖核酸(DNA)雙螺旋結(jié)構(gòu)的半徑。納米粒(nanoparticles， NP)亦被稱作超微顆粒，是指粒徑大小介于0.1～1000 nm的超微粒子結(jié)構(gòu)，具有表面活性中心多、反應(yīng)活性高、催化效率高、吸附能力強(qiáng)等優(yōu)良特性，在許多領(lǐng)域展示出廣闊的應(yīng)用前景。

1.2 納米醫(yī)學(xué)(Nanomedicine) 是指運(yùn)用納米生物科技的理論與方法，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，開展的醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐[4,5]。

1.3 納米藥物(Nanomedicine/Nanodrug) 是指運(yùn)用納米技術(shù)制造的，粒徑在1～1000 nm的藥物及載藥系統(tǒng)，主要分為藥物納米粒子和納米載藥系統(tǒng)兩大類。藥物納米粒子的實(shí)質(zhì)是微粉化技術(shù)、超細(xì)粉技術(shù)的發(fā)展，在表面活性和水等附加劑的存在下，直接將藥物加工至納米粒而制得[5]。納米載藥系統(tǒng)是指吸附、結(jié)合、溶解或分散藥物的多種納米粒。在納米藥物中，發(fā)展較快，報(bào)道較多的是納米載藥系統(tǒng)，主要包括以下類型：納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳、聚合物納米粒載藥系統(tǒng)、聚合物納米膠束載藥系統(tǒng)及樹狀聚合物等[6](圖1)。納米藥物的出現(xiàn)是納米技術(shù)研究領(lǐng)域與生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的完美結(jié)合，為腫瘤治療提供了新的策略和更多的選擇。

圖1 納米載藥系統(tǒng)類型

2 納米藥物抗腫瘤應(yīng)用

2.1 納米藥物的生物學(xué)特征 主要包括以下幾點(diǎn)[7]：(1)傳統(tǒng)藥物經(jīng)納米化后，藥物本身的理化性質(zhì)(如穩(wěn)定性、可溶性、半衰期等)得到明顯改善；(2)減少藥物不良反應(yīng)，改善藥物治療綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)；(3)可設(shè)計(jì)為觸發(fā)響應(yīng)型藥物釋放系統(tǒng)；(4)易于對(duì)生物大分子藥物(DNA，siRNA，mRNA和蛋白等)完成細(xì)胞內(nèi)的生物遞送；(5)可以實(shí)現(xiàn)組織靶向、細(xì)胞靶向甚至分子靶向的藥物特異性遞送模式；(6)實(shí)現(xiàn)多種藥物同時(shí)遞送，利用藥物協(xié)同作用，提高納米藥物療效，重點(diǎn)克服耐藥；(7)納米技術(shù)可幫助載藥系統(tǒng)順利通過生理屏障(如胃腸道和血-腦屏障等)；(8)提供更為敏感的診斷和顯像功能。在疾病治療過程中，可將治療藥物與成像探針結(jié)合，實(shí)時(shí)反饋體內(nèi)分布，最終實(shí)現(xiàn)藥物遞送地點(diǎn)可視化。

納米藥物的自身特性，如緩慢釋放藥物、延長藥物半衰期、提高生物膜透過率、提高制劑的載藥量等奠定了其在腫瘤治療中的諸多優(yōu)勢(shì)。

2.2 抗腫瘤治療優(yōu)勢(shì) 值得注意的是，納米藥物在腫瘤治療中的成功應(yīng)用，除了上述自身優(yōu)勢(shì)外，還與腫瘤病理生理特點(diǎn)有關(guān)。正常組織的微血管內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密、間隙致密、結(jié)構(gòu)完整，大分子類物質(zhì)不易透過血管壁。但在實(shí)體瘤組織中，特別是當(dāng)腫瘤直徑增長至1.0～2.0 mm時(shí)，腫瘤血管快速無序增殖，產(chǎn)生血管形成因子(angiogenesis factor)和毛細(xì)血管滲透因子(capillary-permeabilizing factors)，以便獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，使得腫瘤組織內(nèi)血管豐富、血管壁間隙較寬、連續(xù)性結(jié)構(gòu)完整性差、血管通透性高；另外，腫瘤組織中淋巴系統(tǒng)受損，淋巴回流缺失，無法濾過高分子物質(zhì)。因此，使得血液循環(huán)中的大分子物質(zhì)容易滲透進(jìn)入腫瘤組織并長期滯留，此現(xiàn)象被稱為實(shí)體瘤的“高滲透長滯留效應(yīng)”(enhanced permeability and retention effect，EPR)，簡(jiǎn)稱EPR效應(yīng)[8]。具有EPR效應(yīng)的納米藥物對(duì)腫瘤組織的靶向效應(yīng)更加明顯，能夠顯著提升藥物的抑瘤效果并大大降低藥物毒性及不良反應(yīng)，很大程度彌補(bǔ)了傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的不足，有望成為臨床腫瘤治療的新策略。

3 目前已上市或在研抗腫瘤納米藥物

從表1中可以看出，抗腫瘤納米藥物已在藥物市場(chǎng)上占領(lǐng)一席之地。

表1 已獲批上市和臨床試驗(yàn)中的抗腫瘤納米藥物舉例

4 抗腫瘤納米藥物研究面臨的問題

隨著研究的不斷深入，無論是納米載藥系統(tǒng)還是被裝載的納米藥物均有了長足的發(fā)展，同時(shí)也遇到一些問題和挑戰(zhàn)。

4.1 脂質(zhì)體 是第一批獲得臨床批準(zhǔn)并應(yīng)用于腫瘤治療的納米載體。盡管將不同抗腫瘤藥物封裝在脂質(zhì)體內(nèi)可以在一定程度上改善藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布，但就目前上市的脂質(zhì)體納米藥物來說，與單純被裝載的藥物相比，尚不能顯著提高總生存率。

4.2 脂質(zhì)體-阿糖胞苷-柔紅霉素(CPX-351) 是一個(gè)正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)的納米載藥系統(tǒng)，用于治療高危急性髓系白血病。與本體藥物相比，納米載藥系統(tǒng)組的總生存時(shí)間由5.95個(gè)月提高到9.56個(gè)月，成為脂質(zhì)體納米載體系列藥物中的重大突破[14,15]。

4.3 白蛋白納米顆粒結(jié)合紫杉醇(Abraxane) 是第二種商品化的納米藥物，以白蛋白納米顆粒為載體可以實(shí)現(xiàn)大劑量疏水型藥物的裝載，有效地替代了溶解疏水藥物所必須的有毒藥劑，從而使疏水藥物在高劑量，更快速的全身給藥過程中，人體仍然可以保持良好的耐受。從效果來看，與單純紫杉醇相比，靜脈注射Abraxane后，該納米藥物能夠迅速釋放白蛋白和紫杉醇入血，但藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)分布情況無明顯差異。盡管每周3次方案使納米藥物在響應(yīng)速率和乳腺癌無疾病進(jìn)展時(shí)間這兩個(gè)方面優(yōu)于單純的紫杉醇，但是每周1次方案在無疾病進(jìn)展時(shí)間以及總生存時(shí)間與單純紫杉醇治療并無明顯差異，反而增加了毒性反應(yīng)[16]。

4.4 其他納米藥物 聚合物膠束(如Genexol-PM，NK105)及聚合物納米顆粒(CRLX101，BIND-014，AZD02811 Accurin)是新型抗腫瘤納米藥物。

上述幾種納米藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果卻讓研究者們略感失望。這使研究者們不得不重新思考繼續(xù)研發(fā)該類產(chǎn)品的策略，包括患者的合理選擇及如何合理用藥等方面[17]。以鐵氧化納米顆粒為載體的無機(jī)納米材料(金納米棒，鐵氧化納米顆粒)也顯示出了一定的抗腫瘤潛能，特別是在膠質(zhì)瘤的治療方面取得了一定的突破。此外，結(jié)合腫瘤的分子生物學(xué)特性，納米載體內(nèi)包載的藥物也從傳統(tǒng)的化療藥物，逐漸向熱療、放療、基因治療及免疫治療發(fā)展。更多腫瘤特異性靶點(diǎn)的加入，使抗腫瘤納米藥物的研究趨于精準(zhǔn)化和多元化，為腫瘤治療提供更為廣闊的思路和策略。

5 展 望

5.1 機(jī)遇 納米技術(shù)憑借其獨(dú)有的生物學(xué)特性，在藥物代謝領(lǐng)域、疾病診斷和影像學(xué)研究領(lǐng)域、綜合疫苗開發(fā)領(lǐng)域、微型醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域，以及重大疾病治療等領(lǐng)域均嶄露頭角，呈現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。特別是在腫瘤治療方面，大批的抗腫瘤納米藥物正處于臨床研究階段。納米-生物相互作用以及納米藥物載體的研究進(jìn)展十分迅速。一個(gè)很有趣的現(xiàn)象是，在PubMed上刊登的與“納米顆?！毕嚓P(guān)的文獻(xiàn)在2000年-2014年期間以每2年增加1倍的速度發(fā)表。其增長速度甚至超越了20世紀(jì)80年代“單克隆抗體”的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。單克隆抗體的臨床轉(zhuǎn)化工作是相當(dāng)成功的，因此人們期待納米藥物也能夠和單克隆抗體一樣，在抗腫瘤領(lǐng)域有著不俗的轉(zhuǎn)化成果。

5.2 挑戰(zhàn) 在肯定機(jī)遇的同時(shí)，我們也意識(shí)到了挑戰(zhàn)。能否基于腫瘤的復(fù)雜性、異質(zhì)性等特點(diǎn)，嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥患者，使其能夠最大限度的受益于納米治療，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。人們所期待的抗腫瘤納米藥物或靶向某個(gè)基因或某個(gè)分子進(jìn)行特異性修飾和優(yōu)化，或者根據(jù)個(gè)人的基因測(cè)序結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)，形成個(gè)性化專一的藥物治療方案，這才是未來治療腫瘤的趨勢(shì)。相信隨著納米技術(shù)的不斷創(chuàng)新和進(jìn)步，材料的選擇和制備工藝也將不斷優(yōu)化，納米材料的生物安全性會(huì)得到更大改善，納米材料在人體內(nèi)的代謝和分布將變?yōu)榭煽匾蛩?，生物相容性將?huì)得到進(jìn)一步提高。新型具有優(yōu)良性能的納米藥物和基因載體必將涌現(xiàn)，為腫瘤等難治性疾病的治愈提供新的途徑。

[1] Hanahan D，Weinberg R A. Hallmarks of cancer: The next generation. [J].Cell， 2011, 144(5):646-674.

[2] Siegel R L, Miller K D，Jemal A. Cancer statistics, 2017 [J].CA Cancer J Clin， 2017, 67(1):7-30.

[3] Williams D. Medical nanotechnology: how small can we go? [J].Med Device Technol，2002, 13(3):7-9.

[4] Moore A. Brave small world. Biotechnology and nanotechnology may give rise to a completely new industry [J].Embo Rep，2001, 2(2):86-88.

[5] Cho K, Wang X, Nie S,etal. Therapeutic nanoparticles for drug delivery in cancer. [J].Clin Cancer Res，2008, 14(5):1310-1316.

[6] Shi J, Kantoff P W, Wooster R,etal. Cancer nanomedicine: progress, challenges and opportunities. [J].Nat Rev Cancer，2017, 17(1):20-37.

[7] Kobayashi H, Watanabe R，Choyke P L. Improving conventional enhanced permeability and retention (EPR) effects; what is the appropriate target? [J].Theranostics，2013, 4(1):81-89.

[8] Smith AD. Big Moment for Nanotech: Oncology Therapeutics Poised for a Leap. Onclive.

[9] US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. 2016.

[10] US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. 2014.

[11] US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. 2015.

[12] US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. 2012.

[13] Barenholz Y. Doxil(R)--the first FDA-approved nano-drug: lessons learned[J].J Control Release，2012, 160(2):117-134.

[14] Petersen G H, Alzghari S K, Chee W,etal. Meta-analysis of clinical and preclinical studies comparing the anticancer efficacy of liposomal versus conventional non-liposomal doxorubicin [J].J Control Release，2016, 232:255-264.

[15] Gradishar W J, Tjulandin S, Davidson N,etal. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer [J].J Clin Oncol，2005, 23(31):7794-7803.

[16] Kato K, Chin K, Yoshikawa T,etal. Phase II study of NK105, a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle, for previously treated advanced or recurrent gastric cancer [J].Invest New Drugs，2012, 30(4):1621-1627.

[17] Maier H K, Ulrich F, Nestler D,etal. Efficacy and safety of intratumoral thermotherapy using magnetic iron-oxide nanoparticles combined with external beam radiotherapy on patients with recurrent glioblastoma multiforme [J].J Neurooncol， 2011, 103(2):317-324.

(2017-04-21收稿 2017-05-20修回)

(責(zé)任編輯 尤偉杰)

本刊“臨床病例討論”欄目征稿通知

為了貫徹“面向部隊(duì)，服務(wù)基層”的辦刊宗旨，加強(qiáng)不同層次醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)踐交流，幫助基層醫(yī)師學(xué)習(xí)和了解先進(jìn)教學(xué)醫(yī)院和知名專家對(duì)疾病的臨床診治思路,提高基層衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的臨床業(yè)務(wù)水平。本刊于2012年開辟“臨床病例討論”欄目。報(bào)道武警部隊(duì)各級(jí)醫(yī)院及重點(diǎn)學(xué)科臨床工作中遇到的疑難和典型病例，以及基層衛(wèi)生隊(duì)經(jīng)過多學(xué)科專家遠(yuǎn)程會(huì)診得以成功治療的典型病例。

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武警醫(yī)學(xué)編輯部

2017年1月

編號(hào)：2013AA032201

溫 寧，博士，主任醫(yī)師。

100853 北京，解放軍總醫(yī)院口腔科

R730.53