左旋甲狀腺素抑制治療對(duì)分化型甲狀腺癌女性患者骨密度的影響分析

周 毅 林啟謀 黃文俊 李 勇 袁 琳

左旋甲狀腺素抑制治療對(duì)分化型甲狀腺癌女性患者骨密度的影響分析

周 毅 林啟謀 黃文俊 李 勇 袁 琳

目的觀察分析左旋甲狀腺素抑制治療對(duì)分化型甲狀腺癌女性患者術(shù)后的骨密度的影響。方法選擇2010年至2014年江門(mén)市中心醫(yī)院普通外科一區(qū)接受甲狀腺雙側(cè)腺葉全切或近全切手術(shù)，并于術(shù)后接受左旋甲狀腺素抑制治療的DTC成年女性患者共46例，按照年齡、體重指數(shù)（BMI）、絕經(jīng)狀態(tài)、初始TSH目標(biāo)及隨訪年限內(nèi)平均TSH水平分組比較術(shù)前、術(shù)后1年及術(shù)后3年的腰椎（L1～L4）及股骨近端骨密度（T值）。結(jié)果重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示年齡（P＜0.001）、絕經(jīng)狀態(tài)（P＜0.001）以及初始TSH目標(biāo)分組（P＜0.05）的患者T值在組間的差異明顯，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，多因素分析提示初始TSH目標(biāo)分組（P＜0.001）以及平均TSH水平分組（P＜0.001）與時(shí)間因素存在交互作用，說(shuō)明時(shí)間因素的作用隨TSH的變化而變化。結(jié)論絕經(jīng)后的高齡女性分化型甲狀腺癌患者在長(zhǎng)期L-T4抑制治療過(guò)程中，無(wú)論其初始TSH目標(biāo)以及平均TSH水平高低，均應(yīng)接受抗骨質(zhì)疏松的初級(jí)預(yù)防；對(duì)于初始TSH抑制目標(biāo)較低（TSH≤0.1m IU/L）的女性患者，無(wú)論其年齡大小及絕經(jīng)狀況，同樣應(yīng)接受抗骨質(zhì)疏松的初級(jí)預(yù)防治療。

分化型甲狀腺癌；左旋甲狀腺素；TSH抑制；女性患者；骨密度

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。術(shù)后根據(jù)動(dòng)態(tài)的危險(xiǎn)分層給予超過(guò)生理劑量的左旋甲狀腺素（L?T4）抑制治療已成為目前DTC的長(zhǎng)期隨訪中的常規(guī)治療決策，以減少患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［1］。但是，長(zhǎng)期服用L?T4對(duì)體內(nèi)的促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）進(jìn)行抑制會(huì)導(dǎo)致患者處于亞臨床甲狀腺亢進(jìn)狀態(tài)，從而引起心血管系統(tǒng)及骨質(zhì)代謝等一系列改變［2］。盡管近年來(lái)國(guó)外有許多關(guān)于L?T4抑制TSH是否會(huì)影響患者骨密度（bonemineral density，BMD）的研究，其結(jié)論尚存在爭(zhēng)議［3-6］。本研究通過(guò)分析本地區(qū)內(nèi)處于長(zhǎng)期L?T4抑制治療的DTC女性患者的BMD改變，為合理的個(gè)體化術(shù)后管理策略提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年至2014年江門(mén)市中心醫(yī)院普通外科一區(qū)接受甲狀腺雙側(cè)腺葉全切或近全切手術(shù)，并于術(shù)后接受左旋甲狀腺素抑制治療的DTC成年女性患者。特別強(qiáng)調(diào)，近年來(lái)關(guān)于DTC的診治指南一直在更新，尤其是對(duì)于DTC術(shù)后的危險(xiǎn)程度分層以及TSH的初始抑制目標(biāo)，我們?cè)谥委熯^(guò)程中的主要參考依據(jù)是2009年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）發(fā)表的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》，以及我國(guó)2012年發(fā)表的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》［1，7］。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性，年齡18～70歲；②依從性良好，定期按時(shí)服用左旋甲狀腺素，并在初始期治療（第一年）內(nèi)達(dá)到初始TSH目標(biāo)；③自愿接受TSH及骨密度檢測(cè)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪期間發(fā)現(xiàn)原位復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；②行甲狀腺切除手術(shù)后繼發(fā)甲狀旁腺功能減退，血清鈣、磷代謝受影響；③接受左旋甲狀腺素抑制治療過(guò)程中出現(xiàn)明顯甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀而被迫停藥者；④長(zhǎng)期服用影響骨代謝的藥物，如雌激素類(lèi)藥物、雙磷酸鹽及糖皮質(zhì)激素等；⑤心、肺、肝等重要臟器功能不全者。

1.2 TSH及BMD檢測(cè)

TSH檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法，被檢人員空腹8 h后于清晨采取靜脈血，在羅氏Modular?DDP全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行檢測(cè)，其試劑和校準(zhǔn)品均為原裝配套。本實(shí)驗(yàn)室TSH正常參考范圍為：0.34～5.60m IU/L。

BMD檢測(cè)采用雙能X線(xiàn)吸收測(cè)定法（DEXA）測(cè)量腰椎（L1～L4）及股骨近端BMD，儀器為美國(guó)Lunar公司生產(chǎn)的DPX?L型骨密度儀。與同性別、骨峰值年齡健康人相比計(jì)算T值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 23.0軟件包進(jìn)行分析。手術(shù)前后各時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床特征

符合入組條件的患者共46例，按照年齡、體質(zhì)量指數(shù)（bodymass index，BMI）、絕經(jīng)狀態(tài)、初始TSH目標(biāo)及隨訪年限內(nèi)平均TSH水平分組（表1）。所有患者的初始TSH目標(biāo)及隨訪年限內(nèi)平均TSH水平在年齡、BMI及絕經(jīng)狀態(tài)分組上的分布差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Chi?square test，P＞0.05）。

表1 患者一般臨床特征

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)各分組BMD比較

所有入組患者均于術(shù)前、術(shù)后1年、術(shù)后3年行腰椎（L1～L4）及股骨近端BMD測(cè)定，并計(jì)算T值（表2）。

根據(jù)患者年齡、BMI、絕經(jīng)狀態(tài)、初始TSH目標(biāo)及隨訪年限內(nèi)平均TSH水平分組，對(duì)患者各時(shí)間點(diǎn)BMD行重復(fù)測(cè)量方差分析（表3）。結(jié)果顯示，年齡（FL=55.799，P＜0.001；FF=19.828，P＜0.001）、絕經(jīng)狀態(tài)（FL=93.961，P＜0.001；FF=33.616，P＜0.001）以及初始TSH目標(biāo)分組（FL=4.271，P=0.045；FF=4.354，P=0.043）的患者T值在組間的差異明顯，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，多因素分析提示初始TSH目標(biāo)分組（FL=49.404，P＜0.001；FF=15.992，P＜0.001）以及平均TSH水平分組（FL=6.660，P=0.013；FF=7.394，P=0.009）與時(shí)間因素存在交互作用，說(shuō)明時(shí)間因素的作用隨TSH的變化而變化。

表2 術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)BMD比較（T?score）

表3 重復(fù)測(cè)量方差分析的統(tǒng)計(jì)參數(shù)

3 討論

分化型甲狀腺癌（包括甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌）是最常見(jiàn)的甲狀腺惡性腫瘤，甲狀腺切除、131I治療和長(zhǎng)期TSH抑制治療是DTC的傳統(tǒng)治療方法［1，7］。通過(guò)給予患者超過(guò)生理需要量的L?T4以抑制垂體分泌TSH，繼而減少TSH依賴(lài)性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低癌癥相關(guān)死亡。但關(guān)于TSH抑制治療及其抑制程度，各國(guó)臨床指南尚未達(dá)成共識(shí)，同時(shí)，其潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)也不能忽視［8］。既往的研究表明，甲狀腺功能亢進(jìn)是骨量減少、骨質(zhì)疏松以及病理性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9，10］，但由于服用左旋甲狀腺素抑制TSH而引起的亞臨床甲亢狀態(tài)是否會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)改變尚無(wú)明確定論［3-6，11，12］。Abe等的研究指出，TSH受體同時(shí)表達(dá)于成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞上，直接調(diào)控骨吸收和骨形成，影響骨重建過(guò)程［13］；而部分女性患者，尤其在絕經(jīng)后，其骨質(zhì)水平隨雌激素下調(diào)而逐年減退，如何針對(duì)DTC術(shù)后的女性患者制定合適的個(gè)體化長(zhǎng)期L?T4抑制治療方案值得探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡及絕經(jīng)狀態(tài)分組的女性患者，其BMD在術(shù)前即有明顯差異（P＜0.001）；絕經(jīng)后的高齡女性患者，在長(zhǎng)期L?T4抑制治療過(guò)程中，無(wú)論其初始TSH目標(biāo)以及平均TSH水平高低，其骨量丟失情況遠(yuǎn)比絕經(jīng)前的低齡患者明顯，分析比較各個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)上的T值均具有明顯的組間差異（P＜0.001）。提示該部分患者在接受長(zhǎng)期L?T4抑制治療過(guò)程中，均應(yīng)接受抗骨質(zhì)疏松的初級(jí)預(yù)防，包括保證鈣離子攝入，補(bǔ)充維生素D，以及每年復(fù)查BMD，警惕骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生［8］。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，對(duì)于初始TSH抑制目標(biāo)較低（TSH≤0.1 m IU/L）的患者，無(wú)論其BMD基線(xiàn)如何，各隨訪時(shí)間點(diǎn)上T值的差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且TSH水平與時(shí)間存在交互作用，推測(cè)接受越長(zhǎng)時(shí)間的TSH抑制治療，其骨量下降情況越明顯。因此，針對(duì)初始TSH抑制目標(biāo)≤0.1 m IU/L的女性患者，無(wú)論其年齡大小及絕經(jīng)狀況，同樣應(yīng)接受抗骨質(zhì)疏松的初級(jí)預(yù)防治療。

本研究隨訪年限較短，且入組病例較少，研究結(jié)果存在一定的局限性。同時(shí)缺乏空白對(duì)照組及干預(yù)組，即設(shè)立與健康同齡女性的BMD配對(duì)比較，以及針對(duì)絕經(jīng)后高齡女性和初始TSH目標(biāo)≤0.1m IU/L的患者增加鈣質(zhì)及維生素D攝入后的干預(yù)治療能否改善骨量減少的情況等，研究結(jié)論尚有待進(jìn)一步完善。

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The influence of suppressive levothyroxine therapy on bone m ineral density in women w ith acute intestinal obstruction

ZHOU Yi，LIN Qimou，HUANGWenjun，LI Yong，YUAN Lin.
Department of General Surgery（Thyroid and Breast surgery），Jiangmen Central Hospital，Jiangmen 529000，China.

Objective To investigate the influence of suppressive levothyroxine therapy on bone mineral density（BMD）in women with differentiated thyroid carcinoma after thyroidectomy. M ethods A total of 46 female patients with differentiated thyroid carcinoma who underwent total or near total thyroidectomy in Jiangmen Central Hospital from 2010 to 2014，were enrolled in this study. Pre?and post?operative BMD（T?score）of lumbar（L1?L4）and femur were detected and compared in each groups include age，BMI，menopausal status，initial target TSH level and average TSH level. Results Repeated measurement ANOVA showed that T?score of lumbar（L1?L4）and femur after suppressive levothyroxine therapy had significantly differences（P＜0.05）in each group included group age，menopausal status and initial target TSH level.There was interaction between time effect and group effect in group initial target TSH level and group average TSH level.Conclusion Elder postmenopausal female patientswith DTCwho underwent long?term suppressive levothyroxine therapy，should be accepted primary prevention againstosteoporosis nomatterwhat TSH level theymaintain.And also female patients who have lower initial target TSH level（≤0.01 m IU/L），should keep on primary prevention against osteoporosis.

differentiated thyroid carcinoma；levothyroxine；TSH suppressive；female patients；bonemineral density

R736.1

A

10.3969/j.issn.1009?976X.2017.04.013

2017-04-15）

529000廣東江門(mén)江門(mén)市中心醫(yī)院普通外科一區(qū)（甲狀腺乳腺專(zhuān)科）

周毅，Email：ptwkyq@163.com