Lynch綜合征相關結直腸癌患者臨床特征

田 林

Lynch綜合征相關結直腸癌患者臨床特征

田 林

目的探討Lynch綜合征相關結直腸癌的臨床特征。方法收集廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院212例結直腸癌病例的臨床資料與病理資料，通過免疫組化檢測腫瘤組織的PMS2、MSH6、MLH1和MSH2，并結合臨床資料進行統(tǒng)計分析。結果212例結直腸癌患者中，共19例出現(xiàn)了MMR蛋白表達缺失，占8.96%。其中MLHl（-）/PMS2（-）7例，MSH2（-）/MSH6（-）5例，MSH6（-）3例，PMS2（-）4例。MMR蛋白表達缺失與患者年齡、腫瘤部位有關，與性別、腫瘤分化程度、TNM分期無關。結論Lynch綜合征相關結直腸癌好發(fā)于年輕患者與右半結腸。

結直腸腫瘤；遺傳性非息肉性；免疫組織化學

Lynch綜合征相關結直腸癌又稱為遺傳性非息肉性結直腸癌（hereditary nonpolyposis cancer，HNPCC），是由DNA錯配修復基因（mismatch repair，MMR）缺陷導致的常染色體顯性遺傳病。其特征是家族性聚集，發(fā)病年齡較早，多見于右半結腸，伴同時性或異時性的腸外惡性腫瘤，特別是子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌等［1］。我們借助免疫組織化學方法，對廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院212例結直腸癌患者進行Lynch綜合征相關結直腸癌的檢測，了解該病在本地的發(fā)生率及臨床特點，提高大家對這種少見腫瘤的認識。

1 資料與方法

1.1 基本資料

收集2008至2014年在廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院手術治療的212例結直腸癌患者臨床資料與病理資料，其中男性122例，女性90例。年齡32～90歲，平均年齡52.4歲。其余資料見表1。

1.2 病理檢查及免疫組化

標本均經(jīng)4%中性甲醛固定、石蠟包埋，連續(xù)切片，厚4μm，行常規(guī)HE及免疫組織化學EnVision法染色，免疫組化項目有PMS2、MSH6、MLH1和MSH2。試劑均購至北京中杉金橋生物技術有限公司，按產(chǎn)品說明步驟進行染色。每張切片內的非腫瘤腸上皮黏膜及間質內的散在淋巴細胞明確的核著色為陽性內對照，TBS代替一抗作為空白對照。

1.3 結果判斷

PMS2、MSH6、MLH1和MSH2陽性信號均定位在細胞核，觀察到細胞核明確著色表達判定為陽性，與核染色強弱以及陽性細胞彌漫或局灶分布無關。細胞核完全不著色判斷為陰性。當出現(xiàn)MLHl（-）/PMS2（-）、MSH2（-）/MSH6（-）、MSH6（-）和PMS2（-）四種模式中的任何一種時，即判斷為MMR蛋白丟失。

1.4 統(tǒng)計學分析

實驗數(shù)據(jù)應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PMS2、MSH6、MLH1和MSH2免疫組化染色

陽性表達定位于細胞核，部分病例可伴有胞質微弱著色。正常腸黏膜上皮表達，尤以基底部表達明顯，血管內皮細胞、浸潤的部分間質細胞和淋巴細胞，以及濾泡生發(fā)中心均陽性表達。MMR蛋白檢測可出現(xiàn)4種異常蛋白丟失表達方式，即MLHl（-）/PMS2（-）、MSH2（-）/MSH6（-）、MSH6（-）和PMS2（-）［2］。本組212例結直腸癌患者中，共19例出現(xiàn)了MMR蛋白丟失，占8.96%。其中MLHl（-）/PMS2（-）為7例，MSH2（-）/MSH6（-）為5例，MSH6（-）為3例，PMS2（-）為4例。

2.2 MMR蛋白丟失與臨床因素分析

分析MMR蛋白表達缺失的病例與未丟失的病例之間的性別、年齡、發(fā)病部位、腫瘤分化程度與TNM分期之間的關系，具體數(shù)據(jù)見表1。分析顯示，MMR蛋白表達缺失患者平均年齡52歲，而未丟失患者平均年齡67歲，差異有統(tǒng)計學意義。MMR蛋白表達缺失更多見于右半結腸癌，而與腫瘤分化程度、TNM分期無關。

表1 MMR蛋白丟失與臨床因素分析（n）

3 討論

Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，最早報告于1913年，1966年Lynch等將這種綜合征命名為“癌癥家族綜合征”，1991年阿姆斯特丹會議將其命名為HNPCC，強調其遺傳性及有別于家族性息肉病，2004年Bethesda標準提出繼續(xù)使用Lynch綜合征的命名。Lynch綜合征的發(fā)病機制與MMR基因突變有關，臨床上最常見的腫瘤相關MMR基因突變有PMS2、MSH6、MLH1和MSH2，突變導致蛋白失表達及功能喪失［3］。MMR基因檢測是判斷Lynch綜合征的金標準，考慮到基因檢測昂貴且費時，MMR蛋白免疫組化檢測是Lynch綜合征相關結直腸癌的首選檢測方法［4］。

有文獻報道，Lynch綜合征患者患多原發(fā)結直腸癌或腸外惡性腫瘤的幾率很高。最常見的腸外腫瘤有子宮內膜癌、卵巢癌、泌尿道癌等［5］。以往采用Amsterdam標準對患者進行篩查敏感性低，只有50%或更低［6］，因此，在歐美很多醫(yī)院采用免疫組織化學方法對新發(fā)結直腸癌患者進行篩查Lynch綜合征已為常規(guī)性檢查。

本研究MMR蛋白免疫組織化學結果證實，212例結直腸癌病例中有19例出現(xiàn)了MMR蛋白的表達缺失，占8.96%。其中MLHl（-）/PMS2（-）有7例，MSH2（-）/MSH6（-）有5例，MSH6（-）有3例，PMS2（-）有4例，結果與文獻報告相似。本研究發(fā)現(xiàn)，Lynch綜合征相關性腸癌主要發(fā)生在≤50歲的較年輕患者，以右半結腸多見，而與腫瘤的分化程度、TNM分期無關。臨床上當遇到新發(fā)較年輕的結直腸癌患者或右半結腸癌患者時，應考慮到Lynch綜合征的可能，應建議做相關檢測，如果證實是Lynch綜合征，當應建議其家族成員進行腸鏡和女性生殖道檢測，以早期發(fā)現(xiàn)Lynch綜合征相關的腫瘤。

［1］Vasen HFA，Watson P，Mecklin JP，etal.New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer（HNPCC.Lynch Syndrome）proposed by the International Collaborative group on HNPCC［J］.Gastroenterology，1999，116（6）：1453-1456.

［2］Steinke V，Engel C，Büttner R，et al.Hereditary nonpolyposis colorectal cancer（HNPCC）/Lynch syndrome［J］.Dtsch Arzteb Int，2013，110（3）：32-38.

［3］袁瑛，張?zhí)K展，鄭樹，等.中國人遺傳性大腸癌篩檢標準的實施方案［J］.中華腫瘤雜志，2004，26（3）：191-192.

［4］Moreira L，Balaguer F，Lindor N，et al.Identification of Lynch syndrome among patients with colorectal cancer［J］.JAMA，2012，308（15）：1555-1565.

［5］Wells K，Wise PE.Hereditary colorectal cancer syndromes［J］. Surg Clin North Am，2017，97（3）：605-625.

［6］Hampel H，F(xiàn)rankel WL，Martin E，et al.Screening for the Lynch syndrome（hereditary nonpolyposis colorectal cancer）［J］.NEngl JMed，2005，352（18）：1851-1860.

Clinical characteristics of Lynch syndrome?associated colorectal tumorigenesis

TIAN Lin.
DepartmentofGeneral Surgery，Panyu HospitalofChineseMedicine，Guangzhou 511470，China.

Objective To investigate the clinical features of hereditary nonpolyposis cancer（HNPCC）in Panyu District.The proteins of PMS2，MSH6，MLH1 and MSH2 in tumor tissues were detected by immunohistochemical assay.The detection results combined with clinical data were analyzed statistically.M ethods The clinical and pathological data of 212 patients with colorectal cancer were collected from Panyu DistrictHospitalofGuangzhou.Results In 212 cases of colorectal cancer，19 cases（8.96%）were found MMR protein loss，includingMLHl（-）/PMS2（-）in 7 cases，MSH2（-）/MSH6（-）in 5 cases，MSH6（-）in 3 casesand PMS2（-）in 4 cases.The lossofMMR protein in colorectal cancers was associated with the patient's age and sitesof the tumors，notwith sex，tumor differentiation and TNM staging.Conclusion The present data revealed that the Lynch syndrome occurred more often in younger patientswith the rightcolon.

colorectal tumorigenesis；hereditary nonpolyposis；immunohistochemistry

R735.3+5；R735.3+7

A

10.3969/j.issn.1009?976X.2017.04.009

2017-06-19）

511470廣州廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院普外科

田林，Email：linyukun@mail.sysu.edu.cn