臨床病理討論:胰腺多發(fā)囊腫,間斷腹部不適

高鶴麗 金凱舟 汪曉紅 陳治宇 盧仁泉 黃 丹 虞先濬△

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院-復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系,1胰腺外科,2放射診斷科,3腫瘤內科,4檢驗科,5病理科 上海 200032)

臨床病理討論:胰腺多發(fā)囊腫,間斷腹部不適

高鶴麗1金凱舟1汪曉紅2陳治宇3盧仁泉4黃 丹5虞先濬1△

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院-復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系,1胰腺外科,2放射診斷科,3腫瘤內科,4檢驗科,5病理科 上海 200032)

病史摘要

入院病史 患者女性,60歲。因“發(fā)現(xiàn)胰腺多發(fā)囊腫5年,間斷腹部不適5個月”于2016年9月就診于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院?；颊?010年外院體檢查腫瘤標志物AFP、CEA、CA199、CA125、CA724(-),腹部CT提示胰腺多發(fā)囊腫(圖1A),雙腎多發(fā)囊腫?；颊邿o腹痛腹脹、腹瀉黑便、腰背痛、尿頻尿急、下肢腫脹等癥狀。未治療,每年定期隨訪腹部病灶無變化。2015年于當?shù)蒯t(yī)院復查腫瘤標志物AFP、CEA、CA199、CA125、CA724(-),PET/CT示胰腺鉤突旁腫瘤(SUVmax4.6),多囊胰腺,雙腎多發(fā)囊腫。與患者解釋后建議繼續(xù)隨訪。2016年4月患者出現(xiàn)無誘因間斷腹部不適感,伴腰背部酸痛,與進食、活動無關,無腹脹腹瀉、嘔血黑便等。當?shù)蒯t(yī)院復查腫瘤標志物CA199:40.68 U/mL;MRI示多囊胰腺,胰腺鉤突富血供結節(jié)(圖1B)。PET/CT示胰腺多發(fā)囊腫伴鈣化,腹膜后、胰腺鉤突下方占位(SUVmax 6.7),雙腎多發(fā)囊腫。超聲胃鏡下細針穿刺病理:少數(shù)腺上皮,部分退變細胞,未見肯定惡性?，F(xiàn)為進一步診治收入我院。起病以來,患者精神睡眠可,二便無殊,體重無明顯改變。

圖1 胰腺多發(fā)囊腫(A),胰腺鉤突下強化結節(jié)(B,箭頭所示)及VHL基因檢測結果(C)

既往史 1997年行小腦血管母細胞瘤切除術。

家族史 女兒2005年行小腦血管母細胞瘤切除術。

體格檢查 生命體征平穩(wěn),全身淋巴結無腫大,雙肺呼吸音清,心律齊,各瓣膜區(qū)無雜音,腹軟,腹部未及包塊,全腹無壓痛、反跳痛、肌緊張。肝、脾、雙腎區(qū)無叩痛,肝脾肋下未及,雙下肢無水腫。

輔助檢查 血常規(guī)、肝腎全、血淀粉酶(-),腫瘤標志物CA199:43.44 U/mL,CA242:23.79 U/mL,AFP,CEA,CA125,CA724,NSE(-) 。腹部CT:全胰腺多發(fā)囊性占位,另見胰腺鉤突下方富血供占位(2.5 cm×2.8 cm),考慮神經內分泌腫瘤可能。生長抑素受體顯象:胰頭下方結節(jié),放射性濃聚,生長抑素受體高表達。

入院診斷Von Hippel-Lindau 綜合征(VHL綜合征) 入院后外送基因檢測:VHL錯義突變,p.S65L (圖1C)。再次行超聲內鏡(endoscopic ultrasonopraphy,EUS),示全胰探及彌漫性無回聲結構,部分融合,呈蜂窩樣改變,無法探查主胰管與無回聲病變的關系。十二指腸降段與胰腺鉤突之間探及一橢圓性團塊影,邊界清,包膜完整,大小2.5 cm×2.8 cm,血流信號極豐富,考慮神經內分泌腫瘤可能,胰腺多囊性病變;EUS細針穿刺(fine-needle aspiration,FNA)術,穿刺病理:符合神經內分泌瘤,Ki-67:2%,AE1/AE3(+),CgA(+),Syn(+)。經多學科討論,予口服舒尼替尼。

臨床與病理討論

陳治宇副主任醫(yī)師(腫瘤內科) VHL綜合征是一種較常見的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征,主要受累的器官為視網膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細胞瘤,腎多發(fā)囊腫、胰腺囊腫。根據受累器官不同將VHL分為3種類型:I型為視網膜/中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤、腎囊腫和胰腺囊腫,無嗜鉻細胞瘤; II型為視網膜/中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤和胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor,pNET),無胰腺囊腫及腎囊腫; III型為視網膜/中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、胰腺腫瘤。因此VHL綜合征的診斷標準為:(1)有VHL家族史加任一VHL相關腫瘤,如視網膜或小腦血管母細胞瘤、腎細胞癌等;(2)無VHL家族史者,診斷需要兩個以上視網膜或小腦血管母細胞瘤,或一個血管母細胞瘤合并內臟腫瘤(除外附睪囊腫和腎囊腫)[1]?；颊邽榉翘禺愋耘R床表現(xiàn),無明顯陽性體征,體檢發(fā)現(xiàn)胰腺、雙腎多發(fā)囊腫5年,結合既往小腦血管母細胞瘤切除術史,及女兒患小腦血管母細胞瘤的家族史,考慮患者臨床診斷為VHL綜合征。并且通過基因檢測進一步證實了含有VHL突變,故VHL綜合征診斷明確。建議患者補充眼底檢查,是否合并視網膜血管母細胞瘤。VHL綜合征易合并其他腹腔臟器腫瘤,常見的有嗜鉻細胞瘤、腎細胞癌、pNET等。該患者半年前發(fā)現(xiàn)胰腺鉤突占位,我院病理活檢證實為NET。VHL相關的pNET異質性大,總體而言較散發(fā)pNET惡性程度低,但也需要治療和密切監(jiān)測。當pNET直徑>3 cm或腫瘤生長迅速時,手術切除是首選治療手段;不接受手術的患者需要密切隨訪、定期復查CT或MRI檢查,也可選擇藥物治療,如生長抑素類似物舒尼替尼,依維莫司等[2]。

汪曉紅副主任醫(yī)師(放射科) 隨著pNET的發(fā)病率逐年升高[3]。臨床需要提高對此病的認識,從影像學來講,pNET的典型CT表現(xiàn)為富血供征象,即動脈期病灶多明顯強化,強化程度高于正常胰腺,門脈期強化程度與胰腺相近;CT檢查提示病灶邊界較清且呈富血供的胰腺腫物要考慮到pNET可能。當pNET體積較大時,可出現(xiàn)囊變、出血、壞死、鈣化等表現(xiàn)。同時,核醫(yī)學科的檢查也有助于區(qū)分pNET,pNET在Ga68-PET/CT及生長抑素受體顯象(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)中多表現(xiàn)為代謝異常攝取增高。該患者在我院的胰腺增強CT示胰腺內見彌漫多發(fā)大小不等囊性結節(jié)影,邊界尚清,強化不明顯,胰管全程擴張,胰腺實質萎縮,胰尾部見多發(fā)鈣化結節(jié)影,胰頭下方富血供占位,邊界清晰,可見明顯均勻強化,符合神經內分泌腫瘤可能。此外,患者SRS提示胰頭鉤突下方結節(jié)為生長抑素受體高表達,更加支持神經內分泌腫瘤的診斷。除pNET外,胰腺囊性病變和實性結節(jié)還需考慮如下鑒別診斷:(1)漿液性囊腺瘤,是VHL常見的胰腺病變。CT表現(xiàn)為成簇的葡萄串樣、蜂窩狀微囊,邊界清楚的分葉狀囊實性腫物,囊腔直徑多小于2 cm,囊壁較薄,中心可見星狀瘢痕,增強時囊壁、實性部分和纖維間隔可強化。(2) 黏液性囊腺瘤,多位于胰尾,單發(fā),黏稠黏液,囊壁較厚,有壁結節(jié),鈣化或分隔。(3)實性假乳頭狀瘤,青年女性多見,CT呈囊實性腫物,有包膜,早期強化明顯,較少引起膽胰管擴張,其內密度不均,可有出血(造成囊液信號密度的相應變化)、壞死和鈣化。(4)導管內乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)不是VHL相關胰腺腫瘤,但在影像學提示胰腺囊性病變時需警惕此病可能。IPMN起源于導管,乳頭狀生長,產生大量黏液導致胰管擴張,囊呈葡萄樣,邊界清楚,可有壁結節(jié),鈣化少見。判斷主要通過主胰管和囊性病變是否相通,胰管是否擴張。(5) 副神經節(jié)瘤,副神經節(jié)瘤與嗜鉻細胞瘤屬同一類腫瘤,位于腎上腺髓質的稱為嗜鉻細胞瘤,位于腎上腺外的稱為副神經節(jié)瘤。嗜鉻細胞瘤是VHL綜合征的特征表現(xiàn)之一,但副神經節(jié)瘤在VHL中并不多見。CT表現(xiàn)為邊界清,強化明顯的實性或囊性,有壞死或囊變時密度不均?？傮w來說,pNET由于臨床少見,CT表現(xiàn)缺乏特異性,難與其他胰腺腫瘤鑒別,還需要病理明確。

黃丹副主任醫(yī)師(病理科) 對于VHL綜合征而言,2/3的VHL患者合并胰腺病變。最常見的胰腺腫瘤主要有無癥狀性囊腫(30%～91%),漿液性囊腺瘤(10%～12%),多發(fā)高分化無功能性pNET (5%～17%)[4]。其中胰腺囊腫是VHL綜合征最常見的胰腺類型,平均發(fā)生率47% (7%～72%),且多發(fā)囊腫比單發(fā)囊腫更常見。腺胰囊腫是良性病變,基本不需要干預。VHL綜合征的胰腺實性占位多為pNET,平均發(fā)生率15% (9%～17%),且通常是非功能性的。此外,超過50%的VHL相關pNET是胰腺多發(fā)的[5]。有的pNET呈囊性表現(xiàn),但目前沒有報道在VHL相關pNET中有囊性pNET或混合性腺神經內分泌瘤。在鑒別診斷中需要強調的是實性微囊性漿液性腺瘤有時在影像上難以與pNET區(qū)分,但兩者的治療方案是不同的,具體明確診斷還需要根據病理結果。該患者的病理符合神經內分泌瘤的表現(xiàn),故VHL相關的pNET診斷明確。嗜鉻細胞瘤/副神經節(jié)瘤是VHL綜合征常見的腫瘤,均起源于神經嵴,與胰腺無關。部分腫瘤分泌兒茶酚胺等激素造成內分泌癥狀,如高血壓、心悸、多汗等。病理學特征為腫瘤呈器官樣結構排列,免疫組織化學染色有腫瘤細胞血清嗜鉻粒蛋白A (chromogranin,CgA),神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE),Syn陽性,支持細胞S-100陽性。此患者超聲內鏡明確結節(jié)與胰腺關系密切,故不考慮為副神經節(jié)瘤。EUS-FNA是胰腺腫瘤病理學診斷的常用檢查手段,其創(chuàng)傷性小,但細針穿刺所取的組織樣本少,可能有漏診等局限性,需要多點穿刺,取得足夠多的樣本量,才能完善診斷。此患者共行2次EUS-FNA,第一次EUS-FNA結果未見惡性證據,在我院再次行EUS-FNA,第二次穿刺找到了典型的神經內分泌瘤細胞,明確了病理診斷。

盧仁泉副主任技師(檢驗科) VHL綜合征是由VHL基因的突變引起。VHL基因是一個抑癌基因,位于3號染色體短臂(3p25-26)。其發(fā)病可以用“二次打擊”學說解釋,即遺傳單個VHL等位基因突變的個體,當出現(xiàn)第二個VHL拷貝丟失或失活時可造成腫瘤發(fā)生。VHL體細胞突變與很多散發(fā)性癌癥的發(fā)生發(fā)展相關,如幾乎所有腎透明細胞癌、約40%散發(fā)性中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤和10%散發(fā)性嗜鉻細胞瘤[6]。VHL基因編碼的蛋白參與負性調節(jié)低氧誘導的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) mRNA表達。VHL基因突變可造成其編碼蛋白的功能喪失,使VEGF表達升高,從而導致富含血管的血管母細胞瘤的發(fā)生。根據臨床檢查結果及基因檢測提示VHL突變,此患者的VHL綜合征診斷明確。對患者及家族中可能患此病的家屬有條件者可再次進行VHL基因檢測。此外,常見的腫瘤標志物,如癌胚抗原(CEA),糖鏈抗原(CA)系列等在NET中升高的比例并不多,NSE及CgA對pNET的監(jiān)測意義更大,我科目前已開展CgA的科研項目檢測。該患者胰腺鉤突占位經過病理明確為胰腺神經內分泌腫瘤,患者目前有CA199升高,NSE正常,可加做CgA檢測,同時在后續(xù)隨訪過程中定期復查CA199,CgA等,用作療效評估及影像學檢查的輔助監(jiān)測復發(fā)指標。

虞先濬主任醫(yī)師(胰腺外科) 患者曾患有小腦血管母細胞瘤、胰腺囊腫、腎囊腫及陽性家族史,臨床診斷VHL綜合征成立。同時進一步VHL基因檢測在分子學水平明確了VHL綜合征的診斷。VHL綜合征患者平均壽命為49歲,其主要死亡原因是中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤破裂出血(60%～80%)和腎細胞癌(24%～45%)[7],其他的如嗜鉻細胞瘤引起的惡性高血壓也是死亡原因之一?，F(xiàn)患者已行小腦血管母細胞瘤切除術,但臨床觀察到VHL綜合征的腎囊腫經過3～7年有惡變?yōu)槟I癌的可能,所以腎囊腫應視為細胞癌前病變給予嚴密觀察。胰腺囊腫無惡變傾向,可不予處理。pNET是VHL綜合征較常見的并發(fā)癥之一,治療可參考神經內分泌腫瘤的治療。pNET的惡性潛能是手術切除的關鍵原因。VHL相關的胰腺實性病變的手術干預率為36%～64%[8]。但是VHL相關pNET手術切除的指征目前仍證據不足。一般而言,位于胰腺體尾部的直徑≥3 cm的pNETs有轉移的高風險,應當行手術切除;位于胰頭的直徑≥2cm的腫瘤也應當用于手術切除術,特別是觀察到腫瘤在迅速生長時。如果腫瘤負荷大或有淋巴結轉移或遠處轉移時,當手術能夠去除>90%的腫瘤負荷時,可以考慮減瘤手術。內科治療并沒有VHL相關pNET的數(shù)據,目前仍參考散發(fā)性pNET的治療方案。此類患者的隨訪與分期和治療選擇而定,對術后患者可每6～12個月行CT和/或MRI檢查;對于低分化或III-IV期的患者,根據疾病進展情況在第1年內每3～6個月行影像學檢查,此后每6～12個月1次;此外,68Ga-DOTATATE-PET-CT(對于中高分化)和/或FDG-PET-CT(對于低分化)可有助于評估疾病復發(fā)。目前針對VHL胰腺相關病灶的外科處理并沒有確鑿的指南推薦,本例VHL患者神經內分泌腫瘤近半年來無明顯變化,腫瘤位于胰腺鉤突,直徑>2 cm,根據2016年Keutgen等[3]綜述推薦手術切除,但證據等級低。由于患者故慮手術風險等原因,暫不考慮手術治療,經多學科討論接受了舒尼替尼靶向藥物治療。向該患者及家族中可能患此病的家屬進行宣教,囑其密切隨訪。

VHL綜合征; 神經內分泌腫瘤; 診斷

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R736.7

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10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.024

2017-01-03;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:yuxianjun@fudanpci.org