陳 永 劉文靜 鄒 峻 羅 丹 蔡劍飛 管劍龍△
(1復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科,2消化科 上海 200040)
白塞病合并腸道病變的臨床回顧性分析
陳 永1劉文靜2鄒 峻1羅 丹1蔡劍飛1管劍龍1△
(1復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科,2消化科 上海 200040)
目的 分析白塞病合并的腸道病變類型,為進(jìn)一步診治白塞病合并腸道病變提供參考依據(jù)。方法 收集401例完成纖維結(jié)腸鏡檢查的白塞病患者的基本資料、腸鏡、病理及血液學(xué)檢查情況,對腸道病變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,并分析不同腸道病變的部位及血液學(xué)指標(biāo)的差異。結(jié)果 401例白塞病患者中有腸道改變者88例(21.95%)。腸潰瘍(包括活動期及愈合期)52例(12.97%),以回盲部多見,其中62.86% (占白塞病患者5.49%,22/401)未訴胃腸道相關(guān)癥狀。潰瘍活動期炎癥指標(biāo)較愈合期高,其中C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)。腺瘤(包括管狀腺瘤、鋸齒狀腺瘤、絨毛狀腺瘤)33例(8.23%),以直、乙狀結(jié)腸,尤其是直乙交界處最為常見;腺瘤主要發(fā)生于年齡較大者,與白塞病無腸道病變或合并潰瘍者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022,0.000),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨?;D(zhuǎn)移酶(gamma-glutansferase,GGT)及尿酸(uric acid,UA)升高,臨床實(shí)驗(yàn)室檢查差異與年齡增高相關(guān)。另見2例大腸黑變病及1例盲腸憩室。結(jié)論 白塞病合并腸潰瘍或腺瘤占相當(dāng)一部分比例,且白塞腸病或白塞病合并腺瘤患者常未訴相關(guān)癥狀,故行常規(guī)腸鏡檢查對白塞病的診治是必要的。
白塞病; 腸潰瘍; 腺瘤; 結(jié)腸鏡; 病理
白塞病(Behcet’s disease,BD)是一種以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎和皮膚損害為主要表現(xiàn),亦可累及神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、心血管、附睪等器官的慢性全身性血管炎癥性疾病[1-2]。腸型白塞病(intestinal Behcet’s disease,IBD)是BD的一個特殊亞型,以腸潰瘍導(dǎo)致胃腸道癥狀(如惡性、嘔吐、腹痛、腹瀉和下消化道出血)為特征的BD[3]。目前認(rèn)為IBD較罕見,約占BD的1%[4-5]。
我們在臨床工作中對BD患者進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查,發(fā)現(xiàn)我國BD患者潰瘍的發(fā)生率高于目前報(bào)導(dǎo),且相當(dāng)一部分患者并沒有臨床胃腸道癥狀。如果這部分人群不能診斷為IBD,又何以解釋BD患者所合并的腸道潰瘍呢?且在工作中,我們發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分白塞病患者合并結(jié)腸腺瘤,但并不能確定二者之間有無聯(lián)系。為此,我們對401例BD患者結(jié)腸鏡結(jié)果及組織病理進(jìn)行回顧性研究,分析BD合并的腸道病變類型。
研究對象 收集復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院2014年1月至2016年6月在免疫風(fēng)濕科住院并完成纖維結(jié)腸鏡檢查的BD患者共401例。
納入標(biāo)準(zhǔn) 納入患者均達(dá)到國際BD診斷標(biāo)準(zhǔn)(International Criteria for Behcet’s Disease,ICBD)[6],并排除繼發(fā)活動感染、腫瘤(非消化道)及與BD無明顯相關(guān)性的疾病(甲亢、糖尿病、哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)核、克羅恩病、非特異性結(jié)腸炎、藥物相關(guān)性結(jié)腸炎及其他與IBD表現(xiàn)相似的疾病等)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 分析BD (皮膚黏膜型)、活動性潰瘍、潰瘍愈合期和腺瘤4組患者在發(fā)病年齡、性別、血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)、臨床生化化驗(yàn)等方面差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPSS20.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用方差分析或t檢驗(yàn),否則采用非參數(shù)方法檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
BD腸道病變類型 401例BD患者中有腸道改變者88例(21.95%),其中活動性潰瘍者35例(8.73%),潰瘍愈合期(腸鏡顯示為疤痕及病理未見活動性炎癥,包括1例患者見不典型增生)17例(4.24%),其中8例為經(jīng)正規(guī)治療(包括生物制劑在內(nèi))后復(fù)查患者,9例為未經(jīng)正規(guī)IBD治療患者。腺瘤(包括管狀腺瘤、鋸齒狀腺瘤、絨毛狀腺瘤)33例(8.23%) (圖1、2)。另見2例大腸黑病變及1例盲腸憩室,尚未見惡性病變。
A:A deep concave ulceration of 2.0 cm×3.0 cm was detected in caecum,covered by with secretions and around mucosa was congestion and swollen.B:A polyp of 0.3 cm×0.5 cm (histopathology conformed of adenoma) was detected in transverse colon with broad base and smooth epithelium.
圖1 BD合并腸道病變類型
Fig 1 Intestinal lesions in BD
A:Normal ileocecum mucosa; B:Active ulceration;C:Ulceration inactive phase;D:Serrated adenoma.
圖2 BD腸道病變類型組織病理(×20)
Fig 2 Histopathological types of BD with intestinal lesions (×20)
在BD合并腸潰瘍患者中,有腹痛、腹瀉或便秘13例(37.14%,包括1例腸道穿孔者),62.86%病理證實(shí)的IBD患者(占BD患者5.49%,22/401)未訴腹部不適。其中7例患者(41.18%)檢查之前未接受過正規(guī)治療或使用生物制劑。
BD腸道病變的發(fā)生部位及特征 52例BD合并腸潰瘍(包括活動期及愈合期)患者中,34例(65.38%)為單發(fā)潰瘍,18例(34.62%)為多發(fā)潰瘍,潰瘍直徑0.2~5.0 cm,平均直徑0.94 cm。52例患者見潰瘍、疤痕組織或經(jīng)病理證實(shí)的非活動性潰瘍共92處,以回盲部最多,占69.60% (64/92);直、乙狀結(jié)腸次之,占13.04% (12/92);其次是橫結(jié)腸、降結(jié)腸,分別發(fā)生6處和3處(圖3A)。
33例腺瘤患者中,管狀腺瘤26例(78.79%),管狀絨毛狀腺瘤6例(18.18%),結(jié)直腸鋸齒狀腺瘤1例(3.03%)。26例(78.79%)為單發(fā)腺瘤,7例(21.21%)為多發(fā)腺瘤,腺瘤直徑0.3~2.0 cm,平均0.58 cm。33例患者中見腺瘤54個,以直、乙狀結(jié)腸,尤其是直乙交界處最為常見,占70.37% (38/54);其次為升結(jié)腸,占14.81% (8/54);發(fā)生于橫結(jié)腸、降結(jié)腸、盲腸分別見4個、3個及1個腺瘤(圖3B)。
2例大腸黑病變患者均為年輕(分別為31、34歲)女性患者,1例盲腸憩室患者為51歲女性。
A:Ulceration; B:Adenoma.
圖3 BD合并腸潰瘍及腺瘤發(fā)病部位
Fig 3 Pathogenic sites of BD with intestinal ulceration and adenoma
BD合并不同腸道病變類型的性別、年齡、病程及血液化驗(yàn)差異 本次研究顯示皮膚黏膜型BD (without intestinal lession)及合并活動期腸道潰瘍患者發(fā)病年齡明顯小于結(jié)腸腺瘤患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別<0.05,<0.001);BD合并腸道潰瘍患者炎癥指標(biāo)較高, ESR、CRP高于無腸道潰瘍及潰瘍愈合期患者,其中活動期患者CRP高于潰瘍愈合期及腸道腺瘤患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別<0.05,<0.001,表1)。
在臨床生化檢查方面,BD合并活動期腸潰瘍患者AST、UA較低于BD合并腸道腺瘤患者(P<0.05)、BD合并活動期腸潰瘍患者AST低于愈合期,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);BD合并活動期腸潰瘍患者GGT高于愈合期,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。
BD是一種復(fù)發(fā)性多系統(tǒng)累及的臨床以口腔、外陰反復(fù)潰瘍?yōu)樘卣鞯南到y(tǒng)性血管炎性疾病,亦可累及眼、神經(jīng)、胃腸道等[7]。環(huán)境中的致病因子在具有遺傳易感性的人群中激發(fā)自身免疫反應(yīng)是該病的重要機(jī)制。致病性的感染因子通過分子模擬來開啟BD的自身免疫之門,導(dǎo)致了自身免疫的缺陷,即使致病因子去除,對自身抗原的自身免疫反應(yīng)卻持續(xù)進(jìn)行[8]。盡管BD可發(fā)生于世界各個國家,但日本、中國、韓國、中東及地中海區(qū)域發(fā)病率較高,而在北歐和美國非常罕見[9]。我們的研究顯示IBD主要發(fā)生于回盲部(69.60%),與國外報(bào)道相同[10-11]。
表1 BD合并不同腸道病變類型性別、年齡、病程及血常規(guī)檢查
(1)vs.Without intestinal lesion,P=0.022;(2)vs.Intestinal active ulceration,P=0.001;(3)vs.Intestinal inactive ulceration,P=0.028;(4)vs.Intestinal adenoma,P=0.001;(5)vs.Intestinal adenoma,P=0.004.
表2 BD合并不同腸道病變類型臨床生化檢查
(1)vs.Intestinal inactive ulceration,P=0.020;(2)vs.Intestinal adenoma,P=0.005;(3)vs.Intestinal inactive ulceration,P=0.024;(4)vs.Intestinal adenoma,P=0.016.
IBD的診斷需要考慮6點(diǎn)內(nèi)容[12]:(1)在回腸末端出現(xiàn)典型的圓形較大潰瘍,或小腸或大腸出現(xiàn)潰瘍、炎性反應(yīng),且患者符合DB診斷;(2)在診斷IBD前需排除結(jié)核、克羅恩病、非特異性結(jié)腸炎、藥物相關(guān)性結(jié)腸炎及其他與IBD表現(xiàn)相似的疾病;(3)尋找典型的BD臨床表現(xiàn)如腹痛、血便、皮膚損害、生殖器潰瘍和關(guān)節(jié)痛等,這些癥狀并非同時出現(xiàn);(4)當(dāng)懷疑IBD時,至少選擇結(jié)腸鏡、活檢或鋇灌腸造影和實(shí)驗(yàn)室檢查,消化道纖維鏡檢查和鋇灌腸造影可判斷胃腸道病變的范圍;(5)如懷疑IBD,有必要對患者進(jìn)行皮膚科、眼科、外科、神經(jīng)科等多學(xué)科會診;(6)IBD尚無嚴(yán)重程度分類。疾病嚴(yán)重程度可基于系統(tǒng)癥狀、腹痛表現(xiàn)、潰瘍深度、腸潰瘍是否有出血、實(shí)驗(yàn)室檢查(WBC、CRP、貧血程度)等綜合判斷。
IBD的概率各地報(bào)道不盡相同,從3%~16%不等[13],亦有認(rèn)為低于1%[4]。韓國學(xué)者Cheon等[5]對12 850例BD患者結(jié)腸鏡進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)共280例患者(2.18%)存在回結(jié)腸潰瘍,并結(jié)合臨床癥狀分為明確IBD 84例,可能IBD 67例,懷疑IBD 15例,不能診斷114例,通過50.9個月的觀察最終確定145例(1.13%)為IBD,并制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是,在他們研究最初不能明確診斷為IBD的回盲部潰瘍患者,證實(shí)有發(fā)展成為IBD的可能。所以其診斷標(biāo)準(zhǔn)不能很好地包括BD合并腸潰瘍?nèi)巳?不利于IBD早期診斷及干預(yù)。我們本次回顧性研究發(fā)現(xiàn),BD患者中腸潰瘍(包括活動期及愈合期)患病率為12.97%,與我們之前對168例患者中20例(11.90%)結(jié)腸鏡證實(shí)存在回盲部潰瘍結(jié)果相近[14]。且我們發(fā)現(xiàn)在IBD患者中,超過半數(shù)(62.86%)患者(占BD患者5.49%)無明顯胃腸道表現(xiàn),所以我們認(rèn)為,對BD患者常規(guī)行結(jié)腸鏡檢查很有必要,對于早期診斷IBD存在很大價(jià)值。本研究中發(fā)現(xiàn)BD合并腸道潰瘍患者炎癥指標(biāo)較高,ESR、CRP高于無腸道潰瘍及潰瘍愈合期患者,其中CRP高于潰瘍愈合期,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外發(fā)現(xiàn)BD潰瘍活動期血清GGT濃度較高,與潰瘍愈合期相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GGT在谷胱甘肽與蛋白質(zhì)的生物合成中起重要作用。因?yàn)樵谘仔灾?伴隨細(xì)胞的遷移,分解代謝和合成代謝同時增加。在炎性反應(yīng)部位GGT活性明顯升高。因而GGT亦被認(rèn)為是炎癥活動的指標(biāo)之一[15]。然而AST低于潰瘍愈合期??赡芘c腸潰瘍引起機(jī)體代謝改變有關(guān),需要進(jìn)一步研究明確。
除腸道潰瘍外,我們對BD患者選擇進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查,并對病變患者進(jìn)行活檢,發(fā)現(xiàn)BD可合并腺瘤(包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤和鋸齒狀腺瘤)、大腸黑病變、憩室等多種病變,且在1例潰瘍愈合期患者中發(fā)現(xiàn)有不典型增生,但尚未見惡性病變。目前尚未見BD合并結(jié)腸腺瘤相關(guān)研究,BD合并腺瘤患者男性多于女性(20∶13),男性占60.6%?,F(xiàn)在研究表明結(jié)腸腺瘤的發(fā)生于男性激素分泌密切相關(guān)[16]。結(jié)腸腺瘤多隨著年齡的增加發(fā)病率增高。Mete[17]的一項(xiàng)研究表明,血清腺苷脫氨酶、黃嘌呤氧化酶、NO、及尿酸水平在結(jié)腸腺瘤性息肉患者中升高,提示較高的氧化應(yīng)激水平,氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激腸黏膜的炎癥損傷以及病變的發(fā)展。雖然認(rèn)為炎癥或潰瘍是腺瘤形成的原因[18-19],但我們的研究提示,BD患者發(fā)生的各種結(jié)腸腺瘤可能與BD、IBD并無相關(guān)性。因?yàn)?BD患者中腺瘤發(fā)生率并不高于流行病學(xué)研究中結(jié)腸腺瘤的發(fā)生率[20];其次,BD腺瘤患者多發(fā)生于年齡較大者,平均年齡為(48.52±12.77)歲(27~72歲),高于腸道未見腺瘤患者,且與IBD患者差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并表現(xiàn)出AST、UA以年齡為原因的特點(diǎn)升高。第三,BD的腺瘤與普通人群中腺瘤一樣,好發(fā)與直腸、乙狀結(jié)腸處[21],而IBD的結(jié)腸潰瘍好發(fā)于回盲部,可見BD患者所伴發(fā)的腺瘤并非在IBD基礎(chǔ)上發(fā)展而來,故我們認(rèn)為結(jié)腸腺瘤與BD無關(guān)。因?yàn)槟c腺瘤亦可以表現(xiàn)出便血、輕度頭痛、疲乏等癥狀,故需腸鏡與IBD鑒別。對于BD合并結(jié)腸腺瘤患者,是否比普通腺瘤更容易發(fā)生惡變等尚缺乏長期隨訪觀察。但一般而言,結(jié)腸腺瘤是結(jié)腸癌的癌前病變[22-23],隨著年齡的增加,體內(nèi)代謝改變,通過端粒缺失等機(jī)制,結(jié)腸腺瘤癌變概率增大[24]。及時有效干預(yù)BD患者合并的結(jié)腸腺瘤,亦可以降低結(jié)腸癌發(fā)生率。除纖維結(jié)腸鏡下摘除之外,BD治療的藥物NSAIDs可能對預(yù)防結(jié)腸腺瘤的復(fù)發(fā)有效[25-26]。
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Intestinal pathological changes in Behcet’s disease:a clinical retrospective study
CHEN Yong1, LIU Wen-jing2, ZOU Jun1, LUO Dan1, CAI Jian-fei1, GUAN Jian-long1△
(1DepartmentofRheumatology,2DepartmentofGastroenterology,HuadongHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)
Objective To analyze the characteristics of Behcet’s disease (BD) with intestinal lesions to provides further reference for the diagnosis and treatment. Methods Four hundred and one cases of BD patients’ data were collected including basic data,colonoscopy report,pathology diagnosis and hematologic examination.Statistical description of intestinal lesions was applied and analyzed for the differences between the locations and blood examinations of intestinal lesions. Results Within these 401 BD patients,88 (21.95%) with intestinal lesions.Intestinal ulcerations,including both active and inactive phase,appeared in 52 cases (12.97%) mostly founded in ileocecum,in which 62.86% (22/401,5.49% of all BD patients) without the abdominal discomfort.Compared with inactive phase,the active phase intestinal BD patients have higher inflammation indexes with C reactive protein (CRP) increased of statistical significance (P=0.028).Thirty-three cases (8.23%) with adenomas were founded,including tubular adenoma,serrated adenoma and villous adenoma.Mostly occurred in rectum,sigmoid colon,especially the sigmoid colon rectum junction.Adenomas were seen in elder patients with statistical significance compared to BD patients without intestinal lesion or with intestinal ulceration (P
=0.022,0.000),and exhibited elder changes of lab tests,such as increas in aspartate aminotransferase (AST),gamma-glutamyl transferase (GGT) and uric acid (UA).In addition,2 cases of melanosis coli and 1 case of caecal diverticulum were also founded. Conclusions BD patients with intestinal ulcer or adenoma takes a fairly high ratio,and most intestinal BD and BD with adenoma patients did not complaint related symptoms,so colonoscopy as a screening method for diagnosis and treatment of BD is necessary.
Behcet’s disease; intestinal ulceration; adenoma; colonoscopy; pathology
R597+.9
A
10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.017
2016-10-04;編輯:王蔚)
上海衛(wèi)生系統(tǒng)第二批重要疾病聯(lián)合攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目(2014ZYJB0010)
△Corresponding author E-mail:guanjianlong@medmail.com.cn
*This work was supported by the Shanghai Health System Key Joint Research Project on Important Diseases of the Second Batch (2014ZYJB0010).
復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2017年4期