超聲內(nèi)鏡在胰腺癌診斷與治療中的應用研究進展

李超斌，楊成剛，李森林

(1泰山醫(yī)學院聊城臨床學院，山東聊城252000；2聊城市人民醫(yī)院)

超聲內(nèi)鏡在胰腺癌診斷與治療中的應用研究進展

李超斌1,2，楊成剛1,2，李森林1,2

(1泰山醫(yī)學院聊城臨床學院，山東聊城252000；2聊城市人民醫(yī)院)

近幾年超聲內(nèi)鏡(EUS)技術(shù)迅猛發(fā)展，其可顯示胰腺癌的大小，腫瘤是否侵犯周圍血管、組織，及有無周圍淋巴轉(zhuǎn)移等，具有較高的TNM分期診斷率，是胰腺腫瘤特別是小胰腺癌的首選診斷方法。EUS引導下藥物注射治療、抗腫瘤病毒載體植入、放射性粒子植入術(shù)、腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯等技術(shù)的基礎與臨床研究，也為晚期胰腺癌患者開辟了新的治療途徑。

超聲內(nèi)鏡；胰腺癌；細針穿刺活檢；放射性粒子植入術(shù)；神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)

胰腺癌是最致命的惡性腫瘤之一，其中位生存期僅6個月[1]。這是由于大多數(shù)胰腺癌具有高轉(zhuǎn)移傾向[2]，早期無明顯臨床癥狀，在發(fā)病晚期才被診斷，且對治療的有效反應有限[3]。胰腺位于腹膜后，位置較深且毗鄰多條重要血管，周圍結(jié)構(gòu)復雜，診斷胰腺癌的各種腫瘤標記物缺乏特異性，一般儀器如普通超聲、CT檢查難以發(fā)現(xiàn)。因此，90%以上的患者發(fā)現(xiàn)此病已為晚期，且多出現(xiàn)局部浸潤及遠處轉(zhuǎn)移而無法根治，手術(shù)切除率僅10%～20%，5年生存率<5%[4]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早獲得病理診斷是有效治療胰腺癌及改善其預后的關(guān)鍵。超聲內(nèi)鏡(EUS)技術(shù)在胰腺病的診斷、治療方面具有一定優(yōu)勢，其不僅為胰腺癌的術(shù)前分期和手術(shù)切除提供重要依據(jù)，且以EUS引導下的藥物注射治療、抗腫瘤病毒載體植入等基因重組技術(shù)的發(fā)展，也為晚期胰腺癌患者開辟新的治療途徑[5]?，F(xiàn)就EUS在胰腺癌的診斷和治療方面的研究進展綜述如下。

1 EUS在胰腺癌診斷方面的研究

早期胰腺癌是指腫瘤直徑不超過2 cm，局限于胰腺實質(zhì)內(nèi)，無胰腺外浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌，相當于TNM分期中的T1期；而臨床上的小胰腺癌指腫瘤直徑不超過2 cm的胰腺癌[6]，無論是否有胰外浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑在1～2 cm的胰腺癌常伴局部侵犯，術(shù)后5年生存率亦不佳。因此，有學者認為應將早期胰腺癌的診斷標準定為直徑不超過1 cm，此時腫瘤均局限于胰腺導管上皮內(nèi)，預后佳。早期胰腺癌通常無明顯臨床癥狀，發(fā)病隱匿，部分可表現(xiàn)為消化系統(tǒng)或者內(nèi)分泌系統(tǒng)的非特異性癥狀，如不規(guī)律腹痛或腰背痛、不明原因的消化不良或腹瀉、不明原因的體質(zhì)量減輕、無肥胖或家族史的新發(fā)糖尿病等。由于胰腺位于腹膜后，一般的常規(guī)檢查很難早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌；一旦確診，又均為中晚期，治療與預后不佳。

EUS是胃腸道內(nèi)鏡檢查中最為精確的影像學方法，近年來已逐漸成為胰腺和膽道疾病的重要診斷技術(shù)之一。胰腺癌的EUS 影像特征為圓形或結(jié)節(jié)狀低回聲實質(zhì)占位性腫塊，內(nèi)部可見回聲高低不均的斑點, 邊緣粗糙不規(guī)則，典型病灶周邊可呈火焰狀。侵犯周圍大血管(如門靜脈、脾臟血管、腸系膜血管、腹腔血管)時，可呈現(xiàn)血管邊緣粗糙及被腫塊壓迫、邊界消失等現(xiàn)象。至于腫塊周圍出現(xiàn)類圓形、大小不等的略低回聲區(qū)域，則應高度懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。因此，EUS可同時顯示胰腺癌的大小，腫瘤是否侵犯周圍血管、組織及有無周圍淋巴轉(zhuǎn)移等，具有較高的TNM分期診斷率[7]。經(jīng)臨床實踐驗證，EUS已成為診斷胰腺疾病、特別是小胰腺癌的首選方法，對小胰腺癌的診斷精確度高于CT[8]。腫瘤直徑越大, 超聲識別其性能特征的準確性越低, EUS 評估直徑不超過3 cm 的胰腺癌腫塊大小的準確率達 90%, 而對于直徑>3 cm 者準確率僅 30%。這可能也是囊腺癌、巨細胞癌等 EUS 檢出率較低的部分原因。EUS 對于小胰腺癌的診斷優(yōu)越性最早為日本學者Ariyama 等[9]所報道, 他認為檢測小胰腺癌, 尤其對直徑不超過1 cm 的胰腺癌, EUS 最敏感。Xu等[7]也報道 EUS 在檢查小胰腺癌時比 CT 和 MRI 準確，最小可檢查出直徑僅 5 mm 且其他方法無法檢出的胰腺腫塊?；仡櫺匝芯糠治鲲@示，188例小體積胰腺占位病灶的EUS及其他影像學檢查結(jié)果證實，EUS診斷小胰腺癌的準確率為95.6%，優(yōu)于普通超聲(58.6%)、CT(77.4%)、MRI(76.2%)及內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP，85.3%)。ERCP雖然是主要的診斷方法之一，但診斷率也較低[7]。

隨著超聲內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，EUS引導下細針穿刺活檢(EUS-FNA)在臨床上被廣泛用于消化道及周圍病變的診斷及分期，提高了胰腺占位性病變的診斷率[10]。EUS-FNA可直接獲取胰腺占位性病變組織的細胞，用于胰腺占位病灶的細胞病理學診斷，在胰腺癌的早期診斷方面具有很大優(yōu)勢。Naorsa等[11]對43例胰腺占位病變行EUS-FNA，得出EUS-FNA總體敏感性75%、特異性100%、準確性79%。國內(nèi)報道[12]，EUS-FNA的準確率為80%、敏感性為72.7%、特異性為100%、陽性預測值為100%、陰性預測值為57.1%，PET-CT檢查的準確率為75%、敏感性為66.7%、特異性為83.3%、陽性預測值為80%、陰性預測值為71.4%，EUS-FNA優(yōu)于PET-CT檢查。與普通超聲及CT等引導的經(jīng)皮穿刺相比，EUS縮短了穿刺距離，對正常組織損傷較小，可精確穿刺直徑小于1 cm的胰腺占位，而且可對穿刺針頭進行實時監(jiān)控。胰腺彩色多普勒功能可實時觀察病灶周圍血管，故EUS-FNA具備安全性高、并發(fā)癥少等優(yōu)勢[13]。

胰腺癌ERCP檢查表現(xiàn)為主胰管及其主要分支的狹窄、擴張、阻塞、扭曲、充盈缺損、不規(guī)則囊性擴張以及造影劑胰管外滲出、排空延遲和不顯影等。但是，ERCP檢查有一定的失敗率和并發(fā)癥，且對未侵犯胰管的病變會出現(xiàn)漏診，且ERCP也不能提供腫瘤的局部或遠處轉(zhuǎn)移情況[14]。相對于ERCP，研究報道EUS-FNA穿刺后的并發(fā)癥發(fā)生率為2%～5%[15, 16]。其中囊性病灶穿刺的并發(fā)癥發(fā)生率多于實性病灶，最常見的并發(fā)癥為出血，且多為自限性。因此，EUS-FNA操作比較安全，造成出血及腫瘤播散的可能性極小。眾多研究表明，由于EUS探頭體積小、分辨率高，經(jīng)過胃腸道以最短距離掃描胰腺，從而克服了影響其他影像學檢查的不利因素，如腸道積氣等，能清楚的顯示胰腺占位積氣與周圍組織的關(guān)系和局部淋巴結(jié)等情況。另有報道[17]發(fā)現(xiàn)，EUS-FNA與分子生物學技術(shù)相結(jié)合可提高胰腺癌的診斷率， EUS-FNA穿刺樣本的相關(guān)分子標志物的檢查也為胰腺癌的早期診斷提供新的方法。

2 EUS在胰腺癌治療方面的應用

2.1 EUS引導下注射藥物 EUS引導下胰腺癌注射治療主要是將藥物、免疫抑制劑或攜帶抑癌基因的腺病毒載體通過穿刺針對瘤體進行局部注射[18]。體外實驗在EUS引導下注射細胞毒性藥物治療胰腺癌，如2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷及紫杉醇等于EUS引導下注射后在胰腺組織內(nèi)高濃度持續(xù)存在[19]。盡管EUS引導下注射細胞毒性藥物還未應用于臨床，但這些動物實驗均為晚期胰腺癌的微創(chuàng)治療提供了理論基礎。EUS引導下將病毒載體注入腫瘤內(nèi)治療晚期胰腺癌是最新發(fā)展起來的方法[20]。基因重組人5型腺病毒(H101)就是利用基因工程技術(shù)對人類5型腺病毒進行基因重組得到的一種溶瘤病毒，目前EUS引導下將溶瘤病毒H101植入胰腺腫瘤組織內(nèi)治療晚期胰腺癌已應用于臨床[21]。

2.2 EUS引導下放射性粒子植入術(shù) 放射性粒子用于局部治療胰腺癌，已證明為安全有效的治療方法[22]。EUS引導下放射性碘粒子植入術(shù)治療晚期胰腺癌，主要是利用放射性碘125粒子在腫瘤組織中高劑量照射殺死腫瘤細胞，是治療晚期胰腺癌的一項新技術(shù)[23]。該技術(shù)具有定位準確、穿刺距離短、創(chuàng)傷小、粒子空間分布更均勻、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點，尤其適用于身體一般狀況差無法耐受手術(shù)的患者。研究顯示，EUS引導下放射性碘125粒子治療胰腺癌可明顯的緩解胰腺癌患者的腫瘤疼痛且并發(fā)癥較少。植入放射性碘125粒子后進行化療，可以明顯延長患者無進展生存周期(PFS)和生存周期[24]。因此，碘125粒子定向植入術(shù)對晚期胰腺癌患者可能是一種安全的選擇，但這種治療屬于局部治療，仍需要聯(lián)合手術(shù)、放化治療等手段，以期達到更好的效果。

2.3 EUS引導下腹腔神經(jīng)節(jié)阻滯(EUS-CPN) EUS-CPN是通過向腹腔神經(jīng)節(jié)注射化學藥物，使神經(jīng)節(jié)溶解或破壞，從而起到阻滯神經(jīng)、緩解疼痛的作用，是緩解胰腺癌患者所致頑固性疼痛的安全有效方法[25]。研究表明，79%～88%的患者接受EUS-CPN治療后疼痛可得到持續(xù)緩解，82%～91%的患者止痛藥劑量無明顯增加、止痛劑無明顯升級，78%的患者疼痛緩解時間可達24周[26]。Wyse等[27]進行了一項隨機雙盲對照研究，對不可切除胰腺癌EUS引導下早期行CPN預防腹痛。研究結(jié)果表明，EUS-CPN組疼痛較對照組明顯減輕，但對患者生活質(zhì)量和總生存時間沒有影響。

2.4 EUS引導下的其他治療 EUS引導下治療中晚期胰腺癌的其他方法，包括EUS引導下射頻消融治療[28]、EUS引導下光動力治療、EUS引導下膽胰管引流術(shù)等，目前這些技術(shù)還處于實驗研究階段。

綜上所述，EUS引導下對胰腺癌的診斷和治療手段越來越多，關(guān)于EUS的新技術(shù)已涉及分子生物學領域。目前，部分治療技術(shù)仍處于探索研究嘗試階段，尚有許多難題待解決，隨著EUS技術(shù)的不斷進步與完善，EUS在臨床上的廣泛應用與發(fā)展將會給胰腺癌的治療拓寬思路。

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李森林(E-mail: lisenlin6201@163.com)

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A

1002-266X(2017)10-0109-03

2016-11-12)