甲狀腺微小乳頭狀癌危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

楊進(jìn)寶，焦喜林，吳勁松，申立中，陳金輝

綜述

甲狀腺微小乳頭狀癌危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

楊進(jìn)寶，焦喜林，吳勁松，申立中，陳金輝

甲狀腺乳頭狀癌是最常見的甲狀腺癌，其中最常見亞型為甲狀腺微小乳頭狀癌，甲狀腺微小乳頭狀癌預(yù)后極好，但仍有一部分患者伴有高的淋巴轉(zhuǎn)移、腺外侵犯及復(fù)發(fā)率、死亡率，因此，甲狀腺微小乳頭狀癌的危險(xiǎn)因素分析對(duì)臨床治療策略具有指導(dǎo)意義。

甲狀腺微小乳頭狀癌；危險(xiǎn)因素；治療方法；預(yù)后

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺癌，約占甲狀腺癌80%以上[1]，由于超聲技術(shù)發(fā)展，越來越多甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）被發(fā)現(xiàn)（影像學(xué)資料可以探測(cè)腫瘤直徑0.2～0.3 cmPTMC），1983年—2006年P(guān)TMC發(fā)病率增加了441%[2-3]，成為PTC最常見亞型，約占36%～60%[1，4]；在新發(fā)甲狀腺癌病例中＞50%為PTMC[4-5]，根據(jù)2004WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：將PTMC（僅PTMC是根據(jù)腫瘤大小定義，其他亞型是根據(jù)腫瘤細(xì)胞學(xué)形態(tài)）定義為：腫瘤直徑≤1.0 cmPTC；由于大多數(shù)PTMC無包膜、生長緩慢、病灶小、發(fā)病隱匿、多發(fā)生于甲狀腺中或背側(cè)被膜處，臨床上觸診難以發(fā)現(xiàn)，6%～36%被偶然發(fā)現(xiàn)[4，7]，該亞型預(yù)后好，其10年生存率高達(dá)93.3%～99.5%，10年疾病相關(guān)生存率99.3%～99.6%[4-5]，但仍然有進(jìn)展為侵襲性癌可能性，研究顯示：PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率14%～64%、腺外侵犯率24.2%～48.8%、10年復(fù)發(fā)率3.2～10.8%，以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率0.3%～6%，死亡率0.3%～3%[1，8]。目前對(duì)于PTMC過度治療的爭(zhēng)論不斷，然而對(duì)于PTMC治療不足可引起PTMC患者轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、甚至死亡，許多研究發(fā)現(xiàn)PTMC預(yù)后與這些危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括：患者性別、年齡、體重、腫瘤大小、多發(fā)癌灶、病理亞型、腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Braf基因等有關(guān)，分析這些危險(xiǎn)因素對(duì)PTMC臨床病理特點(diǎn)的影響，有助于更好指導(dǎo)臨床工作，因此本文回顧相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)PTMC的高危因素進(jìn)行闡述，期望能更好指導(dǎo)臨床醫(yī)師為患者制定出合理治療策略，

1 性別

性別是影響PTC預(yù)后一個(gè)重要因素，目前研究認(rèn)為男性PTC患者較女性PTC患者淋巴轉(zhuǎn)移率的風(fēng)險(xiǎn)高[9-10]，在PTC患者中，女性患者發(fā)病率高于男性，PTMC也具有同樣特點(diǎn)（男性14.7%～22.3%，女性73.8%～85.3%）[1，9]，對(duì)男性患者是否是增加PTMC侵襲性，是否應(yīng)該采取更積極治療，不同研究展示了不同結(jié)果，Sun等[10]對(duì)cN0的PTMC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：男性是cN0PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素；在Yu等[3]對(duì)18445例PTMC患者研究發(fā)現(xiàn)：PTMC男性患者在10年生存率（90.3%VS 95.5%P＜0.0001）以及15年生存率（91.6%VS 86.2%，P＜0.0001）顯著低于女性患者，因此他們認(rèn)為男性患者是影響PTMC預(yù)后重要危險(xiǎn)因素，Qu等[11]對(duì)8345例PTMC患者研究發(fā)現(xiàn)：男性患者是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素(RR=1.36;95%CI 1.22-1.52，P=0.001)，在Xiang等[12]對(duì)949例PTMC研究發(fā)現(xiàn)：男性患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于女性（41%VS 29%，P＜0.001），在Yang等[13]的對(duì)291例PTMC研究中也證實(shí)該觀點(diǎn)(OR 2.020;P=0.039)，然而少量研究不認(rèn)同上述觀點(diǎn)：他們認(rèn)為男性患者并不能增加PTMC的侵襲性[14]。

因此，盡管男性患者發(fā)病率低于女性患者，但多數(shù)研究認(rèn)為男性患者仍是PTMC侵襲性危險(xiǎn)因素，對(duì)于男性患者，尤其合并其他高危因素患者，結(jié)合臨床實(shí)際情況，應(yīng)采取積極治療策略。

2 年齡

根據(jù)2010年美國抗癌協(xié)會(huì)（American joint committee on cancer，AJCC）認(rèn)為大≥45歲PTC患者是影響TNM分期一個(gè)重要因素，認(rèn)為年齡≥45歲PTC患者伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是復(fù)發(fā)率增高和生存率降低危險(xiǎn)因素[15]。在Yu等[3]對(duì)18 445例PTMC患者危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)：認(rèn)為年齡≥45歲PTMC患者的10年生存率（98.5%VS 90.9%，P＜0.0001）、15年生存率（97.7%VS 86.2%，P＜0.0001）明顯低于＜45歲的PTMC患者；然而在2010年Lombardi等[14]對(duì)933例PTMC患者的研究顯示，＜45歲PTMC患者較≥45歲有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（51.6%VS 48.4%，P＜0.01），相同研究結(jié)果很多[11,16]：年齡＜45歲是PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在2014年Ito等[17]細(xì)化年齡分組將1235例PTMC患者分成3個(gè)年齡組分別是＜40歲患者169例，40～59歲患者570例，≥60歲患者496，對(duì)3個(gè)年齡組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：年齡越小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高（5.3%VS 1.4%VS 0.4%，P＜0.0001）；腫瘤大小增長越快（超過3 cm或更大）（5.9%VS 5.7%VS 2.2%，P=0.0014），因此他認(rèn)為：低年齡增加PTMC侵襲性；2015年Xiang等[12]在對(duì)949例PTMC患者與年齡關(guān)系進(jìn)行研究：將患者年齡重新的分組（＜45歲，45～59歲，≥60歲三個(gè)年齡組），發(fā)現(xiàn)年齡越大中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例越少（41%VS 23%VS 11%，P＜0.001），不同研究展現(xiàn)不結(jié)果，在Cai等[18]對(duì)498例患者研究中發(fā)現(xiàn)：年齡＜45歲251患者和≥45歲247例患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上無差異（54%VS 46%，P=0.107，P=0.107）；So等[19]研究也證實(shí)該觀點(diǎn)；同樣在Cho等[20]527例PTMC研究認(rèn)為：兩者（年齡＜45，≥45歲）在復(fù)發(fā)率（2.0%VS 4.0%，P=0.216）上無差別，只是不同年齡段表現(xiàn)臨床病理特點(diǎn)不同：年齡＜45歲較年齡≥45歲PTMC患者在腫瘤直徑≥0.5 cm更多見（72.7%VS 64.0%，P=0.045），并且伴有更多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（55.56%VS 38.28%，P=0.016），而年齡≥45歲較年齡＜45歲伴有更多多發(fā)癌灶（26.7%VS 14.6%P=0.002），更多患者接受積極治療：甲狀腺腺全切術(shù)（64%VS 42.9%，P=0.000），RAI(15.8%VS 6.8，P=0.003)。

由此可見，盡管對(duì)于年齡對(duì)PTMC侵襲性的研究結(jié)果之間存在差異，然而多數(shù)研究認(rèn)為年齡越大，PTMC侵襲性越低，對(duì)于年齡＞60歲老年，可能更不容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可觀察，定期復(fù)查，而非積極手術(shù)治療。

3 體重

流行病學(xué)顯示[21]：許多的腫瘤與超體重有關(guān)（包括甲狀腺癌），在所有腫瘤中約5%與身體肥胖有關(guān)，然而對(duì)于PTMC與體重關(guān)系研究較少，Liu等[21]對(duì)將501例PTMC患者與體重關(guān)系進(jìn)行研究：他們按高體重指數(shù)（higher body mass index，BMI）將PTMC分成4組，分別為BMI＜18.5（kg/m2）；18.5（kg/m2）≤BMI＜25（kg/m2）；25（kg/m2）≤BMI＜30（kg/m2）；BMI≥30（kg/m2）發(fā)現(xiàn)：隨著體重的增加PTMC患者在腺外侵犯（11.1%VS 24.2%VS 40.9%VS 62.5%，P=0.000），TNM分期III+IV(0%VS 21.7%VS 31.3%VS 25%，P=0.005)較低體重顯著增加，因此他們認(rèn)為超體重可能增加了PTMC侵襲性，Choi等[22]研究中也發(fā)現(xiàn)類似觀點(diǎn)，他們的研究認(rèn)為：BMI≥25kg/m2增加PTMC腺外侵犯風(fēng)險(xiǎn)（OR 1.49，P=0.05)。

由此可見,肥胖的病人增加同樣也增加PTMC侵襲性風(fēng)險(xiǎn)，然而對(duì)于肥胖的PTMC是否采取更為積極治療國內(nèi)外研究較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究證實(shí)。

4 腫瘤大小

腫瘤直徑越大，PTC侵襲性越強(qiáng)已經(jīng)成為共識(shí)，然而PTMC中，腫瘤直徑多大能增加PTMC侵襲性的分界仍然存在爭(zhēng)議，Pakdaman等[23]對(duì)429例PTMC患者分析發(fā)現(xiàn)：腫瘤≥0.4 cm較＜0.4 cm有更多腺外侵犯（25.1%VS 6.4%，P＜0.0001）、多發(fā)癌灶（71.8%VS 47.0%，P＜0.0001）及累及雙側(cè)甲狀腺（67.9%VS 50.6%，P=0.007）更常見，因此他們認(rèn)為將PTMC的腫瘤大小≥0.4 cm時(shí)，腫瘤侵襲性就開始逐漸增加，也有研究認(rèn)為0.5 cm做為分界值更合適，在Lee等[24]1355例 PTMC患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤直徑＞0.5 cm較腫瘤直徑≤0.5 cm患者伴有更多腺外侵犯（57.6%VS 18.9%，P＜0.001）、侵犯臨近組織（1.9%VS 0.2%，P＜0.001）、多發(fā)癌灶（29.6 VS19.6，P＜0.001）；中央?yún)^(qū)及側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高（40.8 VS 18.0%；8.3%VS 0.2%，P＜0.001），同樣在Zhao等[25]對(duì)212例PTMC腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)：腫瘤直徑＞0.5 cm較≤0.5 cm患者有更多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（43.4%VS 24.6,P＜0.001），Kim等[26]對(duì)160例PTMC研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞0.5 cm較≤0.5 cm有更高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（46.2% VS 14.6,P＜0.001）、腺外侵犯（58%VS 31.7,P=0.003）；然而對(duì)于腫瘤≥0.5 cmPTMC進(jìn)一步深入細(xì)化研究中發(fā)現(xiàn)不同研究結(jié)果，Zhang等[16]對(duì)1066例PTMC患者研究認(rèn)為：相對(duì)于≤0.6，＞0.6 cm更高中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[OR1.876，(1.400-2.514)，P=0.001]，多因素分析研究認(rèn)為＞0.6是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素[OR1.360，(1.029-1.798)，P=0.028]，因此他們認(rèn)為0.6更適合作為PTMC侵襲性分界，然而在另一項(xiàng)研究對(duì)275例PTMC[27]研究中發(fā)現(xiàn)：將其按腫瘤大小分0.5、0.6、0.7、0.8、0.9 cm分別為界限進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)：從腫瘤直徑≥0.5 cm侵襲性開始逐漸增加：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（42%～47.8%，P＜0.05）及包膜侵犯率（44.4%～52.2%，P＜0.05），腺外侵犯率（33.9%～34.0%，P＜0.05），多發(fā)癌灶（48.0%～50%，P＜0.05），進(jìn)行重新分組發(fā)現(xiàn)：腫瘤直徑＜0.5 cm和0.5～0.7 cm臨床病理特點(diǎn)比較中發(fā)現(xiàn)：兩者無差異，因此他們認(rèn)為：PTMC侵襲性增加主要指的是腫瘤直徑＞0.7 cmPTMC患者，因此他們認(rèn)為：直徑＞0.7 cm更適合作為分界，少量一些研究[28]認(rèn)為PTMC侵襲性增加分界定義為≥0.8 cm更為適合。

盡管對(duì)于腫瘤直徑0.5～1.0 cmPTMC侵襲性危險(xiǎn)因素分析存在不同研究結(jié)果，需要進(jìn)一步細(xì)化指標(biāo)，擴(kuò)大樣本明確各組之間關(guān)系，但多數(shù)研究以直徑≥0.5 cm為分界標(biāo)準(zhǔn)，因此對(duì)于腫瘤直徑超過0.5 cm的PTMC患者應(yīng)警惕其存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腺外侵犯風(fēng)險(xiǎn)。

5 多發(fā)癌灶

PTC具有多中心性的特點(diǎn)，多發(fā)癌灶可達(dá)22%～35%;然而PTMC同樣具有這一特征，多發(fā)癌灶及累及雙側(cè)甲狀腺PTMC的發(fā)生率達(dá)20%～40%[4,24]。而且這一特性與PTMC局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)[6,24]，Zhao等[25]對(duì)212例PTMC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：多發(fā)癌灶PTMC患者伴有腫瘤大小直徑之和＞1 cm較單發(fā)癌灶且腫瘤直徑之和≤1 cm有更高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（60.4%VS 30%，P＜0.001，）同時(shí)他們進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)：多發(fā)癌灶是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素[SE1.1 (0.3)，95%CI1.6-6.1，P=0.001]；同樣在Qu等[11]8345例PTMC患者的多因素分析研究中認(rèn)為：多發(fā)癌癥是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)危險(xiǎn)因素 (RR=1.40;95%CI 1.27-1.54，P=0.001)，在Lombardi等[14]的研究指出：多發(fā)癌癥PTMC患者較單發(fā)癌癥中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加了17.9倍，相關(guān)很研究也證實(shí)了該觀點(diǎn)，多發(fā)癌癥PTMC患者有更高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（42%VS 59%，P＜0.019）；一些文獻(xiàn)指出[28]：PTMC多發(fā)癌灶（10%～12%）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（9%～13.4%）是相似的；有研究顯示[27]：并未發(fā)現(xiàn)多發(fā)癌灶患者較單發(fā)癌灶患者有更高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（40.7%VS 36.8%，P=0.375），

由此可見，PTMC與PTC具有相同特性，多發(fā)癌灶較單發(fā)癌灶伴有高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)率，對(duì)于PTMC患者多發(fā)癌灶應(yīng)該采取與PTC相同治療策略。

6 PTC亞型

根據(jù)2004年WHO分類，將PTC除了典型PTC外還分了15個(gè)亞型，這些亞型與PTC侵襲性有關(guān)[29]，Kuo等[30]對(duì)97例高細(xì)胞亞型微小乳頭狀癌、90例彌漫硬化性微小乳頭狀癌、18260例典型PTMC的患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：高細(xì)胞亞型微小乳頭狀癌腫瘤大小明顯大于典型PTMC(7.1 mm VS 5.3 mm，P＜0.001)，伴隨更多多發(fā)癌灶（47.2%VS 34%，P=0.018)，更高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（57.1%VS 33.1%，P=0.007），高細(xì)胞亞型微小乳頭狀癌、彌漫硬化性微小乳頭狀癌較典型PTMC有高的腺外侵犯（27.8%VS 13.3%VS 6.1%，P＜0.001），這兩個(gè)亞型患者較典型PTMC術(shù)后更多患者接受131I治療，(39.2%VS 40.0%VS 29.1%，P＜0.001)；因此他們認(rèn)為：這兩個(gè)亞型PTMC較典型PTMC更具有侵襲性，在Singhal等[31]對(duì)22229例經(jīng)典mPTC與8697例濾泡亞型微小乳頭狀癌mFVPTC研究發(fā)現(xiàn)是：PTMC較濾泡亞型微小乳頭狀癌有更高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（6.8%VS3.6%，P＜0.01），2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)（American thyroid association，ATA）將包膜型濾泡亞型PTC復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度歸為低危組[32]。

由此，對(duì)于侵襲亞型PTMC患者，增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)采取甲狀腺全切+預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

7 侵犯被膜、腺外組織、血管

PTC通常大多數(shù)無包膜，然而沒有包膜PTMC較有包膜PTMC更有侵襲性[33-34]，在 Vorasubin等[34]研究發(fā)現(xiàn)：侵犯甲狀腺被膜的PTMC患者其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較未侵犯被膜PTMC患者了增加4.13倍（95%CI：2.40-7.10，P＜0.001），他們對(duì)97例PTMC(隨訪43個(gè)月)研究發(fā)現(xiàn)：其PTMC發(fā)生被膜侵犯率26.8%，被膜侵犯較未發(fā)生被膜侵犯患者更高復(fù)發(fā)率（27%VS 3%，P＜0.001），多因素研究分析發(fā)現(xiàn)：被膜侵犯是PTMC復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.005，OR：11.8，CI：2.1-66.3）；PTMC患者腺外侵犯率7.2%～24.2%[4-5,9]；Giordano等[35]研究也認(rèn)為：侵犯包膜較未侵犯包膜PTMC更多患者預(yù)后不良（26.9%VS 2.8%，P＜0.001），那么當(dāng)PTMC腫瘤侵犯出被膜發(fā)現(xiàn)腺外侵犯是否同樣增加了PTMC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，2011年AJCC[15]指南對(duì)甲狀腺癌TNM分類我們可以發(fā)現(xiàn)：PTMC歸為T1a（腫瘤直徑≤1 cm）；當(dāng)腫瘤發(fā)生腺外侵犯（無論腫瘤大?。⒎诸愔苯犹嵘秊門3；同樣2015年ATA指南[32]將顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腺外侵犯PTC（無論腫瘤大?。┝袨橹卸葟?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；將肉眼可見腺外侵犯，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為高危風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)PTMC患者發(fā)生腺外侵犯時(shí)將影響患者10年、15年生存率[3]：發(fā)生腺外侵犯PTMC患者的10年（90.8%VS 95%，P＜0.0001）、15年（86.3%VS 91.1%，P＜0.0001）生存率明顯低于未發(fā)生腺外侵犯PTMC患者，在另一項(xiàng)研究指出[11]：發(fā)生腺外侵犯PTMC患者伴有更高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(OR=2.27，95%CI= 1.76-2.94，P＜0.00001)，多因素分析認(rèn)為：腺外侵犯是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立危險(xiǎn)因素（RR=1.81;95%CI1.34-2.43，P= 0.001），.其中當(dāng)腫瘤侵犯血管的PTMC患者較未發(fā)生血管侵犯增加了2.76倍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) (95%CI：1.50-5.07;P= 0.005)[34]；當(dāng)浸出腺外組織發(fā)生血管侵犯時(shí)[35]：有血管侵犯PTMC患者較無血管侵犯PTMC患者有更高的復(fù)發(fā)率（33% VS 0.5%，P=0.004)；Moon等[36]對(duì)288例PTMC顯微鏡下腺外侵犯對(duì)預(yù)后影響的研究發(fā)現(xiàn)：PTMC顯微鏡下發(fā)現(xiàn)腺外侵犯較無腺外侵犯在復(fù)發(fā)率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(3.4%VS 4.5%，P= 0.760），但是伴有更多中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（41.6%VS 21.6%，P=0.001），而側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無差異（10.1%VS 4%，P= 0.079）。

由此可見當(dāng)腫物侵犯被膜、發(fā)生腺外侵犯或侵犯血管時(shí)，PTMC患者伴有更高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于腺外侵犯PTMC患者應(yīng)該采取甲狀腺侵犯全切術(shù)+頸部淋巴結(jié)清掃+術(shù)后131I+TSH抑制治療。

8 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

PTMC患者中有14%～64%的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，相關(guān)研究顯示[37]：伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加了3.33倍，研究顯示[3]：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同樣降低PTMC患者的10年（93.0 VS 94.9%，P=0.0042）、15年生存率（90.9 VS 89.5%，P=0.0042），在復(fù)發(fā)率上，ATA指南[31]指出：無論腫瘤大小只要PTC伴有有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度為中危組，Giordan等[35]對(duì)97例PTMC研究（隨訪43個(gè)月）：?jiǎn)我蛩胤治霭l(fā)現(xiàn)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PTMC較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有高復(fù)發(fā)率(38%VS 9%，P=0.025)，當(dāng)Randolph等[38]細(xì)化指標(biāo)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)與復(fù)發(fā)率之間關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)＜5個(gè)，復(fù)發(fā)率（4%，范圍3%～8%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)＞5個(gè)，復(fù)發(fā)率（19%，范圍7%～21%）.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴有腺外侵犯復(fù)發(fā)率高達(dá)24%（范圍15%～32%）。

由此可見，當(dāng)PTMC患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)示高的復(fù)發(fā)率，因此對(duì)PTMC患者出現(xiàn)除了行甲狀腺全切+淋巴結(jié)清掃，術(shù)后應(yīng)該積極采取131I及TSH抑制治療。

9 基因突變

Braf基因突變是PTC常見基因突變形式，發(fā)生率18%～87%，伴隨Braf基因突變的PTC通常與高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外侵犯、復(fù)發(fā)率、腫瘤相關(guān)死亡率相關(guān)[39-41]，研究顯示[1]：PTMC的Braf基因突變率45%～80%，zheng等[42]對(duì)997例PTMC患者研究中發(fā)現(xiàn)：Braf基因突變患者伴有更高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（50.8%VS 5.1%，P＜0.05），同時(shí)還發(fā)現(xiàn)BRAF基因突變是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.96，P=0.03）；同樣在Lin等[43]對(duì)PTMC患者的研究發(fā)現(xiàn)：Braf基因突變患者側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于Braf基因陰性（65%VS 23%,P=0.002），因此他們認(rèn)為：Braf基因突變是PTMC侵襲性高危因素，另有一些研究顯示Braf基因突變并沒有增加PTMC侵襲性[44]，在同樣在Kim等[45]60例PTMC的研究發(fā)現(xiàn)：BRAF基因突變組較未檢測(cè)出基因突變?cè)谙偻馇址福?8%VS 38%，P=0.45）、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（68%VS 52%；P=0.06）及復(fù)發(fā)死亡率（6%VS 0%，P=0.49）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

此外，PTC常較常見基因突變還包括：RET/PTC1基因重組（10%～25.7%）[4,40]和TERT基因突變(7%～11.7%)[4，46]是PTC具有侵襲性標(biāo)志，然而在PTMC研究中：未發(fā)現(xiàn)增加侵襲性[39，47]，可能是由于這些基因在PTMC腫瘤直徑較小不容易被發(fā)現(xiàn)有關(guān)。

由此可知，盡管研究結(jié)果之間存在差異，許多文獻(xiàn)依然將Braf基因突變列為PTMC侵襲性高危因素，同樣對(duì)于Braf基因突變PTMC患者應(yīng)該警惕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外侵犯風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，除了上述危險(xiǎn)因素外還包括家族遺傳性[48]、腫瘤伴有微小鈣化[18,49]等因素，多數(shù)PTMC生物學(xué)行為是惰性的，當(dāng)PTMC合并上述危險(xiǎn)因素應(yīng)該區(qū)別對(duì)待，警惕伴有高淋巴轉(zhuǎn)移、腺外侵犯、復(fù)發(fā)率及死亡率，然而PTMC危險(xiǎn)因素不是單一存在，是相互影響，因此只有對(duì)這些高危因素進(jìn)行全面、系統(tǒng)、客觀、合理分析，才更更好指導(dǎo)臨床，使患者得到有效治療。

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（收稿：2016-10-12 修回：2016-12-18）

（責(zé)任編輯 石承先）

R736.1

A

1007-6948(2017)02-0210-05

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.02.033

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