滋腎調肝法治療絕經后骨質疏松癥的療效觀察

王永軍　趙斌　劉宗仁

[摘要] 目的 探討絕經后骨質疏松癥的中醫(yī)治療方法。 方法 在山東省壽光市中醫(yī)醫(yī)院骨科門診2015年3月～2016年3月就診的絕經后骨質疏松癥患者中，選出符合研究納入標準的患者120例，分為滋腎調肝組（治療組60例）、雷洛昔芬組（對照組60例），對治療前后各組骨密度、骨代謝指標及安全性指標，治療后的療效評分進行對比。 結果 骨密度分析及療效評價方面，治療組及對照組在各個治療周期內均較治療前有明顯好轉，兩組之間比較未顯示出明顯差異；安全性指標方面兩組治療前后及治療期間內比較，差異無統(tǒng)計學意義，但治療組在降低D-二聚體（P<0.05）、改善骨代謝指標（P<0.05）方面比對照組更有優(yōu)勢。 結論 滋腎調肝法治療絕經后骨質疏松癥療效與雷洛昔芬無顯著性差異，可使深靜脈血栓風險減少，是治療絕經后骨質疏松癥的合理選擇。

[關鍵詞] 滋腎調肝法；絕經后骨質疏松癥；雷洛昔芬；骨密度

[中圖分類號] R259 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）19-0115-04

[Abstract] Objective To explore the Chinese medicine treatment for postmenopausal osteoporosis. Methods A total of 120 cases who met the research standards among the postmenopausal osteoporosis patients in orthopedic clinic of our hospital from March 2015 to March 2016 were selected. The patients were divided into nourishing kidney and accommodating liver group （treatment group） with 60 cases and raloxifene group （control group） with 60 cases .The bone density， bone metabolic index， safety index and treatment score between the two groups were compared before and after treatment. Results The treatment group and the control group were significantly improved in the bone density analysis and efficacy evaluation in every treatment cycle compared with those before treatment，with no significant difference between the two groups. There was no statistically significant difference between the two groups in terms of safety parameters before and after treatment and during treatment. But the treatment group had more advantages in reducing D-dimer （P<0.05） and improving bone metabolism indicators （P<0.05） than the control group. Conclusion The nourishing kidney and accommodating liver treatment has no significant difference with raloxifene in the treatment effect on postmenopausal osteoporosis， and its risk of deep venous is reduced， making it a reasonable choice for the treatment of postmenopausal osteoporosis.

[Key words] Nourishing kidney and accommodating liver； Postmenopausal osteoporosis； Raloxifene； Bone density

絕經后骨質疏松癥屬于高代謝型骨質疏松癥[1]，高骨吸收率與高骨形成率并存，而骨吸收速率明顯高于骨形成速率，導致全身骨量的急劇丟失，骨的脆性增加，骨折風險增加。絕經后骨質疏松癥的發(fā)生與雌激素水平的下降呈負相關，雙磷酸鹽[2-5]作為一線抗骨質疏松藥物主要通過抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收來減少骨量丟失，長期及大劑量應用雙磷酸鹽藥物抑制骨形成，下頜骨壞死的發(fā)生與雙磷酸鹽藥物抑制成骨細胞活性相關[6-9]。雌激素類藥物直接針對絕經后骨質疏松癥的病因，臨床療效顯著，但長期使用激素替代療法會增加患乳腺癌、冠心病等疾病的概率。選擇性雌激素受體調節(jié)劑的雙向調節(jié)作用使其成為治療絕經后骨質疏松癥的理想藥物，但臨床應用后存在下肢深靜脈血栓的風險，歐洲版的骨質疏松診療指南不再推薦雷洛昔芬作為絕經后骨質疏松的首選藥物。中醫(yī)將骨質疏松癥歸為“骨痿”，利用中藥及中藥復方制劑調節(jié)體內內分泌水平，防治并探討其如何防治骨質疏松癥已經成為近幾年醫(yī)藥界研究的重點，本研究旨在探討通過滋腎調肝法，通過對女子先后天因素進行調節(jié)，來治療骨質疏松癥的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的所有患者均為壽光中醫(yī)醫(yī)院骨傷科門診2015年3月～2016年3月期間的門診患者，按納入標準、排除標準篩選絕經后的骨質疏松癥患者共計120例，按簡單隨機化方法（即按照患者自愿選擇法）分為治療組（滋腎調肝法組，60例）與對照組（雷洛昔芬組，60例），治療組采用滋腎調肝法治療，對照組采用雷洛昔芬治療。治療組（滋腎調肝組），年齡55～68歲，平均62.1歲，病程5～10年，平均7.2年。對照組（雷洛昔芬組）年齡56～67歲，平均61.7歲，病程4～11年，平均7.0年。兩組一般資料經統(tǒng)計學檢驗，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.1.1 診斷標準 基于骨密度測定的診斷標準[參照2011年原發(fā)性骨質疏松癥診治指南診斷標準、參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷標準]。

1.1.2 病例選擇標準 （1）納入標準：絕經后婦女；臨床確診絕經后骨質疏松癥的患者。（2）排除標準：骨量減少者；絕經后月經復來者；重體力勞動患者；患有惡性腫瘤、心腦血管疾病、感染以及精神病患者；患有嚴重的高血壓、內分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)疾病的患者；過敏體質或對多種藥物過敏的患者。（3）剔除或終止研究的標準：自行退出此研究或依從性差的患者；不能繼續(xù)此研究的患者。

1.2 方法

1.2.1 藥物來源 （1）依照滋腎調肝法制定中藥的方劑主要組成成分：熟地18 g、黃芪18 g、當歸18 g、補骨脂18 g、骨碎補12 g、川牛膝12 g、杜仲12 g、川斷12 g、香附12 g、川芎12 g、陳皮6 g、白芍6 g等。以滋腎陰、補腎氣、益精填髓、疏肝通絡、調氣和血為主。以上藥物由我院制劑室制成水蜜丸，每次服用6～9 g，每日3次，3個月為1個療程。（2）鹽酸雷洛昔芬片（貝邦）國藥準字H20050899，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格60 mg/片，7片/盒；碳酸鈣D3片（鈣爾奇碳酸鈣D3片）國藥準字H10950029，惠氏制藥有限公司，規(guī)格為碳酸鈣1.5 g（元素鈣600 mg）+維生素D3（125國際單位/片），60片/盒。

1.2.2 治療方法 （1）對照組：給予鹽酸雷洛昔芬片1片，鈣爾奇碳酸鈣D3片2片，每日1次，每日在固定時間服用，連續(xù)服用6個月。（2）治療組：給予中藥水蜜丸6～9 g，每日3次，飯后服用，鈣爾奇碳酸鈣D3片2片，每日1次，每日在固定時間服用，連續(xù)服用6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 安全性指標 一般生命體征檢測：血壓、心率、脈搏、體溫、呼吸等；血常規(guī)、尿常規(guī)、大生化、大便常規(guī)、凝血系列；肝功能、腎功能、心電圖；子宮、乳腺、雙下肢靜脈彩超；不良反應：觀察用藥前后是否出現惡心、嘔吐、頭暈、心慌、胸悶等癥狀。

1.3.2 骨密度及實驗室指標檢測 （1）骨密度檢測：由壽光市中醫(yī)醫(yī)院骨密度室采用美國GE公司生產的DEXA 雙能X線骨密度儀檢測患者腰椎及右側股骨頸的骨密度值，在患者治療前和治療后 6 個月、1年各檢測1次。（2）實驗室指標檢測：血清堿性磷酸酶（AKP）、血鈣、血磷、D-二聚體：由壽光市中醫(yī)醫(yī)院門診化驗室采用全自動生化分析儀檢測；Ⅰ型膠原酶N-端前肽（PINP）、血清Ⅰ型膠原交聯C-末端肽（β-CTX）：采用夾心法酶聯免疫吸附測定試劑盒（ELISA）法檢測。以上檢查在患者治療前和治療后 6 個月及1年各記錄1次。

1.4 療效評價

顯效：骨密度檢查顯示骨密度增加（T值≥-1.0 SD），血鈣、血磷、堿性磷酸酶、 PINP、S-CTX等骨代謝指標基本恢復正常水平；有效：骨密度增加（-2.5 SD≤T值<-1.0 SD），骨代謝指標改善；差：骨密度無明顯改善，骨代謝指標無變化；無效：骨密度無明顯改善甚至進一步降低，骨代謝指標均無改善。以上療效評價標準以骨密度檢查結果為主，以骨代謝指標檢查結果為輔。

1.5 觀察周期與隨訪

（1）觀察周期：觀察治療后半年、1年的各項指標變化情況。（2）隨訪及復診：包括門診、電話、電子郵件隨訪，并記錄患者各癥狀減輕情況。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0（statistics package of social science for windows 19.0）統(tǒng)計軟件包處理數據，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，計數資料用率表示。計量資料治療前后比較采用配對資料的t檢驗，組間比較采用成組資料的t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 治療前后骨代謝指標變化

治療前堿性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型膠原酶N-端前肽（PINP）、Ⅰ型膠原交聯C-末端肽（β-CTX）指標明顯高于正常值，鈣（CA）和磷（P）略高于正常值；治療后上述指標數值均有所下降，與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學意義；治療結束6個月后，治療組仍然能保持治療效果，特別是在PINP和β-CTX方面（表1）。在治療6個月后，對照組D-二聚體（D-D）明顯升高，均高于同期治療組及其他治療期（表1）。

2.2 治療前后安全性指標

兩組治療前后組內及組間的一般生命體征檢測（血壓、心率、脈搏、體溫、呼吸）、血常規(guī)、尿常規(guī)（陽性結果例數）、大生化、大便常規(guī)（陽性結果例數）、凝血系列、肝功能、腎功能、心電圖（ST-T改變及心律失常例數）、子宮（腫塊、肌瘤及盆腔積液的例數）、乳腺（腫塊例數）、雙下肢靜脈彩超（下肢及下腔靜脈血栓例數）、不良反應（惡心、納差、嘔吐、皮疹或紅斑、頭暈或頭痛、心慌、胸悶或憋喘、腹瀉或便秘的例數）比較，差異均無統(tǒng)計學意義；對照組出現1～2例深靜脈血栓形成患者。

2.3 治療前后骨密度變化

骨密度分析顯示治療組及對照組在各個治療周期內均較治療前有明顯好轉，兩組之間比較未顯示出明顯差異（表2、3）。

2.4 兩組療效比較

治療6個月、1年后，兩組之間的療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（表4）。

3 討論

祖國醫(yī)學認為骨質疏松癥屬于“骨痿”，《素問·痿論篇》：“腎者水藏也，今水不勝火則骨枯二髓虛，故足不住身，發(fā)為骨痿”，骨痿的病因為先天不足，后天失養(yǎng)，腎氣不足，則骨痿筋縮，肝血不養(yǎng)，則精氣無以化生。此外，肝與腎關系極為密切，腎屬癸水，主藏精；肝屬木，主藏血，而精血同源互化，水木母子相關，故有“肝腎同源”、“乙癸同源”、“精血同源”之稱，腎精與肝血相互滋生，盛則同盛，衰則同衰。女子以肝為先天，肝藏血，主疏泄，肝經與任沖二脈相連，肝氣的盛衰直接影響到女子月經的調節(jié)。女子絕經后，肝臟功能不足或過度均可影響腎藏精的功能，以致骨無所充，髓無所養(yǎng)，最終導致骨質疏松癥的發(fā)生，因此肝在原發(fā)性骨質疏松癥病因病機中占有重要地位。現代醫(yī)學認為，肝在維持和調控女子雌激素水平方面起到重要的作用。我們根據絕經后骨質疏松癥的基本病機，即肝腎虧虛，筋骨失養(yǎng)，氣機瘀滯，精血不生，制定出首先滋補先天之本，即滋肝腎，助精血化生，在此基礎上對女子的另一個先天之本肝臟進行調節(jié)，疏達調暢氣機，達到治療骨痿癥即絕經后骨質疏松癥的目的。

現代醫(yī)學認為補腎調肝類中藥多具有植物雌激素的作用，通過調節(jié)體內內環(huán)境來治療絕經后的一系列相關癥狀，包括骨質疏松癥。這種植物激素的作用通過體內不同的信號通路對特定的靶器官產生影響，人體內大部分組織均為雌激素的靶組織，包括骨、子宮、乳腺、心血管、腦、前列腺等組織，植物雌激素的多種藥理活性對絕經后骨質疏松癥有較好的防治作用。王建華等[10]研究發(fā)現補骨脂通過OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)產生骨保護作用，能夠抑制破骨細胞的活性，從而抑制骨吸收達到防治骨質疏松的目的。張穗堅等[11]用芪丹地黃沖劑可以明顯提高雌二醇、BGP水平，降低OPG水平，表現出雌激素樣活性，亦能抑制破骨細胞活性，從而達到治療絕經后骨質疏松癥的目的。張賢等研究發(fā)現杜仲可明顯增加大鼠體內雌二醇含量，降低骨鈣素及尿羥脯氨酸的含量[12]。

從現代細胞生物學的角度來看，天然植物雌激素在結構上類似于體內的雌激素，能替代雌激素與細胞雌激素受體結合發(fā)揮雌激素樣作用，其作用機制可以概括為基因和非基因作用[13]。植物雌激素主要通過結合并激活ERα和ERβ發(fā)揮作用[14-15]。植物雌激素激活細胞膜ER引起細胞內信號途徑磷脂酶C有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）的激活。植物雌激素低濃度時以ER介導的作用為主，高濃度時以PPARγ介導的作用為主。植物雌激素可能通過OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)產生骨保護作用[16]。

中醫(yī)認為絕經后骨質疏松癥的病機為肝腎虧虛，骨痿筋縮。針對絕經后骨質疏松癥的病因病機，本研究旨在通過滋補肝腎虧虛，條達肝腎氣機，來恢復肝腎兩臟在女子體內內分泌代謝中的重要作用，進而達到治療絕經后骨質疏松癥的目的。治療中滋補肝腎精血為第一步，熟地滋陰補血、益精填髓；當歸補血和血、調血止痛；黃芪補氣顧表，三藥合用可以補肝腎，益氣，血故為君藥。骨碎補補腎強骨、續(xù)傷止痛；續(xù)斷補肝腎、強筋骨；杜仲補肝腎、強筋骨、活血通絡；川牛膝活血通經、祛風除濕；香附、川芎、陳皮、白芍合用可以疏肝解郁，調暢氣機。以上藥物的應用可以達到滋補肝腎，調暢氣機的作用，我們首先滋補先天之本，即滋肝腎，在此基礎上對女子的另一個先天之本肝臟進行調節(jié)，達到治療骨痿即絕經后骨質疏松癥的目的。然治療過程中需要辨證論治，在滋腎調肝法總原則下，灼情加減口服或外洗藥物，兼有風寒可加用防風、肉桂、薏苡仁等藥物，兼有濕熱蘊結可加用銀花、連翹、黃柏等藥物，兼有痰瘀互結可加用桃仁、紅花、山甲、南星等藥物。

本文結果提示滋腎調肝法在治療絕經后骨質疏松癥方面與雷洛昔芬相比具有一定的優(yōu)勢，在提高骨密度的同時可以降低血栓的風險，此外，滋腎調肝中藥能夠長時間調控和改善骨代謝狀態(tài)，本研究發(fā)現這種改善在治療結束后的6個月后依能夠得到保持。以現代醫(yī)學的眼光來看，滋腎調肝法治療絕經后骨質疏松癥的機制在于調節(jié)體內的激素水平，改變體內高代謝狀態(tài)。滋腎調肝法在預防并治療絕經后骨質疏松癥方面為臨床提供了一條新的思路，更多的治療機制相關研究有待于體外實驗進一步闡釋。

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