青黃散聯(lián)合紫河車治療骨髓增生異常綜合征臨床研究*

李章球，范佳鑫，李元明，吳建偉，鄭 榮，曾英堅

（1.廣東省云浮市中醫(yī)院，廣東 云浮 527300； 2.廣東省江門市五邑中醫(yī)院，廣東 江門 529000）

·臨床研究·

青黃散聯(lián)合紫河車治療骨髓增生異常綜合征臨床研究*

李章球1，范佳鑫2，李元明2，吳建偉2，鄭 榮2，曾英堅2

（1.廣東省云浮市中醫(yī)院，廣東 云浮 527300； 2.廣東省江門市五邑中醫(yī)院，廣東 江門 529000）

目的 觀察青黃散聯(lián)合紫河車治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床療效。方法 16例MDS患者每日服用青黃散膠囊2次，每次0.6 g，紫河車顆粒每日2次，每次3 g，2個月為1個療程，共治療2個療程。每個療程結(jié)束后判定療效，檢測治療前及每個療程結(jié)束后患者血清白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）和血小板計數(shù)（PLT），比較各中醫(yī)證型的治療效果。結(jié)果 治療2個月及4個月后，Hb和PLT均較治療前顯著升高（P＜0.05）；治療后4個月，Hb較治療前及治療2個月后明顯升高（P＜0.05），WBC治療期間無顯著變化（P＞0.05）?；颊咧委?個月及4個月后，有效率分別為68.75%，75.00%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。16例患者中完全緩解1例，血液學(xué)進(jìn)步8例，穩(wěn)定3例，進(jìn)展4例，總有效率為75.00%；難治性貧血／伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血(RA／RAS)組有效率為71.43%，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)組有效率為77.78%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。不同的中醫(yī)證型中，脾腎陽虛、氣陰不足、瘀毒內(nèi)結(jié)3種證型有效率分別為75.00%，80.00%，71.43%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 青黃散聯(lián)合紫河車治療骨髓增生異常綜合征的療效確切，在各種類型MDS及各種中醫(yī)證型髓毒勞均有療效，相互類型及證型間療效未見明顯差異。

骨髓增生異常綜合征；青黃散；紫河車；中醫(yī)療效；臨床療效

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性克隆性髓系血液疾病，主要特點是髓系細(xì)胞（粒系、紅系、巨核系）一系或多系分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為病態(tài)造血或無效造血、原始細(xì)胞增多、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病風(fēng)險增高[1]。目前其發(fā)病原因及機(jī)制尚不明確，西醫(yī)尚無有效治療藥物，主要以刺激造血功能、免疫抑制治療為主，臨床響應(yīng)率較差，生存率不高，造血干細(xì)胞移植是唯一可治愈的手段，但受到諸多條件限制[2]。MDS屬于中醫(yī)“髓毒勞”范疇[1]，主因脾腎虛衰、毒邪伏髓所致。研究表明，以青黃散為代表的解毒祛瘀療法對于改善MDS癥狀有一定療效[3]。本研究中觀察了青黃散解毒祛瘀基礎(chǔ)上加用益氣扶正的紫河車治療MDS的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國際MDS工作組2007年MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及2001年世界衛(wèi)生組織（WHO）的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)[5]。難治性貧血（RA），血常規(guī)示貧血，原始細(xì)胞小于1%，骨髓增生活躍，紅系增生并有病態(tài)造血現(xiàn)象，原始細(xì)胞小于5%；伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血（RAS），血常規(guī)與RA相似，骨髓除RA表現(xiàn)還有環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞增加，占所有核細(xì)胞15%以上；難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB），血常規(guī)二系或全血細(xì)胞減少，多見粒系造血現(xiàn)象，原始細(xì)胞小于5%，骨髓增生明顯活躍，三系都有病態(tài)造血現(xiàn)象，原始細(xì)胞5%～20%；轉(zhuǎn)化中的原始細(xì)胞過多性難治性貧血（RAEB－T），除RAEB特征還應(yīng)具備下列任1種，血原始細(xì)胞比例大于5%，骨髓原始細(xì)胞比例20%～30%，可見Auer小體。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年全國血液學(xué)專家達(dá)成的MDS相關(guān)中醫(yī)分型的共識[6]，分為3種分型。脾腎陽虛型，食欲減退，便溏，腰膝酸軟，畏寒，舌胖苔潤，脈沉；氣陰不足型，疲憊，乏力，五心煩熱、口干舌燥、盜汗，舌淡少苔，脈細(xì)；瘀毒內(nèi)結(jié)型，面色晦暗，口舌生瘡，咽干，便秘，舌淡紫，或有瘀點或瘀斑，脈細(xì)澀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；拒絕行西醫(yī)藥物治療，或停止西藥治療4周以上；年齡18～80歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肺、腦、肝、腎等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；服藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需退出；服藥過程中更換療法自愿要求退出；依從性差不能堅持服藥；孕婦及哺乳期；精神病。

病例選擇：選擇2015年1月至2016年10月在廣東省江門市五邑中醫(yī)院和廣東省云浮市中醫(yī)院門診就診和住院的MDS患者16例。其中男7例，女9例；年齡21～73歲，平均（54.37±18.26）歲；總病程 1～86個月，平均（32.24±25.68）個月；RA 3例，RAS 5例，RAEB 5例，RAEB－T 3例。所有患者均放棄化學(xué)治療、雄性激素等西醫(yī)主要治療，僅要求輸血、止血等一般對癥支持治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

患者每日口服青黃散膠囊（青黛和雄黃購于廣東康美藥業(yè)有限公司，膠囊患者自購，每粒膠囊含青黛0.3 g，雄黃0.3 g）2次，每次1粒；紫河車顆粒（廣東一方制藥有限公司，規(guī)格為每包3 g），每日2次，每次1包，均為飯后口服，顆粒沖服。需要時加予輸血、止血、抗感染等對癥支持治療，不使用化學(xué)治療、雄性激素等西藥及其他促進(jìn)造血的中成藥。2個月為1個療程，共2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[2]，分為完全緩解（CR）、血液學(xué)進(jìn)步（HI）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。前三者視為有效，失敗、復(fù)發(fā)、惡化、轉(zhuǎn)化視為無效。治療前以及每個療程結(jié)束時檢測患者外周血白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）和血小板計數(shù)（PLT）；治療后比較不同中醫(yī)證型的有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。

表1 治療前后患者外周血WBC，Hb及PLT結(jié)果比較（X±s）

表2 患者治療2個月及4個月后療效比較[例（%），n＝16]

表3 MDS不同類型療效比較[例（%）]

表4 不同中醫(yī)證型療效比較[例（%）]

3 討論

MDS是難治性血液疾病，中老年人多見，起病隱匿，極易轉(zhuǎn)化為急性白血病。西醫(yī)治療以化療、免疫抑制治療、造血細(xì)胞生長因子治療等為主，但效果較差，部分生存率為35%～70%，CR＜20%，故尋找新的藥物以及合適的治療方法成為亟待解決的難題[7－8]。

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)為MDS的治療提供了新的思路，薈萃分析結(jié)果顯示，中藥無論單用或聯(lián)合療效比單純西藥治療更確切[9]。中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，MDS屬于邪實自虛，虛實夾雜，應(yīng)采用解毒祛瘀法治療。20世紀(jì)60年代以來，國內(nèi)研究者應(yīng)用含砷的制劑治療血液疾病，取得一定成效。砷是中藥雄黃、砒霜的有效成分，而雄黃是青黃散的主要成分。砷制劑對抗血液性疾病的效果已在體內(nèi)外試驗中得到驗證，具有開發(fā)作為治療血液系統(tǒng)惡性疾病的藥物的潛力。近年來，全國各地均有青黃散治療各種疾病的研究報道，其中最著名的是北京西苑醫(yī)院用青黃散對慢粒、白血病、MDS等惡性血液病的研究。

馬俊麗等[10]發(fā)現(xiàn)，服用青黃散的治療效果與服用后體內(nèi)砷吸收濃度相關(guān)。徐述等[11]采用青黃散聯(lián)合補(bǔ)腎健脾重要治療MDS，總有效率達(dá)74.5%。高飛等[12]觀察了青黃散治療RAEB型MDS的遠(yuǎn)期療效，發(fā)現(xiàn)青黃散結(jié)合健脾補(bǔ)腎中藥可降低患者疾病危險等級，減少骨髓原始細(xì)胞，延長患者生存時間。

紫河車又名人胞、胞衣，是健康人胎盤的干制品。《本草綱目》記載，紫河車味甘、咸，性溫，具有安神養(yǎng)血、補(bǔ)氣益精、解毒、補(bǔ)血功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紫河車具有激素樣作用、酶類、細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)、生長因子等作用，具有益氣扶正、補(bǔ)腎壯陽、滋補(bǔ)精血的功效，其中所含的蛋白質(zhì)和球蛋白具有增強(qiáng)人體免疫力的功能。近年來，紫河車廣泛用于消化、泌尿、神經(jīng)、腫瘤、婦科等系統(tǒng)的慢性病治療，特別在解毒、抗癌、補(bǔ)血方面，紫河車也有獨到的療效[13]。研究表明，紫河車能可直接抑制腫瘤增殖，還可通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能起到抵抗腫瘤的作用，對于對于血液疾病及化學(xué)治療后患者出現(xiàn)的骨髓抑制，白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白的下降也有獨特功效[13]。楊柳等[14]通過體外試驗發(fā)現(xiàn)，紫河車通過影響酪氨酸酶活性抑制黑色素細(xì)胞的增殖。盧伊等[7]用紫河車復(fù)方“再生復(fù)血湯”治療慢性再生障礙性貧血，治療組有效率為77.5%。梁立新等[15]用紫河車為主方的益血生膠囊治療45例急性白血病化療后的全血白細(xì)胞減少癥，有效率高達(dá)90%，改善率為100%。

本研究中所用青黛味咸性寒，具清熱解毒、涼血、定驚功效；雄黃味辛性溫，具解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧功效，兩者一寒一溫，以解毒化瘀功效“去其所害”，配合紫河車培補(bǔ)脾腎，提升整齊，使其“氣血復(fù)生”，三者共同可起到益精補(bǔ)血、解毒抗癌的扶正抗癌作用。

本研究結(jié)果顯示，青黃散聯(lián)合紫河車對MDS的療效確切，為臨床提供了一條新的治療途徑。對比以前的研究，青黃散聯(lián)合紫河車起效更快，約2周起效，其中PLT升得最快，但升高幅度小，如需提升幅度加大，需更長的服藥時間。Hb升得較慢，但同樣的服藥時間，Hb升高幅度較PLT大，WBC在觀察時間內(nèi)變化不大。升高的血常規(guī)在停藥后均能維持很長一段時間。骨髓改變主要在造血方面，其他方面改變較小，青黃散聯(lián)合紫河車能使紅系造血明顯改善。治療骨髓幼稚細(xì)胞除完全緩解1例外，其余15例未見明顯改變，治療前骨髓中巨大紅細(xì)胞、紅細(xì)胞畸形、多核紅細(xì)胞、粒系核漿發(fā)展不平衡、核分葉過多等病態(tài)造血情況，治療后有一定程度的改善，治療前骨髓增生低下的病例增生低下轉(zhuǎn)為增生活躍，各階段紅細(xì)胞有不同程度提高。

綜上所述，青黃散聯(lián)合紫河車治療骨髓增生異常綜合征療效明顯，其在各種類型MDS及各種證型髓毒勞均有療效，相互類型及證型間療效未見明顯差異。故青黃散聯(lián)合紫河車適用于所有MDS患者，值得臨床推廣。

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Clinical Study of Q inghuangsan Com bined w ith Placenta Hom inis in Treating M yelodysp lastic Synd rom es

Li Zhangqiu1，F(xiàn)an Jiaxin2，Li Yuanming2，Wu Jianwei2，Zheng Rong2，Zeng Yingjian2
（1.Yunfu Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yunfu，Guangdong，China 527300； 2.Jiangmen Wuyi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jiangmen，Guangdong，China 529000）

Ob jective To observe the clinical effect of Qinghuangsan combined with Placenta Hominis in the treatment of myelodysplastic syndrome（MDS）.M ethods Totally 16 MDS patients were given Qinghuansan 0.6 g／d，twice a day，and Placenta Hominis Granules 3 g，twice a day.The treatment lasts for two courses with 2 months as a course of treatment.The curative effect was determined at the end of each course，the serum WBC，Hb，PLT were evaluated before and after each course，the curative effect of each traditional Chinese medicine（TCM）syndrome type was compared.Resu lts After treatment for 2，4 months，the Hb and PLT were significantly higher than those before treatment（P＜0.05）.After treatment for 4 months，the Hb was significantly higher than that before treatment and 2 months after treatment（P＜0.05），there was no significant change in the WBC during the treatment（P＞0.05）.After treatment for 2 months and 4 months，the total effective rate was 68.75% and 75.00%，respectively，and the difference was not statistically significant （P＞0.05）.In the 16 patients，1 patient was complete remission，8 patients had hematologic improvement，3 patients were stable，4 patients made progress，and the total effective rate was 75.00%.The total effective rate in group RA／RAS was 71.43%，which had no significant difference with 77.78% in group RAEB.In different TCM syndromes，the total effective rates of asdthenic splenonephroyang，qi and yin deficiency，internal binding of static blood and poison were 75.00%，80.00%，71.43%，respectively，and there was no statistical difference（P＞0.05）.Conclusion Qinghuangsan combined with Placenta Hominis in the treatment of MDS has definite clinical effect，it has curative effect on various types of MDS and various TCM syndrome types，which had no significant difference in different clinical syndromes and TCM syndromes.

myelodysplastic syndrome；Qinghuangsan；Placenta Hominis；curative effect of traditional Chinese medicine；clinical efficacy

2017－03－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.12.009

廣東省江門市科技計劃項目[20150020002753]。

李章球（1979－），男，主治醫(yī)師，主要從事惡性血液腫瘤的放化療治療工作，（電子信箱）3447567＠qq.com。

R285.6；R551.3

：A

：1006－4931(2017)12－0035－03