靜注人免疫球蛋白在腎移植術(shù)后肺部感染中的療效分析

朱伯成 葛國軍 任文鋰 樓柏?zé)?朱曉峰

靜注人免疫球蛋白在腎移植術(shù)后肺部感染中的療效分析

朱伯成 葛國軍 任文鋰 樓柏?zé)?朱曉峰

目的 探討靜注人免疫球蛋白治療腎移植術(shù)后中重度肺部感染的療效。方法 回顧性分析2005年10月至2015年7月中國人民解放軍第一一七醫(yī)院腎臟病移植中心腎移植術(shù)后中重度肺部感染的48例患者，其中男30例，女18例，平均年齡（46．0±13．6）歲。按有無使用靜注人免疫球蛋白，將48例患者分為對照組和治療組。對照組23例，予以調(diào)整免疫抑制方案和常規(guī)抗病原體治療。治療組25例，在對照組的治療基礎(chǔ)上，給予靜注人免疫球蛋白20 g／d，連續(xù)3～7 d治療。觀察2組的感染控制時間、病死率、住院天數(shù)以及急性排斥發(fā)生情況等指標(biāo)。結(jié)果 治療組存活患者感染控制時間（11．78±3．30）d，對照組為（15．13±3．30）d，感染控制時間治療組低于對照組，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0．004）。治療組25例存活23例，死亡2例；對照組23例存活16例，死亡7例；2組病死率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0．047）。治療組存活患者住院時間（32．78±13．93）d，對照組存活患者住院時間（30．00±23．87）d，2組無顯著差異。治療組無急性排斥反應(yīng)，對照組出現(xiàn)2例急性排斥反應(yīng)。結(jié)論 靜注人免疫球蛋白可以顯著降低腎移植術(shù)后中重度肺部感染的病死率，并且縮短感染控制時間。

腎移植；肺部感染；人免疫球蛋白

肺部感染是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，也是腎移植受者早期最主要的死亡原因。如何治療腎移植術(shù)后的肺部感染，尤其是中重度的肺部感染，是影響腎移植受者預(yù)后，降低病死率的重要課題。靜注人免疫球蛋白能在短時間內(nèi)增強(qiáng)機(jī)體的被動免疫力，同時會調(diào)節(jié)機(jī)體自身的主動免疫，理論上可以增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，同時具有防止停用免疫抑制劑期間移植腎發(fā)生排斥反應(yīng)的功效。本研究回顧性分析48例腎移植術(shù)后中重度肺部感染患者應(yīng)用靜注人免疫球蛋白療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選擇中國人民解放軍第一一七醫(yī)院腎臟病移植中心2005年10月至2015年7月期間收治的腎移植術(shù)后中重度肺部感染患者48例，其中男30例，女18例，平均年齡（46．0±13．6）歲。肺炎嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)：①男性年齡≥70歲，女性年齡≥75歲；②尿素氮（BUN）＞7．47 mmol／L，或出現(xiàn)脫水；③血氧飽和度≤90%（或動脈氧分壓≤60 mmHg）；④意識障礙；⑤收縮壓≤90 mmHg。符合上述5項中1項或2項者診斷為中度肺炎，符合其中3項者診斷為重度肺炎［1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核，非感染性肺間質(zhì)性病變，急性心功能不全肺水腫。

二、方法

1．分組 48例患者按照有無使用靜注人免疫球蛋白分為治療組和對照組，其中治療組25人，對照組23人。收集入選患者的病例資料，2組在性別、年齡、移植時間、血肌酐、血紅蛋白、白蛋白、免疫抑制劑使用情況、抗生素和抗真菌藥物使用情況等方面無統(tǒng)計學(xué)差異。綜合影像學(xué)及病原學(xué)檢查做出臨床診斷：治療組細(xì)菌感染8例，真菌感染4例，巨細(xì)胞病毒2例，卡氏肺孢子蟲病2例，不明原因9例；對照組細(xì)菌感染10例，真菌感染3例，卡氏肺孢子蟲病1例，不明原因9例。（表1）

2．治療 2組均根據(jù)經(jīng)驗調(diào)整免疫抑制方案和抗感染治療。對照組短期停用免疫抑制劑，僅使用甲基潑尼松龍每日20～40 mg靜脈滴注，并予以更昔洛韋每日300～600 mg靜滴，復(fù)方磺胺甲基異噁唑每日0．96～3．84 g口服，同時根據(jù)經(jīng)驗給予廣譜、降階梯抗生素治療；臨床擬診真菌感染的患者，首選米卡芬凈或卡泊芬凈，也可使用伏立康唑，同時反復(fù)進(jìn)行病原學(xué)檢查明確病因。治療組在對照組的基礎(chǔ)上增加使用靜注人免疫球蛋白20 g／d，連續(xù)治療3～7 d。

3．觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) 觀察2組的感染控制時間、存活率、住院天數(shù)、存活患者住院天數(shù)、機(jī)械通氣情況以及急性排斥反應(yīng)發(fā)生情況等指標(biāo)。治療有效后達(dá)到臨床穩(wěn)定，臨床穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)需符合下列所有5項指標(biāo)：①體溫≤37．8℃；②心率≤100次／min；③呼吸頻率≤24次／min；④收縮壓≥90 mmHg；⑤氧飽和度≥90%（或者動脈氧分壓≥60 mmHg，吸空氣條件下）。住院天數(shù)的統(tǒng)計從肺部感染確診開始［2］。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療結(jié)果比較

治療組存活23例，死亡2例，病死率8．0%；對照組存活16例，死亡7例，病死率30．4%。對照組病死率高于治療組，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0．047）。治療組存活患者感染控制時間（11．78± 3．30）d，對照組存活患者感染控制時間（15．13± 3．30）d；治療組低于對照組，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0．004）。治療組住院時間（34．36±15．37）d，對照組住院時間（31．43±23．81）d，2組無顯著差異。治療組存活患者住院時間（32．78±13．93）d，對照組存活患者住院時間（30．00±23．87）d，2組無顯著差異。治療組和對照組各有7例在治療過程中使用機(jī)械通氣。治療組無急性排斥反應(yīng)，對照組出現(xiàn)2例急性排斥反應(yīng)。（表2）

表1 2組基礎(chǔ)情況比較

二、存活患者治療前后腎功能比較

治療組和對照組存活患者在住院期間有繼發(fā)性腎功能下降，住院后期肺部感染得到控制后腎功能均回歸，均未出現(xiàn)繼發(fā)性急性排斥反應(yīng)。2組患者治療前后腎功能無顯著差異。（表3）

討 論

腎移植術(shù)后由于長期聯(lián)合使用免疫抑制劑，患者的細(xì)胞免疫及體液免疫功能均受損，特別是細(xì)胞免疫受損更嚴(yán)重，因而增加了各種感染的機(jī)會，尤其是肺部感染。肺部感染是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥和主要的死亡原因［3－4］。其中伴有氧飽和度下降，肺部有多發(fā)和彌漫性感染灶的，我們將其定義為中重度感染，這部分患者往往進(jìn)展更為迅速，如果處置不當(dāng)或者不及時，感染可能迅速發(fā)展、彌漫，甚至出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭，有非常高的病死率［5－6］。

腎移植術(shù)后肺部感染中，常見有細(xì)菌、真菌、巨細(xì)胞病毒、卡氏肺孢子菌等多種原因，有些是常見的病原體［7］，有些是條件致病菌或者院內(nèi)感染病原體，在早期往往沒有特征性的癥狀體征，很難在短期內(nèi)明確感染原因或者找到病原體。臨床上往往使用廣覆蓋、聯(lián)合抗感染治療。我科常規(guī)停用免疫抑制劑以期患者自身抵抗力提高，使用小劑量的甲基潑尼松龍靜滴或者口服，同時使用復(fù)方磺胺甲基異惡唑、更昔洛韋、三代頭孢作為常規(guī)的抗感染藥物。但是一方面這些藥物難以覆蓋所有的病原體，另一方面患者雖然停用了免疫抑制劑，但是患者的免疫力難以在短期內(nèi)恢復(fù)，同時在嚴(yán)重感染時，患者自身的免疫機(jī)制紊亂，甚至?xí)霈F(xiàn)免疫抑制現(xiàn)象［8］。因此，增強(qiáng)免疫功能是治療成功的關(guān)健。

靜注人免疫球蛋白來源于健康供血者的血清，主要成分是免疫球蛋白（IgG）。靜注人免疫球蛋白可通過多種途徑作用于機(jī)體，不僅可以提高體液免疫功能，還可以中和微生物毒素，封閉血液中的單核細(xì)胞、血小板或血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的Fc受體，阻斷異常免疫反應(yīng)，從而減少病原體對機(jī)體的損害，提高機(jī)體抵抗力［9］。大劑量靜脈滴注靜注人免疫球蛋白可以在短時間內(nèi)提高循環(huán)中的IgG濃度達(dá)正常人的3～6倍，極大地提高抗病毒、細(xì)菌和其他病原體感染的能力［10－12］。靜注人免疫球蛋白已經(jīng)使用30多年，國際上目前關(guān)于靜注人免疫球蛋白的使用指南不盡相同，國內(nèi)李玥［13］匯總了澳大利亞、美國、比利時、加拿大4國使用靜注人免疫球蛋白指南，把腎移植術(shù)后危及生命的感染下使用靜注人免疫球蛋白作為酌情－獲益多的推薦級別。

表2 2組治療結(jié)果比較

表3 存活患者治療前后腎功能比較

本研究結(jié)果顯示，腎移植術(shù)后中重度肺部感染患者，使用大劑量靜注人免疫球蛋白靜滴以后，能顯著縮短感染控制的時間，降低病死率，與文獻(xiàn)報道一致［9，14］。治療組和對照組存活患者的BUN、SCr和eGFR在住院期間有不同程度升高，但肺部感染控制、病情穩(wěn)定后BUN、SCr和eGFR較治療前無明顯波動。治療組的平均住院時間長于對照組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。我們分析一方面可能是因為對照組死亡患者較多，這些患者大多病情進(jìn)展迅速，在較短的時間內(nèi)死亡。另一方面可能是因為治療組有部分使用機(jī)械通氣的危重患者使用大劑量靜注人免疫球蛋白以后，機(jī)體抵抗力逐步恢復(fù)，最終度過危險期而康復(fù)，而這部分患者由于病情危重，住院時間往往較長。

腎移植后中重度肺部感染，大多處于過度免疫抑制狀態(tài)，治療早期往往需要停用免疫抑制劑，以期自身的抵抗力盡早恢復(fù)。在機(jī)體的免疫力恢復(fù)的過程中，發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險會明顯加大，一旦出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，往往會給肺部感染的治療帶來極大的難度。本研究治療組無一例出現(xiàn)急性排斥，而對照組卻有2例出現(xiàn)排斥反應(yīng)。說明靜注靜注人免疫球蛋白并不會增加排斥的風(fēng)險，反而可能會阻止了排斥反應(yīng)的相關(guān)過程［15－16］。有研究發(fā)現(xiàn)靜注靜注人免疫球蛋白后機(jī)體天然自身抗體和抗獨(dú)特型抗體形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，從而用于多種自身免疫性疾病的治療。這在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療中早已得到證實(shí)［10］。

國外報道靜注人免疫球蛋白的不良反應(yīng)包括急性腎功能衰竭、移植腎血管血栓形成等［17］。這些不良反應(yīng)發(fā)生的原因尚不清楚，但有可能是靜脈注射免疫球蛋白中聚合的免疫球蛋白或各種穩(wěn)定因子激活補(bǔ)體所致。本研究中未觀察到明顯的不良反應(yīng)，說明靜注人免疫球蛋白的使用相對安全可靠。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后中重度肺部感染患者使用大劑量靜注人免疫球蛋白靜滴，可以顯著縮短感染控制時間，顯著降低病死率。

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Efficacy of intravenous human immunoglobulin in renal transplant recipients with moderate to severe pneumonia

ZHU Bo－cheng，GE Guo－jun，REN Wen－li，LOU Bo－yang，ZHU Xiao－feng．Kidney
Disease and Transplant Center，PLA No．117 Hospital，Hangzhou310013，China
Corresponding author：ZHU Xiao－feng，E－mail：zxff117＠163．com

Objective To investigate the intravenous human immunoglobulin therapy in renal transplant recipients with moderate to severe pulmonary infection．Methods From October 2005to July 2015，48 patients with moderate to severe pulmonary infection after renal transplantation in our department were analyzed．Twenty patients given daily intravenous human immunoglobulin（20 g for 3 to 7 days）were taken as the treatment group，and the rest 23 patients without given intravenous human immunoglobulin served as the control group．The basic immunosuppressant was given in both two groups．The infection control time，fatality rate，length of hospital stay，and the occurrence of acute rejection and other indicators were observed in both two groups．Results The infection control time in the treatment group was significantly shorter than in the control group［（11．78±3．30）d vs．（15．13 ±3．30）d，P＝0．004）］．Twenty－three cases survived and2 died in the treatment group，and16 cases survived and 7 died in the control group with the difference being statistically significant（P＝0．047）．There was no significant difference in the length of hospital stay between the treatment group and the control group［（32．78±13．93）d vs．（30±23．87）d］．There was no acute rejection in the treatment group，and 2 cases of acute rejection in the control group．Conclusions Intravenous human immunoglobulin can significantly reduce fatality rate of the renal transplant recipients with moderate to severe pulmonary infection and can significantly shorten the time of infection control．

Renal transplantation；Pulmonary infection；Human immunoglobulin

2016－10－14

2017－04－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．008

310013 杭州，中國人民解放軍第一一七醫(yī)院腎臟病移植中心

朱曉峰，E－mail：zxff117＠163．com