維持性血液透析患者微炎癥反應(yīng)及網(wǎng)膜素－1與冠心病的相關(guān)性研究

朱士彥 陳劍泉 羅承志 李丹妮 符玲玲 陳昌明 甘 平

維持性血液透析患者微炎癥反應(yīng)及網(wǎng)膜素－1與冠心病的相關(guān)性研究

朱士彥 陳劍泉 羅承志 李丹妮 符玲玲 陳昌明 甘 平

目的 觀(guān)察維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者微炎癥反應(yīng)及網(wǎng)膜素－1（omentin－1）水平與冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的相關(guān)性，并探討其臨床意義。方法選取廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科2010年6月至2016年11月MHD患者70例，依據(jù)是否合并CHD將患者分為冠心病組（A組）和非冠心病組（B組）。檢測(cè)接診3 d內(nèi)血清超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）、白細(xì)胞介素6（interleukin－6，IL－6）、omentin－1及白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平，并于觀(guān)察期當(dāng)月、第3月、第6月用同樣方法重復(fù)檢測(cè)3次，取其平均值作為參考。分析相關(guān)指標(biāo)的變化，探討其與CHD的相關(guān)性。結(jié)果 A組血清hs－CRP和IL－6水平較B組升高（P＜0．05），Alb、Hb均降低（P＜0．05）。外周血SCr及BUN在MHD兩組中無(wú)明顯差異（P＞0．05）。A組和B組omentin－1水平分別為（12．85±6．35）、（18．58±7．68）ng／mL，A組低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。單因素相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)omentin－1水平與hs－CRP和IL－6呈負(fù)相關(guān)（r＝－0．235，P＜0．05；r＝－0．186，P＜0．05），與Alb、Hb呈正相關(guān)（r＝0．324，P＜0．05；r＝0．296，P＜0．05），與SCr及BUN之間沒(méi)有相關(guān)性（r＝－0．028，P＞0．05；r＝－0．032，P＞0．05）。Logistic回歸分析顯示hs－CRP、IL－6水平的升高、omentin－1水平的降低為CHD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而Alb、Hb、SCr及BUN均與CHD的發(fā)生無(wú)相關(guān)性。結(jié)論 MHD患者h(yuǎn)s－CRP、IL－6水平的升高及omentin－1水平的降低均可能參與了CHD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

維持性血液透析；微炎癥；超敏C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素6；網(wǎng)膜素－1；冠心病

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者是心血管疾病的高危人群，且心血管疾病是其死亡的主要并發(fā)癥之一。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，MHD患者病死率是一般人群的40倍，其中充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加50倍，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加10倍，猝死風(fēng)險(xiǎn)增加30倍［1］。MHD患者體內(nèi)普遍存在著微炎癥反應(yīng)，是增加終末期腎病病死率的重要因素之一。超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）、白細(xì)胞介素6（interleukin－6，IL－6）等作為炎癥標(biāo)志物已得到醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)可。網(wǎng)膜素－1（omentin－1）是機(jī)體在代謝失衡狀態(tài)下分泌的一種保護(hù)性脂肪因子，而MHD患者體內(nèi)存在著緩慢而持久的代謝失衡狀態(tài)［2］。本研究通過(guò)測(cè)定血清hs－CRP、IL－6及omentin－1水平，對(duì)MHD患者體內(nèi)微炎癥反應(yīng)、代謝狀態(tài)和冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床防治心血管疾病提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科2010年6月至2016年11月MHD患者70例，診斷均符合慢性腎臟病5期的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。70例MHD患者中男39例，女31例，年齡38～64歲；原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎40例，高血壓腎損害24例，慢性間質(zhì)性腎炎4例，多囊腎病2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所選患者無(wú)活動(dòng)性感染病變，且均采用費(fèi)森尤斯4008S透析機(jī)、碳酸氫鹽透析液、費(fèi)森尤斯F7聚砜膜透析器，每周2～3次，每次4 h，血流量200～300 ml／min，透析液流量500 ml／min。

二、方法

1．分組 依據(jù)是否合并CHD，將患者分為冠心病組（A組）和非冠心病組（B組），CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)以冠狀動(dòng)脈造影或血管內(nèi)超聲檢查證實(shí)。A組36例，男20例，女16例，平均年齡（51．7±7．4）歲，體質(zhì)量（56．5±11．6）kg，平均透析時(shí)間（56．6±12．5）個(gè)月；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎22例，高血壓腎損害11例，慢性間質(zhì)性腎炎2例，多囊腎病1例。B組34例，男19例，性15例，平均年齡（50．4±7．2）歲，體質(zhì)量（57．7±10．8）kg，平均透析時(shí)間（54．9± 12．8）個(gè)月；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎18例，高血壓腎損害13例，慢性間質(zhì)性腎炎2例，多囊腎病1例。2組性別、年齡構(gòu)成、透析病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

2．炎癥指標(biāo)及相關(guān)生化檢測(cè) 所有患者均在接診3 d內(nèi)抽取空腹靜脈血3 ml，MHD患者在透析后隔日上機(jī)前采血，在含EDTA抗凝管中靜置待血液凝固后分離血清，于冰箱中保存成批量檢測(cè)hs－CRP、IL－6、白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、尿素氮（BUN）及血肌酐（SCr）。hs－CRP采用免疫透射比濁法測(cè)定，用奧林巴斯AU640全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；IL－6采用ELISA雙抗體夾心酶標(biāo)免疫法測(cè)定，操作按試劑盒上說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。IL－6放射免疫試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。在本院檢驗(yàn)科全自動(dòng)生化儀上常規(guī)行血常規(guī)、肝功能、腎功能等生化指標(biāo)檢測(cè)。并于觀(guān)察期當(dāng)月、第3月、第6月，用同樣方法重復(fù)檢測(cè)3次，取其平均值作為參考。

3．omentin－1測(cè)定 透析后隔日上機(jī)前采取靜脈血5 ml放入EDTA抗凝管，搖勻，2 000 r／min離心15 min后，分離血漿裝于400μl EP管，標(biāo)記編號(hào)，置于室溫下避光反應(yīng)30 min，使用Bio－Tek公司酶標(biāo)儀集中測(cè)定omentin－1水平。所用抗人omentin－1 ELISA法試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司，操作嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，檢測(cè)范圍0～50 ng／ml。重復(fù)檢測(cè)3次，取其平均值作為參考，檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)同上。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組間比較采用t檢驗(yàn)，采用單因素及多因素元Logistic回歸法分析各變量與冠心病的相關(guān)性，計(jì)算比值比（OR）及95%可信區(qū)間，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、相關(guān)指標(biāo)測(cè)定

和B組比較，A組血清hs－CRP和IL－6水平升高，omentin－1、Alb、Hb水平降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0．05）。2組SCr和BUN比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。（表1）

二、omentin－1水平與相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系

對(duì)A組患者進(jìn)行單因素相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)omentin－1與hs－CRP、IL－6呈負(fù)相關(guān)（r＝－0．235，P＜0．05；r＝－0．186，P＜0．05），與Alb、Hb呈正相關(guān)（r＝0．324，P＜0．05；r＝0．296，P＜0．05），與SCr及BUN之間沒(méi)有相關(guān)性（r＝－0．028，P＞0．05；r＝－0．032，P＞0．05）。

三、Logistic多因素回歸分析

以是否存在冠心病為因變量，調(diào)整年齡、hs－CRP、IL－6、Alb、Hb、SCr及BUN等因素后，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示hs－CRP、IL－6升高、omentin－1降低為冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而Alb、Hb、SCr及BUN與CHD的發(fā)生均無(wú)相關(guān)性。（表2）

討 論

近年研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者體內(nèi)存在著普遍而持久的微炎癥反應(yīng)，這種微炎癥狀態(tài)并非由外源性病原微生物和體內(nèi)條件致病菌易位感染或毒素入侵所致，而是由透析過(guò)程中接觸的化學(xué)物質(zhì)、透析器及管路的生物不相容性、透析器復(fù)用等因素共同影響。機(jī)體在各種化學(xué)物質(zhì)、過(guò)敏原、糖基化終末產(chǎn)物等刺激作用下，體內(nèi)免疫細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞被激活，細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1（IL－1）、IL－6和腫瘤壞死因子等為主的促炎癥細(xì)胞因子的釋放和炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物hs－CRP明顯升高［4－5］。長(zhǎng)期微炎癥反應(yīng)又可導(dǎo)致貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、血管硬化、冠心病等，即營(yíng)養(yǎng)不良－慢性炎癥－心血管疾病綜合征［6］，是增加終末期腎病病死率的重要原因。目前研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化的本質(zhì)就是一種炎癥性疾病，動(dòng)脈粥樣硬化和營(yíng)養(yǎng)不良反過(guò)來(lái)又加重炎癥反應(yīng)［7－8］。hs－CRP、IL－6作為炎癥狀態(tài)的敏感性指標(biāo)已被廣泛應(yīng)用于科研與臨床［9］。大量證據(jù)表明MHD患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，其中心血管疾病尤其是CHD為其主要死亡原因。王自良等［10］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)hs－CRP水平升高時(shí)透析患者CHD發(fā)生率明顯增高，死亡風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。心血管疾病以慢性炎癥過(guò)程為基礎(chǔ)，炎癥狀態(tài)可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、黏附分子表達(dá)增加、脂質(zhì)浸潤(rùn)等，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)中，A組hs－CRP、IL－6水平明顯高于B組，提示微炎癥狀態(tài)與心血管疾病有著密切的關(guān)系，這與目前國(guó)內(nèi)已有的研究結(jié)果相一致［11］。本研究中Logistic回歸分析也同樣證實(shí)hs－CRP、IL－6對(duì)MHD患者CHD的發(fā)生具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用，可作為CHD發(fā)生的一種預(yù)警指標(biāo)。另外A組患者白蛋白和血紅蛋白的水平明顯低于B組，表明炎癥狀態(tài)對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)存在著不利影響。

網(wǎng)膜素作為一種脂肪因子，是機(jī)體在代謝失衡狀態(tài)下分泌的一種保護(hù)性因子，主要有omentin－1和omentin－2兩種成分，人體血漿中存在的主要是前者。omentin－1能夠影響MHD患者心血管疾病與之相關(guān)的免疫炎癥、代謝紊亂等復(fù)雜病理生理進(jìn)程［12］。Tekce等［13］研究發(fā)現(xiàn)omentin－1通過(guò)促進(jìn)絲氨酸／蘇氨酸液酶信號(hào)通路的激活，來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮合成酶，從而可能對(duì)內(nèi)皮功能紊亂產(chǎn)生潛在影響，而內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程的關(guān)鍵步驟，其研究表明低水平的omentin－1是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，因此omentin－1可能具有抗動(dòng)脈硬化的作用。既往研究發(fā)現(xiàn)MHD患者合并CHD，其血漿omentin－1水平較正常人顯著下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）［14］，這與本研究結(jié)果一致。說(shuō)明omentin－1水平的下降可能與CHD的發(fā)生密切有關(guān)，提示omentin－1可能是一種保護(hù)性因子。鄔元平等［15］通過(guò)對(duì)血管平滑肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，omentin－1是一種新的抗炎細(xì)胞因子，而且其抗炎作用至少部分是由抗氧化自由基作用所引起的。這些研究結(jié)果表明炎癥與脂肪細(xì)胞因子之間可能存在著密不可分的聯(lián)系。但也有研究發(fā)現(xiàn)omentin－1與hs－CRP、IL－6無(wú)相關(guān)性，可能其與致炎作用無(wú)關(guān)［16］。本實(shí)驗(yàn)在對(duì)MHD患者研究中發(fā)現(xiàn)，omentin－1與hs－CRP、IL－6的相關(guān)程度相對(duì)高于其他各項(xiàng)因素，說(shuō)明omentin－1與hs－CRP、IL－6相互影響，可能參與了MHD患者體內(nèi)的微炎性反應(yīng)過(guò)程，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。另外，本研究Logistic回歸分析結(jié)果提示omentin－1、hs－CRP和IL－6為CHD的危險(xiǎn)因素，即隨著hs－CRP、IL－6水平的升高，omentin－1水平相應(yīng)降低，CHD的患病風(fēng)險(xiǎn)也逐漸提高。本研究與國(guó)內(nèi)外大部分研究結(jié)果相一致，這為臨床檢測(cè)hs－CRP、IL－6和血漿omentin－1水平的意義提供了依據(jù)，并為進(jìn)一步研究提供了新的思路。

表1 2組各參數(shù)的變化（珚x±s）

表2 Logistic多因素回歸分析

綜上所述，在MHD患者中，hs－CRP、IL－6水平的升高及omentin－1水平的降低均可能參與了CHD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

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Correlation of micro－inflammatory reaction and level of omentin－1 expression with coronary heart disease in maintenance hemodialysis patients

ZHU Shi－yan，CHEN Jian－quan，LUO Cheng－zhi，LI Dan－ni，F(xiàn)U Ling－ling，CHEN Chang－ming，GAN Ping．
Department of Nephrology，the Third Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，F(xiàn)oshan528318，China

Objective To investigate the correlation between the micro－inflammatory reaction and the level of omentin－1 expression with the presence of coronary heart disease（CHD）in maintenance hemodialysis（MHD）patients．Methods Methods A total of 70 patients with MHD were admitted into our research during June 2010 to November 2016．All the patients were divided into 2 groups：CHD group（group A）（n＝36）and non－CHD group（group B）（n＝34）．The plasma levels of high sensitivity c－reactive protein（hs－CRP），interleukin－6（IL－6），omentin－1 and other clinical markers were also measured during the first 3 days．After three times of measurements with the same techniques at different time points（the first month，the third month，and the sixth month），the average values were taken as a reference．We analyzed the change of the parameters and evaluated their correlation with the CHD．Results The hs－CRP and IL－6 levels were significantly higher（P＜0．05），and ALB and Hb levels were significantly lower in group A than in group B（P＜0．05）．The level of SCr and BUN had no statistically significant difference between two groups（P＞0．05）．The level of omentin－1 in the group A（12．85±6．35 ng／mL）was significantly lower than that in the group B（18．58±7．68）ng／mL（P＜0．05）．Pearson correlation analysis revealed that the level of omentin－1 was negatively correlated with hs－CRP and IL－6（r＝－0．235，P＜0．05；r＝－0．186，P＜0．05），and positively correlated with Alb and Hb（r＝0．324，P＜0．05；r＝0．296，P＜0．05），but not correlated with SCr and BUN（r＝－0．028，P＞0．05；r＝－0．032，P＞0．05）．Logistic regression analysis showed that the increases in hs－CRP and IL－6 or the decreases in omentin－1 were the risk factors for CHD，and the Alb，Hb，SCr and BUN had no correlation with the incidence of CHD．Conclusions The increases in hs－CRP and IL－6 or the decrease in omentin－1 may be involved in the occurrence and development of CHD．

Maintenance hemodialysis；Micro－inflammation；High sensitive C－reactive protein；Interleukin－6；Omentin－1；Coronary heart disease

2016－11－04

2017－04－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．006

佛山市順德區(qū)科技局醫(yī)學(xué)類(lèi)科研立項(xiàng)（No．2013068）

528318 佛山，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科（朱士彥，陳劍泉，羅承志，李丹妮，符玲玲，陳昌明）；550001 貴陽(yáng)，貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（甘平）