口服滲透泵緩控釋給藥系統(tǒng)的研究概況

陳伶俐 羅燕娜 朱翠霞 易少凌

廣東食品藥品職業(yè)學院, 廣東 廣州 510520

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口服滲透泵緩控釋給藥系統(tǒng)的研究概況

陳伶俐 羅燕娜 朱翠霞 易少凌*

廣東食品藥品職業(yè)學院, 廣東 廣州 510520

滲透泵制劑近年來成為中藥新劑型研究的熱點。筆者對近10年來國內(nèi)外對滲透泵緩控釋制劑的研究報道進行分類和整理,對滲透泵的結(jié)構(gòu)類型和釋藥機理、適用的藥物類型、相關(guān)專利等方面的研究進行綜述，以期為滲透泵緩控釋給藥系統(tǒng)的進一步研究提供參考。

緩控釋給藥系統(tǒng)；滲透泵制劑；釋藥機理；研究概況

緩控釋制劑能延緩藥物釋放，在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，能按要求恒速或非恒速釋放藥物。與普通制劑相比，緩控釋制劑可以大大提高患者的順應性，延長藥物的半衰期、減少服藥次數(shù)；緩慢釋藥，可以平衡血藥濃度，避免產(chǎn)生峰谷現(xiàn)象，有利于減少藥物的不良反應，降低耐藥性等[1]。自20世紀50年代末以來，隨著現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)的發(fā)展，口服緩控釋制劑的理論和技術(shù)日趨成熟，口服緩控釋制劑也占有巨大的市場份額[2-4]。在緩控釋技術(shù)中, 滲透泵技術(shù)被認為是目前最理想的一種口服控釋制劑[5]，其利用滲透壓作為活性藥物的釋放動力, 并以零級動力學控制藥物釋放，使其不受胃腸道pH及胃腸道蠕動的影響，具有良好的體內(nèi)外相關(guān)性。此外，滲透泵制劑可以實現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放，并降低血藥濃度波動，從而降低藥物的毒副作用。因此，對于滲透泵制劑的研究受到越來越多的藥物制劑工作者的關(guān)注。筆者對滲透泵緩控釋給藥系統(tǒng)的類型和釋藥機理、適用的藥物類型、相關(guān)專利等方面的研究綜述如下。

1 滲透泵緩控釋給藥系統(tǒng)的類型及釋藥機理

口服滲透泵制劑一般由片芯和包衣膜兩部分組成。進入機體后，其中的滲透劑滲出并溶于介質(zhì)，在包衣膜內(nèi)外形成足夠的滲透壓差，從而將片芯中的藥液以零級釋放推出釋藥孔，完成釋藥行為。按照結(jié)構(gòu)特點，可分為單室滲透泵和多室滲透泵。

1.1 單室滲透泵及釋藥機理 單室滲透泵又稱初級滲透泵，多數(shù)水溶性藥物可以通過與滲透活性物質(zhì)相結(jié)合制成片芯，涂覆半透性薄膜包衣，并在涂膜層上打一適宜的釋藥孔，即可制得初級滲透泵。其中初級滲透泵制劑中研究最多的是微孔滲透泵，其在制備工藝上，不需要在包衣膜上進行機械打孔，而是在膜材料中加入致孔劑(致孔劑主要為多元醇及其衍生物或水溶性高分子)?；颊叻幒?，水溶性致孔劑在體內(nèi)遇水溶解，藥物在滲透壓的作用下通過由致孔劑在膜上形成的微孔持續(xù)釋放[6]。單室滲透泵的釋藥機制可用下式[7]表示。

嚴明志等[8]成功制備了伊拉地平單室滲透泵控釋片，并考察其在Beagle犬體內(nèi)的藥動學特征，結(jié)果所制伊拉地平單室滲透泵控釋片體外可持續(xù)釋放24h，具有緩釋效果，且與參比制劑生物等效，體內(nèi)外相關(guān)性良好。周昌妮等[9]利用星點設計-效應面法優(yōu)化復方葛黃微孔滲透泵片的處方組成，為中藥有效組分的口服滲透泵控釋制劑提供研究模式，促進新技術(shù)、新工藝在中藥領域中的應用。目前相關(guān)專利研究也日益增多，范永升等[10]發(fā)明提供了一種雷公藤多苷微孔滲透泵片及其制備方法。由雷公藤多苷與滲透壓促進劑、填充劑、潤滑劑等制成片芯，再進行包衣制得。制備所得雷公藤多苷及其固體分散體微孔滲透泵片，間隔12h給藥1次，可避免峰谷現(xiàn)象而減少毒副作用，可減少服用次數(shù)而提高患者順應性，應用前景廣闊。

1.2 多室滲透泵及釋藥機理 多室滲透泵主要分為推拉式滲透泵、雙室滲透泵、三層滲透泵。其中推拉式滲透泵由含藥層、助推層、包衣膜及釋藥孔組成，含藥層和助推層均含有滲透活性物質(zhì)。張志宏等[11]利用人工智能技術(shù)設計開發(fā)了格列吡嗪推拉式滲透泵片，利用先進的人工神經(jīng)網(wǎng)絡優(yōu)化生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵參數(shù)，大大縮短了開發(fā)時間。

雙室滲透泵給藥系統(tǒng)在一定程度上避免了飽和藥物直接釋放導致的局部藥物濃度過高，因為該裝置具有一個不可擴展的稀釋室，飽和的藥物溶液從藥室進入不可擴展室，經(jīng)稀釋后再恒速釋放[12]。復方制劑(尤其是配伍禁忌的藥物)常制成雙室滲透泵片，使每個室都含有藥物和滲透促進劑，兩種藥物分別以不同零級速率由兩邊的開孔釋放[13]。三層滲透泵型控釋制劑片芯較復雜，是由中間的推進層和兩個載有藥物的藥物層組成，在此片芯外還包了一層半透膜[14]。即兩個含藥層之間夾含一層無釋藥孔的助推層。上下兩含藥層上各有一個與外界相聯(lián)的釋藥孔。當藥物口服后體內(nèi)水分進入到助推層后，助推層膨脹，促使兩種藥物分別從兩側(cè)的兩個藥室釋藥孔釋放出。在生產(chǎn)中，只需在滲透泵兩側(cè)同時打孔，免去了雙層滲透泵制劑中顏色的辨認過程。三層滲透泵制劑由于其獨特的結(jié)構(gòu)，有利于控制不同作用機制或不同溶解特性藥物的釋放，適用于復方制劑的制備。Liu等[15]將硝苯地平制備成了三層滲透泵片，每個藥物層各有一釋藥孔與外界相連，口服后，水分進入助推層，助推劑膨脹，使藥物通過兩側(cè)的釋藥孔以恒定的速率釋放。多室滲透泵片中含有促滲透聚合物，其釋藥速率和聚合物的水合度也有關(guān)系，因此多室滲透泵的釋藥速率較為復雜[16]。釋藥機理由以下公式表示：

其中dt為藥物的釋放速率，Q和F分別為進入滲透室內(nèi)的滲透體積流量和進入藥物室的體積速率，兩者均與聚合物的水合度有關(guān)，F(xiàn)D為含藥室內(nèi)藥物所占分數(shù)，CO為系統(tǒng)疏松的固定濃度。

2 適用的藥物類型

隨著藥劑學基本理論和制劑工藝的發(fā)展，滲透泵控釋技術(shù)得到了長足的發(fā)展。較早前從美國Alza公司首先開發(fā)滲透泵片開始，已經(jīng)陸續(xù)有多種滲透泵制劑上市，詳見表1。通常針對西藥單體成分的研究，適用于治療窗窄、生物半衰期短或刺激性大的藥物，主要用于心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物、呼吸系統(tǒng)藥物、糖尿病藥物、抗抑郁類藥物等慢性疾病。中藥制劑滲透泵技術(shù)的研究主要分為中藥單體有效成分、中藥有效部位及中藥復方的滲透泵緩控釋制劑的研究。以下詳細介紹滲透泵制劑適用的藥物類型。

表1 部分國外上市的滲透泵制劑

2.1 心血管類藥物 由于抗高血壓藥需要確保整個24h 期間血壓維持持續(xù)平穩(wěn)的降低、不良反應較少、用藥后心血管系統(tǒng)仍能維持正常調(diào)節(jié)作用, 保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定反射。因此口服滲透泵制劑是高血壓藥物較理想的劑型。有關(guān)抗高血壓藥滲透泵制劑的報道較多,如李佳等[17]采用滲透泵技術(shù)，制備硝苯地平雙層滲透泵控釋片，并進行體外釋放研究。結(jié)果自制硝苯地平雙層滲透泵控釋片的工藝穩(wěn)定，體外釋藥特征符合控釋制劑的要求，24 h內(nèi)釋藥完全。徐璐等[18]對自制的卡托普利滲透泵型控釋片在狗體內(nèi)的藥動學進行了研究，評價其生物利用度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服后24h 血漿中卡托普利仍能維持有效濃度。王柏等[19]發(fā)明了涉及一種釋藥完全的單硝酸異山梨酯滲透泵片劑及其制備方法。經(jīng)該發(fā)明制得的滲透泵片劑釋藥完全、釋藥線性好、血藥濃度波動小、患者順應佳。

2.2 抗腫瘤類藥物 隨著醫(yī)學進步，抗腫瘤類藥物也日漸增多。其中鹽酸昂丹司瓊(Ondansetron hydrochloride， OND)是一種5-羥色胺(5 -HT3)受體的高度選擇性阻滯劑, 臨床主要用于預防和治療癌癥化、放療所致的惡心、嘔吐，制成OND 滲透泵片(OND -OPT)后能減少給藥次數(shù), 從而提高患者用藥依從性。鄭杭生等[20]以鍋包衣法制備了OND-OPT，通過釋放度試驗篩選處方并考察OND-OPT的釋放特性。結(jié)果顯示通過調(diào)節(jié)衣膜厚度和衣膜中PEG含量，OND-OPT可較好地實現(xiàn)藥物控釋。

2.3 呼吸道系統(tǒng)類藥物 鹽酸氨溴索是溴己新的代謝產(chǎn)物，祛痰作用強于溴己新，國內(nèi)對其療效十分肯定。目前國內(nèi)上市的劑型多為普通片劑、膠囊劑。制備成滲透泵控釋制劑可以減少胃腸道副作用的發(fā)生，減少服藥次數(shù)、方便患者，同時延長藥效。馬銀玲等[21]利用Box-Behnken法優(yōu)化鹽酸氨溴索夾芯滲透泵片的處方，優(yōu)化后3批藥物釋放曲線相似因子f2為89.33(與設定的理想曲線比較)，與模型預測值88.89接近。滲透機制考察發(fā)現(xiàn)，以恒定滲透壓為釋藥動力，釋藥過程中水分可通過包衣致孔劑形成的孔道進入片芯內(nèi)部。段京莉等[22]對國產(chǎn)硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片的相對生物利用度進行了研究, 并將其與英國葛蘭素威康制藥集團生產(chǎn)的滲透泵控釋片進行比較。結(jié)果表明, 單劑量給藥時, 國產(chǎn)硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片的最大血藥濃度(Cmax)和濃度-時間曲線下面積(AUC)明顯低于進口制劑；但經(jīng)多劑量給藥后, 二藥的藥動學參數(shù)包括Cmax、最大反應時間(tmax)、AUC 等均無統(tǒng)計學差異。

2.4 糖尿病類藥物 格列吡嗪為第二代磺酰脲類藥物，其滲透泵型緩釋制劑瑞易寧由輝瑞公司研發(fā)，是目前口服治療2型糖尿病的主要藥物之一。林秉謙等[23]采用星點設計優(yōu)化格列吡嗪滲透泵型緩釋片處方。優(yōu)選的最佳處方范圍為:包衣增重20.0%～21.5%、助推層中HPMC K4M用量(23.0～25.5)%、包衣液中PEG4000用量(5.2～5.5)%。選取優(yōu)化范圍內(nèi)處方進行實驗，其釋放曲線與市售片擬合良好。季俊虬等[24]發(fā)明提供了一種鹽酸二甲雙胍滲透泵控釋片及其制備方法。該發(fā)明控釋片芯包含鹽酸二甲雙胍、粘合劑、釋放調(diào)節(jié)劑、吸收促進劑與潤滑劑。所得的鹽酸二甲雙胍可穩(wěn)定恒速地釋放，更加有利藥物的吸收、實現(xiàn)了更好的體內(nèi)藥動曲線。且制備方法工藝簡單易行,解決了片劑本身可壓性差的技術(shù)缺陷。

2.5 抗抑郁類藥物 李佩等[25]制備了新型抗抑郁藥LMP 的單室滲透泵片，采用包合技術(shù)提高LMP的溶解度，以聚氧乙烯(PEO)和氯化鈉(NaCl)相結(jié)合作為滲透壓促進劑，以醋酸纖維素為膜材，制備單室滲透泵片，并考察其體外釋放。該制劑可以達到12h零級釋放，累積釋放度達80%以上，藥物的釋放不受介質(zhì)pH和轉(zhuǎn)速的影響，制備工藝簡單，片劑釋放完全。

鹽酸阿米替林(AH)是抗抑郁的常用藥，而患有抑郁癥的患者在沒有看護的情況下無法保證每天2～3 次自行服藥，因此研究每日服用1次的控釋制劑具有重要意義。馮晶等[26]制備了鹽酸阿米替林微孔滲透泵控釋片并考察了其體外釋放度，結(jié)果得到最優(yōu)處方：滲透壓促進劑為乳糖，用量為190mg，聚乙二醇含量為10%，包衣膜增重率為4%；優(yōu)化處方所制制劑體外釋放行為符合零級釋放規(guī)律。

2.6 中藥制劑領域 中藥滲透泵制劑尚處于起步階段，由于中藥存在藥效成分復雜、中藥緩控釋制劑評價體系構(gòu)建困難、生產(chǎn)重現(xiàn)性不好等缺點，目前并沒有上市的中藥滲透泵制劑[27]，但對于以滲透泵制劑為代表的中藥緩控釋制劑的研究卻受到眾多學者的青睞?，F(xiàn)主要有針對中藥單體、中藥有效部位和中藥復方3個層次的滲透泵制劑的研究。

2.6.1 中藥單體 中藥單體成分為原料藥制備滲透泵制劑，是滲透泵技術(shù)在中藥制劑領域最早研究的，研究范圍主要集中在難溶性中藥單體滲透泵制劑的處方篩選和制備工藝。通常先采用一定的增溶技術(shù)對單體藥物進行增溶處理，以提高難溶性藥物的溶解度。吳敏等[28]采用飽和水溶液法制備巖白菜素β-環(huán)糊精包合物，結(jié)果表明巖白菜素β-環(huán)糊精包合物與巖白菜素原料相比，溶解度明顯提高；進而將巖白菜素β-環(huán)糊精包合物制備成單層滲透泵型控釋片，最后所得片劑釋放度達90%以上。劉偉星等[29]制備了葛根素自微乳化滲透泵緩控釋膠囊。通過構(gòu)建葛根素自微乳化體系及滲透泵控釋膠囊的制備，采用微乳色譜法進行定量測定。得到葛根素自乳化滲透泵緩控釋膠囊的優(yōu)化處方為葛根素0.07 g，油酸乙酯0.25g，聚山梨酯80 0.45g,PEG400 0.3g,甘露醇1.07g,氯化鈉1.07g；通過對制備處方和預測處方在4、8、12 h 的釋放度的考察，結(jié)果該緩控釋膠囊符合零級釋放模型。

2.6.2 中藥有效部位 中藥有效部位能很好地體現(xiàn)中醫(yī)的特色，發(fā)揮其多成分、多途徑、多靶點的綜合療效。因此，將現(xiàn)代化技術(shù)與中醫(yī)藥的特點結(jié)合，進行中藥有效部位的滲透泵控釋制劑的開發(fā)研宄非常必要。目前中藥有效部位滲透泵制劑的研究對象多集中在總黃酮類、總皂苷類、總生物堿類等。趙俊霞等[30]應用星點設計-效應面法優(yōu)化廣金錢草總黃酮固體分散體微孔滲透泵控釋片處方。以促滲劑用量、致孔劑用量等為考察因素，累積釋放度及線性相關(guān)系數(shù)為綜合評價指標，采用Design-expert軟件對實驗數(shù)據(jù)進行多元線性模型和二次多項式模型擬合，得出最佳數(shù)學模型，繪制效應圖得到最優(yōu)處方并進行驗證。李杰等[31]應用星點設計-效應面法優(yōu)化夏天無總生物堿微孔滲透泵片處方。得到最優(yōu)處方為NaCl用量34mg，致孔劑質(zhì)量分數(shù)99%，包衣增質(zhì)量4%；優(yōu)化處方呈零級釋放特性。

2.6.3 中藥復方制劑 中藥復方藥效物質(zhì)復雜，中藥藥效物質(zhì)的半衰期等生物性參數(shù)各不相同，在研究中應盡可能保持中藥復方的整體性、系統(tǒng)性。胡容峰等[32]利用滲透泵技術(shù)研制了六味地黃滲透泵控釋片，探討了滲透泵技術(shù)實現(xiàn)中藥復方多組分同步釋放的可能性。以六味地黃為模型藥物，選擇水溶性成分馬錢苷和難溶性成分丹皮酚為指標成分，采用高效液相色譜法測定釋放度，通過對控釋片多種指標性成分釋放度的測定，篩選最佳處方，并進行體外釋藥模型擬合。結(jié)果六味地黃滲透泵控釋片可以實現(xiàn)以水溶性成分馬錢苷和難溶性成分丹皮酚為指標成分同步釋放。楊巖濤等[33]將補陽還五湯全方藥粉和適量微晶纖維素、氯化鈉混合，再制備補陽還五單室滲透泵片。將釋放度測定與指紋圖譜技術(shù)相結(jié)合，獲得了該滲透泵片0～9h內(nèi)的指紋圖譜，然后將補陽還五滲透泵片體外釋放指紋圖譜導入中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)處理，結(jié)果顯示復方補陽還五滲透泵片中大多數(shù)成分均能實現(xiàn)整體受控，釋藥量基本能夠同步增加，符合中藥復方用藥的特點。

3 結(jié)語

滲透泵制劑與其他緩控釋制劑相比，具有零級釋藥特征，釋藥行為不受胃腸道活動、食物以及介質(zhì)環(huán)境pH等的影響，并且體內(nèi)藥代動力學實驗也證明了其具有明顯的緩釋效果，體內(nèi)外相關(guān)性較好等。但是, 滲透泵制劑也有其不足之處, 如制備工藝復雜、不易工業(yè)化生產(chǎn)等。因此開發(fā)釋藥更合理、結(jié)構(gòu)更簡單、更適合于工業(yè)生產(chǎn)的滲透泵制劑是研發(fā)的重點方向；一些基于滲透原理的制劑如微丸系統(tǒng)也是滲透泵制劑的重要發(fā)展方向之一；激光打孔技術(shù)的發(fā)展也必將推動滲透泵制劑的發(fā)展。目前國內(nèi)外有越來越多的關(guān)于滲透泵制備設備專利研究出現(xiàn)，如楊君[34]發(fā)明一種柜式高速滲透泵激光打孔機，包括封閉式機柜與若干隔室，隔室內(nèi)部設置二氧化碳激光發(fā)生器。該新型技術(shù)的各隔室相對封閉，尤其是涉及藥片處理的定位打孔隔室和接料隔室與電機、電器及操作人員完全隔離，可使藥片免受污染，人員免受激光誤傷；整體安裝在機柜中，給激光掃描定位的調(diào)試帶來極大的方便。隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，滲透泵制劑的制備工藝及生產(chǎn)設備將逐漸完善，不斷推動滲透泵制劑的工業(yè)化生產(chǎn)。

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Research Progress of Controlled Release Drug Delivery System for Oral Osmotic Pump

CHEN Lingli LUO Yanna ZHU Cuixia YI Shaoling*

Guangdong Food and Drug Vocational College，Guangzhou 510520，China

Osmotic pump preparation in recent years has become a hot research of new dosage forms of Chinese traditional medicine. The authors reviewed 10 years at home and abroad on the osmotic pump controlled release preparation and research reports, classify and organize, summarized the structure types of osmotic pump and drug release mechanism and suitable drug types, the domestic and foreign related patents etc. To provide reference for further study of osmotic pump controlled release drug delivery system.

Controlled Release Drug Delivery System;Osmotic Pump Preparation;Release Mechanism; Research Situation

廣東省醫(yī)學科學技術(shù)研究基金項目(編號：A2014183)。

陳伶俐(1979-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向為中藥新劑型與新技術(shù)研究。E-mail:513622750@qq.com

易少凌(1983-)，女，苗族，碩士研究生，研究方向為藥物制劑新技術(shù)。E-mail:58867136@qq.com

R283.6

A

1007-8517(2017)14-0061-05

2017-05-11 編輯：程鵬飛)