乙型肝炎病毒相關(guān)腎小球腎炎的研究進(jìn)展

索朗多吉，德吉卓嘎，李國(guó)梁

--綜述--

乙型肝炎病毒相關(guān)腎小球腎炎的研究進(jìn)展

索朗多吉1，德吉卓嘎2，李國(guó)梁3

（1.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，西藏 拉薩 850000；2.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，西藏 拉薩 850000；3.西藏自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，西藏 拉薩 850000）

慢性HBV感染人群十分龐大，患者均有可能出現(xiàn)乙型肝炎病毒相關(guān)腎小球腎炎（HBV-GN）。HBV-GN是指由HBV感染導(dǎo)致的免疫復(fù)合物性腎小球疾病，主要的臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿和高血壓。臨床上常對(duì)HBV-GN未予以足夠重視，導(dǎo)致漏診誤診。本文就HBV-GN發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、疾病進(jìn)展及治療的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述，以期提高HBV-GN的臨床診療水平。

乙型肝炎病毒相關(guān)腎小球腎炎；乙肝腎炎；腎小球腎炎；乙型肝炎病毒；慢性乙型肝炎

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]。全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)有慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2 000萬(wàn)人[2]。腎小球腎炎是HBV感染常見(jiàn)的肝外病變之一。乙型肝炎病毒相關(guān)腎小球腎炎（HBV-associated glomendonephrits，HBV-GN），簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝腎炎，指由HBV感染導(dǎo)致的免疫復(fù)合物性腎小球疾病，臨床上以不同程度蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，可伴有血尿和高血壓，最常見(jiàn)病理類(lèi)型為膜性腎?。╩embranous nephropathy，MN），其他常見(jiàn)病理類(lèi)型為系膜增生性腎小球腎炎(membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)和IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）等。臨床上常對(duì)HBV-GN未予以足夠重視，導(dǎo)致漏診誤診?，F(xiàn)就HBV-GN發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、疾病進(jìn)展及治療的相關(guān)研究進(jìn)展逐一闡述，以期提高HBV-GN的臨床診療水平。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 腎小球HBV抗原-抗體免疫復(fù)合物沉積 當(dāng)HBV入侵人體，宿主的體液免疫反應(yīng)主要是針對(duì)HBV表面抗原（HbsAg)、核心抗原(HbcAg)和細(xì)胞外抗原(HbeAg)，形成抗表面抗原抗體（HbsAb）、抗核心抗原抗體（HbcAb）和抗細(xì)胞外抗原抗體（HbeAb）。雖然清除病毒抗原是必要的，但免疫反應(yīng)過(guò)程中HBV相關(guān)抗原與抗體可能在循環(huán)中形成致病性免疫復(fù)合物，沉積于腎小球，從而造成免疫損傷。腎小球沉積的免疫復(fù)合物可以是循環(huán)免疫復(fù)合物和（或）原位免疫復(fù)合物，其免疫復(fù)合物類(lèi)型及免疫復(fù)合物所沉積位置，應(yīng)該與HBV抗原和相應(yīng)抗體的大小和電荷屬性相關(guān)。HbsAg和HbcAg屬于陰離子，且電荷量較大（＞106Da），它們形成的免疫復(fù)合物基本無(wú)法穿過(guò)腎小球基底膜沉積于上皮下間隙，而是沉淀于系膜和內(nèi)皮下間隙引起系膜增生性腎小球腎炎。因此，HbsAg誘導(dǎo)的免疫復(fù)合物病理可以表現(xiàn)為HBV-MPGN。HbeAg亦屬于陰離子，但HbeAg電荷量較小，HbeAb往往是陽(yáng)離子，其誘導(dǎo)的循環(huán)免疫復(fù)合物電荷量相對(duì)較小(≤2.5×105Da)，故能穿過(guò)腎小球基底膜沉積于上皮下間隙，從而引起HBV-MN。HbeAg在HBV-MN的發(fā)生發(fā)展中具有重要性，有利的證據(jù)是HbeAg誘導(dǎo)的循環(huán)免疫復(fù)合物與疾病嚴(yán)重程度成正比關(guān)系，且HbeAg經(jīng)常是腎小球免疫沉積物中的主要抗原。相較循環(huán)免疫復(fù)合物，原位免疫復(fù)合物通常是HbeAg通過(guò)非免疫機(jī)制穿過(guò)腎小球基底膜沉積于上皮下間隙，而后與循環(huán)中的相應(yīng)抗體結(jié)合形成的。

1.2 病毒直接作用 HBV病毒可直接感染腎小球細(xì)胞。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)腎小球表達(dá)HBV DNA有力的支持這一理論[3]。Diao等[4]從HBV感染患者血清中和培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞中提純HBV，發(fā)現(xiàn)腎小球系膜細(xì)胞增殖明顯增快，Ⅳ型膠原、纖連蛋白的表達(dá)水平也明顯增加。該實(shí)驗(yàn)提示HBV可直接誘導(dǎo)系膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，但確切機(jī)制目前尚不明確，可能與HBV x蛋白（HBx）相關(guān)。HBx已被證明是間接轉(zhuǎn)錄反式激活因子，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞凋亡，且亦有研究證明HBx與HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生機(jī)制有關(guān)[5]。

1.3 宿主和病毒遺傳因素影響 HBV-GN與特定的組織相容性復(fù)合體-Ⅱ類(lèi)等位基因有關(guān)聯(lián)。根據(jù)Park等[6]的研究顯示，韓國(guó)成年人HBV-MN患者中已發(fā)現(xiàn)基因DRB1*1501表達(dá)的頻率明顯增加；基因DRB1*1502與HBV-MPGN密切相關(guān)，該基因表達(dá)于23%的HBV-MPGN患者。另一方面，HBx基因可能與HBV-GN有關(guān)。Hui等[7]研究發(fā)現(xiàn)，50例HBV-GN患者中有42例（84%）有1或多個(gè)單點(diǎn)HBx基因突變，而60例無(wú)癥狀HBV攜帶者中只有5例（8%）有HBx基因突變。機(jī)制可能是HBx蛋白可介導(dǎo)重要調(diào)控區(qū)氨基酸的替換，從而影響病毒復(fù)制。

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)不同國(guó)家地區(qū)之間HBV感染率存在顯著差異[1]。HBV有8個(gè)基因型（A～H），HBV/A主要在北美、歐洲和非洲等國(guó)患者中多見(jiàn)，HBV/C主要多見(jiàn)于亞洲患者。不同HBV基因型是否影響HBV-GN的臨床表現(xiàn)尚不完全清楚。Lei等[8]研究發(fā)現(xiàn)HBV/C在我國(guó)西北部?jī)和疕BV-GN發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中起著重要作用。日本HBV患者中HBV/C型患者約占85%，但是約80%的日本HBV-MN患者基因型為HBV/A，提示HBV/A與HBV-MN發(fā)病機(jī)制可能有關(guān)[9]。

2 臨床表現(xiàn)及疾病發(fā)展

HBV-MN多發(fā)生于年輕患者，兒童HBV-MN一般在2～12歲[平均（6±5歲）]時(shí)出現(xiàn)蛋白尿，通常是微量蛋白尿，少數(shù)患者表現(xiàn)為肉眼血尿，少于25%患者會(huì)出現(xiàn)高血壓[10]。HBVMN多發(fā)生于男性，多達(dá)80%～100%的兒童HBV-MN患者是男童。兒童HBV-MN的預(yù)后較好，大多數(shù)患者能自發(fā)緩解。而成年HBV-GN患者的預(yù)后相對(duì)較差，多呈漸進(jìn)性進(jìn)展，自發(fā)緩解比較罕見(jiàn)。臨床表現(xiàn)為腎病綜合征且肝功異常的患者預(yù)后更差，多數(shù)患者可在短期內(nèi)進(jìn)展至終末期腎臟病。

HBV-MN患者可能有肝病的其他相關(guān)特征，如血清轉(zhuǎn)氨酶升高和低補(bǔ)體血癥。盡管多數(shù)患者存在腎病綜合征的特點(diǎn)，但因肝臟疾病，其血清膽固醇和甘油三酯水平可能不高。且患者尿酸水平多變，存在嚴(yán)重肝病的患者尿酸水平較低（因?yàn)橹匦透窝缀透斡不颊呷狈S嘌呤氧化酶)，而在終末期腎臟病患者中尿酸水平可能升高[11]。

Lai等[12]發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者中HbsAg陽(yáng)性表達(dá)率較高，這些患者腎小球病變多為MPGN（腎小球系膜區(qū)IgA沉積），有或沒(méi)有合并MN（腎小球毛細(xì)血管IgG沉積）。該研究平均隨訪40個(gè)月過(guò)程中，19%HBV相關(guān)性IgA腎病患者腎功能進(jìn)一步惡化，其中1例患者發(fā)展至尿毒癥期，需腎替代治療。相反，Sun等[13]研究結(jié)果顯示，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者中感染HBV與未感染HBV者之間在臨床發(fā)展過(guò)程中存在任何顯著差別。

HBV-MPGN最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是腎病綜合征和微量血尿，50%的患者有高血壓，20%的患者有腎功能不全，血清補(bǔ)體水平通常是下降的。腎臟的病理組織學(xué)表現(xiàn)多為MPGNⅠ型，呈現(xiàn)明顯的內(nèi)皮下免疫沉積和系膜細(xì)胞增殖，免疫熒光顯微鏡下腎小球系膜區(qū)局部亦可能見(jiàn)到HbsAg和（或）HbcAg。

3 治療

由于HBV感染患者肝功能損害程度、腎功能損害程度和其他肝外病變程度各不相同，故此增加了治療的復(fù)雜性和難度。HBV-GN最主要的治療方式仍是抗病毒治療，包括干擾素、核苷和核苷酸類(lèi)似物（如拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替諾福韋、替比夫定等）。KDIGO指南推薦HBV-GN患者依從HBV感染臨床實(shí)踐指南的治療建議，用干擾素或核苷類(lèi)似物治療，同時(shí)需根據(jù)腎功能（內(nèi)生肌酐清除率CrCl）情況調(diào)整藥物劑量（見(jiàn)表1）[14]。選擇藥物時(shí)需要注意的是，阿德福韋和替諾福韋具有腎毒性，應(yīng)盡量避免應(yīng)用。

治療HBV-MN的數(shù)據(jù)大多來(lái)自?xún)和颊摺in[15]在40例類(lèi)固醇治療失敗的兒童患者中研究干擾素的效用，所有實(shí)驗(yàn)組患者干擾素治療3個(gè)月后蛋白尿均消失，而無(wú)干擾素治療的對(duì)照組患者無(wú)蛋白尿轉(zhuǎn)陰。且干擾素治療組患者比對(duì)照組有更多的患者血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，循環(huán)中檢測(cè)不到HbsAg和HbeAg。事實(shí)上，不考慮治療并發(fā)癥的話，兒童患者往往會(huì)在長(zhǎng)期干擾素治療(即≥3個(gè)月)后病情得到有效改善。一項(xiàng)包含15例成人患者的長(zhǎng)期隨訪研究表明干擾素治療可明顯減少蛋白尿，并可使HBV DNA和HbeAg轉(zhuǎn)陰[16]。Shah等[17]也曾報(bào)道聚乙二醇-干擾素治愈HBV-IgAN患者的病例。值得一提的是，干擾素也有相關(guān)副作用，其不能用于失代償期的肝硬化患者。另有針對(duì)HBV-MN的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定治療可大大減少蛋白尿[18-19]。但拉米夫定的耐藥率較高，且可能引起其他核苷酸類(lèi)似物交叉耐藥。Zheng等[20]一項(xiàng)meta分析顯示應(yīng)用類(lèi)固醇和抗病毒藥物聯(lián)合治療HBV-GN患者可明顯減少蛋白尿并改善腎功能，且沒(méi)有導(dǎo)致肝功能顯著惡化。但目前尚無(wú)類(lèi)固醇治療HBV-GN的大型隨機(jī)對(duì)照研究，類(lèi)固醇治療的有效性及安全性仍缺乏有力的循證證據(jù)。另外，免疫調(diào)節(jié)治療及中醫(yī)中藥治療具有一定的作用。

表1 HBV感染患者治療劑量根據(jù)腎功能情況調(diào)整

4 結(jié)語(yǔ)

慢性HBV感染人群十分龐大，患者均有可能出現(xiàn)HBVGN，目前仍無(wú)法預(yù)測(cè)哪類(lèi)HBV感染患者更容易發(fā)展為HBVGN。HBV-GN主要發(fā)病機(jī)制是體液免疫反應(yīng)導(dǎo)致相關(guān)的致病性免疫復(fù)合物的產(chǎn)生。HBV-GN兒童患者預(yù)后較好，成年患者的預(yù)后相對(duì)較差，多呈漸進(jìn)性進(jìn)展。治療上以抗病毒治療為主，應(yīng)用類(lèi)固醇的利弊權(quán)衡仍沒(méi)有有力的循證證據(jù)。預(yù)防本病發(fā)生的關(guān)鍵是防止HBV感染，接種乙肝疫苗是最安全、有效的措施。20年來(lái)我國(guó)實(shí)施新生兒優(yōu)先接種乙肝疫苗的策略，防控效果顯著，HBV-GN的發(fā)病也將隨之減少。

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Research progress ofthe HBV-associated glomendonephrits

Suolang Duoji1,DejiZhuoga2,LiGuo-liang3
(1.Departmentof Oncology,The People's Hospitalof Tibetautonomous region,Lhasa,TibetAutonomous Region,850000,China;2. Departmentof ClinicalLaboratory,The People's Hospitalof Tibetautonomous region,Lhasa,TibetAutonomous Region,850000, China;3.Departmentof Nephrology,The People's Hospitalof Tibetautonomous region,Lhasa,TibetAutonomous Region,850000, China)

Patients with chronic HBV infection are very large,and they could appear HBV-associated glomendonephrits(HBV-GN).HBV-GN is caused by infected with HBV immune complex glomerulardisease,and its main clinicalmanifestations are proteinuria,hematuria,and hypertension. Clinicians often did not pay enough attention to HBV-GN,and lead to misdiagnosis and misssed.This paper reviews the research progress of the HBV-associated glomendonephrits,in orderto improving the levelof clinicaldiagnosis and treatmentof HBV-GN.

HBV-associated glomendonephrits;HBV-GN;Glomendonephrits;HBV;Chronic Hepatitis B

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.22.087

通迅作者：李國(guó)梁，E-mail：xzlsgy@126.com