轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路在哺乳動(dòng)物卵巢發(fā)育中的調(diào)控作用及其作用機(jī)制

周 敏 馮 強(qiáng) 黃麗波 楊在賓 楊維仁 姜淑貞*

(1.山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，山東省動(dòng)物生物工程與疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,泰安271018；2.泰安市中心醫(yī)院，泰安271000)

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路在哺乳動(dòng)物卵巢發(fā)育中的調(diào)控作用及其作用機(jī)制

周 敏1馮 強(qiáng)2黃麗波1楊在賓1楊維仁1姜淑貞1*

(1.山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，山東省動(dòng)物生物工程與疾病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,泰安271018；2.泰安市中心醫(yī)院，泰安271000)

不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間的彼此協(xié)調(diào)保證了機(jī)體的正常運(yùn)行。在眾多的信號(hào)通路中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路越來(lái)越受到學(xué)者們的關(guān)注，已經(jīng)成為分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。已有研究證實(shí)，TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路是調(diào)控卵泡發(fā)育的重要途徑。本文就TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路與哺乳動(dòng)物卵巢卵泡的發(fā)育進(jìn)行綜述，分別從TGF-β受體、Smads蛋白、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、血小板反應(yīng)蛋白1(THB-S1)、S期激酶相關(guān)蛋白1(SKP1)和其他調(diào)節(jié)機(jī)制闡述TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路在哺乳動(dòng)物卵巢發(fā)育中的調(diào)控作用及其機(jī)制，旨在引起人們對(duì)TGF-β1/Smads調(diào)控卵巢發(fā)育的關(guān)注，并為卵巢發(fā)育過(guò)程中某些疾病的治療提供一些參考。

TGF-β1/Smads；哺乳動(dòng)物；卵巢；BMP；THB-S1；SKP1

雌性動(dòng)物的繁殖性能是影響動(dòng)物生產(chǎn)力的重要因素，繁殖性能的高低由多種因子協(xié)調(diào)控制。卵巢是產(chǎn)卵和排卵的生殖器官，若卵巢發(fā)育異常，將會(huì)導(dǎo)致雌性動(dòng)物卵泡發(fā)育異常、卵巢功能紊亂、不孕等疾病，在雌鼠上表現(xiàn)為性成熟推遲、不規(guī)則排卵、排卵減少[1]。機(jī)體程序的正常運(yùn)行依賴于不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的相互協(xié)調(diào)，卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育是由多種因子共同調(diào)控的。最新的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族在調(diào)控細(xì)胞的分化增殖和周期、胚胎發(fā)育、骨骼形成、創(chuàng)傷修復(fù)、機(jī)體免疫和內(nèi)分泌、腫瘤的形成和發(fā)展等方面起到一定的作用[2-4]。TGF-β1作為TGF-β超家族成員中活性最強(qiáng)、功能最多、分布最廣的因子[5]，在調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育、卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)[6]，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡以及細(xì)胞外基質(zhì)的生成等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要的作用[7]。Smads蛋白是細(xì)胞內(nèi)重要的TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子，可以將TGF-β信號(hào)由細(xì)胞膜直接轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞核內(nèi)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路的受體和Smads蛋白編碼基因的突變與腫瘤發(fā)生有關(guān)[9]。當(dāng)今探索信號(hào)傳導(dǎo)通路無(wú)疑成為整個(gè)生命科學(xué)研究前沿領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，然而對(duì)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路作用分子機(jī)制的闡釋才剛剛開始，許多問(wèn)題亟待解決。積極探索TGF-β1/Smads經(jīng)典信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制，無(wú)疑成為了對(duì)TGF-β超家族再認(rèn)識(shí)的重中之重。

1 TGF-β1/Smads信號(hào)通路與卵巢卵泡的發(fā)育

卵巢是雌性哺乳動(dòng)物的主要性腺器官，可以產(chǎn)生卵子用于繁衍，還能分泌雌性激素促進(jìn)第二性征的發(fā)育。哺乳動(dòng)物卵巢功能的正常發(fā)育是由多種因素相互協(xié)調(diào)的復(fù)雜且精密的過(guò)程，其功能起始于胚胎發(fā)育時(shí)期。卵巢發(fā)育的整個(gè)過(guò)程中，受到許多激素和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用，它們以旁分泌/自分泌的方式在細(xì)胞間進(jìn)行信號(hào)傳遞[6]。大量研究表明，TGF-β1/Smads信號(hào)通路在顆粒細(xì)胞、卵泡生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中有著舉足輕重的調(diào)控作用，通路中任何一種信號(hào)傳導(dǎo)分子的時(shí)空表達(dá)或激活異常都會(huì)使動(dòng)物機(jī)體卵巢發(fā)育異常，甚至與人類腫瘤、心血管疾病和自體免疫疾病相聯(lián)系[7-8]。近年來(lái)，TGF-β超家族成員在動(dòng)物繁殖中的作用被廣泛研究，在動(dòng)物生殖系統(tǒng)的整個(gè)發(fā)育過(guò)程中同樣具有十分重要的作用，已有試驗(yàn)證明，在正常卵巢組織中有完整的TGF-β1/Smads信號(hào)通路[9]。

TGF-β1/Smads是TGF-β信號(hào)通路的一個(gè)分支，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)存在于生物體內(nèi)的一條調(diào)控高等動(dòng)物卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)通路。TGF-β1/Smads信號(hào)通路是由細(xì)胞外配體、細(xì)胞表面特異受體及細(xì)胞內(nèi)Smads信號(hào)傳導(dǎo)分子共同組成的，它們之間會(huì)形成緊密聯(lián)系的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終將細(xì)胞外信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄，引發(fā)生物學(xué)效應(yīng)。當(dāng)TGF-β1存在時(shí)，活化的超家族配體信號(hào)分子到細(xì)胞膜表面，識(shí)別相應(yīng)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-βⅡ型受體(transforming growth factor-β receptor Ⅱ，TGF-βRⅡ)并與之結(jié)合，TβRⅡ自身磷酸化后直接結(jié)合或通過(guò)β聚糖間接結(jié)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-βⅠ型受體(transforming growth factor-β receptor Ⅰ，TGF-βRⅠ)形成二聚體復(fù)合物而具有激酶活性。磷酸化具有激酶活性的TβRⅠ可以激活胞質(zhì)中的受體激活型Smads蛋白(receptor-regulated Smads，R-Smads，Smad2/3)，將信號(hào)傳到磷酸化的受體，并與通用型Smads(common mediator Smads，Co-Smads，Smad4)結(jié)合將TGF-β的信號(hào)由胞漿傳遞至胞核內(nèi)作用于特定基因的啟動(dòng)子，與許多輔助活化因子和輔助抑制因子協(xié)同作用調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)下游目的基因的表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)一系列的生物學(xué)效應(yīng)。TGF-β/Smads通路中抑制型Smads(inhibitory Smads，I-Smads，Smad7)通過(guò)阻斷R-Smad和Co-Smad的激活以及與活化的受體或受體激活的Smads競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合形成無(wú)活性復(fù)合物來(lái)負(fù)調(diào)控此信號(hào)通路[10](圖1)。

2 TGF-β1/Smads信號(hào)通路的調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1 TGF-β受體對(duì)TGF-β1/Smads信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

TGF-β受體是一種跨膜蛋白，存在于細(xì)胞表面，目前發(fā)現(xiàn)的TGF-β超家族受體主要有TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-βⅢ型受體(transforming growth factor-β receptor Ⅲ，TGF-βRⅢ)3種亞型，均包含胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)[11]。TGF-βRⅠ在胞內(nèi)區(qū)有一個(gè)高度保守的甘氨酸(glycine，Gly)及絲氨酸(serine，Ser)殘基結(jié)構(gòu)域，即GS結(jié)構(gòu)域，在TGF-βRⅠ激酶活化中起著重要作用。但TGF-βRⅡ沒(méi)有GS結(jié)構(gòu)域，通過(guò)胞內(nèi)側(cè)的蘇氨酸(threonine，Thr)和Ser短尾自身磷酸化與游離的TGF-β結(jié)合[12]。TGF-βRⅢ是一種蛋白聚糖，不直接參與信號(hào)傳導(dǎo)，因此又被稱為協(xié)同受體[13]。TGF-βRⅠ GS區(qū)的Ser/Thr磷酸化是介導(dǎo)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的，決定著細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)的特異性。目前已有研究表明，在卵巢不同發(fā)育階段TGF-β1和TGF-βRⅠ均有表達(dá)，通過(guò)自分泌/旁分泌機(jī)制參與卵巢顆粒細(xì)胞增殖、卵母細(xì)胞成熟和類固醇生成，對(duì)維持卵巢穩(wěn)態(tài)起著十分重要的作用[14]。基因敲除TGF-βRⅡ，會(huì)導(dǎo)致小鼠在胚胎期或新生期死亡[15]。由此可知，TGF-β受體參與了哺乳動(dòng)物多種生理活動(dòng)的調(diào)控。

2.2 Smads蛋白對(duì)TGF-β1/Smads信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

Smads蛋白是細(xì)胞內(nèi)重要的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)分子，可以將TGF-β信號(hào)由細(xì)胞膜直接傳導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)[16]，其失活或突變都會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。已有研究表明，Smad2和Smad4被確定為腫瘤抑制基因。如果沒(méi)有Smad2，細(xì)胞可以逃避TGF-β調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)抑制發(fā)生癌變；Smad4蛋白缺失會(huì)導(dǎo)致DNA結(jié)合能力降低，使卵巢癌下游靶基因的表達(dá)發(fā)生改變[8]。Smads蛋白是TGF-β信號(hào)通路的關(guān)鍵下游信號(hào)傳導(dǎo)分子，可將TGF-β與其受體作用的信號(hào)從胞質(zhì)傳到胞核，激活后的激活型/通用型Smads(receptor-regulated/common mediator Smads，R-Smad/Co-Smad)異聚體進(jìn)入胞核與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同聚集在靶基因的啟動(dòng)子區(qū)，對(duì)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生正調(diào)節(jié)或負(fù)調(diào)節(jié)[16]。Smad2/Smad3是TGF-β1下傳的第1個(gè)信號(hào)分子[17]，Smad2/Smad3可以由Smad受體激活錨定蛋白(Smad anchor for receptor activation，SARA)招募到TGF-βRⅠ上磷酸化發(fā)揮正調(diào)控[18]。而Smad7可以由絲氨酸/蘇氨酸激酶受體(serine-threonine kinase，STRAP)呈遞與TGF-βRⅠ結(jié)合形成復(fù)合物發(fā)揮負(fù)調(diào)控。Tomic等[19]的研究表明，缺失Smad3基因的雌性小鼠卵泡發(fā)育紊亂，顆粒細(xì)胞凋亡增加，進(jìn)而導(dǎo)致卵泡閉鎖增加；同時(shí)Smad3基因的缺失還會(huì)導(dǎo)致小鼠缺乏正常的發(fā)情周期[20]。Stephanie等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢中特異性敲除Smad4基因?qū)е滦∈舐雅莨δ茉缢?，顆粒細(xì)胞過(guò)早黃體化，生育能力下降。由此可以推斷Smads蛋白對(duì)哺乳動(dòng)物卵泡發(fā)育和顆粒細(xì)胞增殖、分化方面具有重要的作用，這必將成為將來(lái)的研究熱點(diǎn)。

TGF-β ligands：TGF-β超家族配體 transforming growth factor-β super family ligands；BMP ligands：骨形態(tài)發(fā)生蛋白配體 bone morphogenetic protein ligands；Type Ⅱ receptor：TGF-βⅡ型受體 TGF-βRⅠⅡ；Type Ⅰ receptor：TGF-βⅠ型受體 TGF-βRⅠ；TAK1：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β激活激酶1 transforming growth factor-β-activated kinase 1；p38：絲裂原活化蛋白激酶家族的一員 a member of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) family；JNK：c-Jun氨基末端激酶 c-Jun nterminal kinases；RhoA：Rho蛋白家族的一個(gè)小分子蛋白 a small molecule protein of Ras homologue family；PI3K：磷脂酰肌醇-3激酶 phosphatidylinositol-3 kinase；Non-Smad pathway：不依靠Smad介導(dǎo)的通路；ErK：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶 extracellular signal-regulated kinase；Smad1/2/3/5/8：受體激活型Smads R-Smads；Smad7：抑制型Smad I-Smads；Smad4：通用型Smads Co-Smads；Gene expression：基因表達(dá)。

圖1 TGF-β/Smads信號(hào)通路

Fig.1 TGF-β/Smads signaling pathway[10]

2.3 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)對(duì)TGF-β1/Smads信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

BMP是從成人骨組織中提取的一種富含谷氨酸的高度保守糖蛋白，除了BMP-1均屬于TGF-β家族[22]，在脊椎動(dòng)物、無(wú)脊椎動(dòng)物的骨骼發(fā)育及器官形成中具有重要作用，并且調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[23]。成熟的BMP蛋白是由二硫鍵連接的同型或異型二聚體，在細(xì)胞外釋放，與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用[22]。BMP受體由短細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成[22]。BMP為TGF-β信號(hào)通路中上游的轉(zhuǎn)化因子。有研究表明，BMP在卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育、卵母細(xì)胞成熟、排卵、顆粒細(xì)胞增殖等方面有重要的作用[24]，BMP在控制和調(diào)節(jié)卵巢的生理學(xué)功能和卵泡發(fā)生等方面也發(fā)揮了重要作用[25]。

2.4 血小板反應(yīng)蛋白1(thrombospondin 1，THB-S1)對(duì)TGF-β1/Smads信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

THB-S1是由血小板α顆粒分泌的基質(zhì)黏合性糖蛋白，在人體組織中廣泛表達(dá)[26]，對(duì)傷口的愈合[27]、細(xì)胞的黏附、移行、增殖和分化起到了一定的調(diào)節(jié)作用，并且誘導(dǎo)血小板聚集和抑制血管生成[26]。THB-S1是通過(guò)二硫鍵結(jié)合3條相同肽鏈而構(gòu)成的同源三聚體胞外基質(zhì)糖蛋白[28]，每條肽鏈可分為6個(gè)結(jié)構(gòu)域，不同的結(jié)構(gòu)域會(huì)與多種胞外基質(zhì)和細(xì)胞表面受體結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮多種生物學(xué)功能[29]。THB-S1是TGF-β的重要活化劑，能夠改變TGF-β的構(gòu)象，暴露其與細(xì)胞受體結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)而激活TGF-β信號(hào)通路[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，缺失THB-S1基因，小鼠窩產(chǎn)仔數(shù)會(huì)降低，生殖機(jī)能出現(xiàn)障礙[31]。THB-S1受多種生殖激素調(diào)控，參與顆粒細(xì)胞增殖、分化和卵泡發(fā)育的生物學(xué)過(guò)程[32-33]。

2.5 S期激酶相關(guān)蛋白1(s-phase kinase association protein 1，SKP1)對(duì)TGF-β1/Smads信號(hào)通路的調(diào)節(jié)

SKP1最早從酵母中發(fā)現(xiàn)的多功能蛋白，通過(guò)編碼著絲粒結(jié)合蛋白參與調(diào)控細(xì)胞周期，還能進(jìn)行相關(guān)物質(zhì)的泛素降解[34]。SKP1作為TGF-β/Smads信號(hào)通路的下游調(diào)控因子，調(diào)控哺乳動(dòng)物的卵泡發(fā)生和排卵的過(guò)程[34]。SKP1是泛素連接酶復(fù)合物SCF蛋白(skp1-cull-f-box protien，SCF)中的一個(gè)關(guān)鍵的骨架蛋白，并結(jié)合不同的F-box蛋白，介導(dǎo)不同細(xì)胞周期蛋白進(jìn)行泛素化降解[35]，從而推動(dòng)細(xì)胞周期的正確進(jìn)行[36]。通過(guò)多年研究，發(fā)現(xiàn)SKP1是一個(gè)多功能蛋白，在很多通路中起到關(guān)鍵作用。已有研究表明，SKP1是小鼠早期胚胎發(fā)育中的重要因子，其超表達(dá)能阻礙胚胎發(fā)育[37]。因此推測(cè)SKP1基因可能和豬卵泡發(fā)育、閉鎖有關(guān)，進(jìn)而影響豬的排卵數(shù)和繁殖能力，但是這需要一系列的研究來(lái)證實(shí)。

2.6 TGF-β1/Smads信號(hào)通路其他調(diào)節(jié)機(jī)制

機(jī)體穩(wěn)態(tài)是由許多調(diào)節(jié)因子和多條通路相互作用來(lái)維持的。TGF-β1/Smads信號(hào)通路與其他信號(hào)途徑存在著廣泛的交流。表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)、脂多糖、腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)等均可誘導(dǎo)Samd7產(chǎn)生，與TGF-β信號(hào)通路交聯(lián)。TGF-β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)還與酶受體介導(dǎo)的下游信號(hào)途徑之間存在交流，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)系統(tǒng)對(duì)R-Smads有雙重調(diào)節(jié)作用，既可以釋放TGF-β1/Smads信號(hào)的生物學(xué)效應(yīng)，也可以阻止R-Smad的核內(nèi)聚積。此外，TGF-β信號(hào)還可與Wnt信號(hào)、P38等相互作用，這種通路間的“串話交流”縱橫交錯(cuò)，共同構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)節(jié)體系，不僅有效地調(diào)節(jié)了TGF-β信號(hào)通路的正常運(yùn)行，還賦予TGF-β復(fù)雜多樣的生物學(xué)效應(yīng)[8]。

3 小 結(jié)

盡管迄今為止人們對(duì)TGF-β信號(hào)通路的研究已經(jīng)有了重大進(jìn)展，但還有很多重要的問(wèn)題仍未解決。TGF-β1被公認(rèn)為是纖維化的最強(qiáng)因子，但是它到底是如何誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，除了現(xiàn)有的研究結(jié)論，還有很多功能仍需要進(jìn)一步研究。Smads蛋白家族是在10年前發(fā)現(xiàn)的，但它在卵巢及生殖方面的作用研究相對(duì)較少。Smads蛋白如何靶向調(diào)控和干預(yù)信號(hào)通路中的各種成分以及關(guān)鍵環(huán)節(jié)以達(dá)到臨床靶向治療目的，以及這些Smads分子是否可以用于不孕癥等問(wèn)題都是未來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的研究問(wèn)題。

[1] 金華,丁家怡,朱慶文.顆粒細(xì)胞在未成熟卵體外培養(yǎng)時(shí)對(duì)未成熟卵母細(xì)胞發(fā)育的影響[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,27(3):309-310.

[2] SHULL M M,DOETSCHMAN T.Transforming growth factor-β1 in reproduction[J].Molecular Reproduction and Development,1994,39(2):239-246.

[3] 郭永紅,羅金燕.TGF-β超家族與Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2005,11(8):685-688.

[4] DIJKE P T,GOUMANS M J,ITOH F,et al.Regulation of cell proliferation by Smad proteins[J].Journal of Cellular Physiology,2002,191(1):1-16.

[5] GR?NROOS E,KINGSTON IJ,RAMACHANDRAN A,et al. Transforming Growth Factor β inhibits Bone Morphogenetic Protein-induced transcription through novel phosphorylated Smad1/5-Smad3 complexes[J].Molecular and Cellular Biology,2012,32(14):2904-2916.

[6] 徐夢(mèng)思.TGFβ-SMAD信號(hào)通路對(duì)豬顆粒細(xì)胞和繁殖性狀的作用研究[D].碩士學(xué)位論文.石河子:石河子大學(xué),2015:1-20.

[7] 趙瑛,羅玉玉,張文成.TGF-β1/Smads信號(hào)通路與eNOS在內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的作用[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013,22(6):560-563.

[8] 張勇,秦娜,于斌.TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究進(jìn)展[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,26(1):155-157.

[9] 高娜,吳濤.TGF-β在卵巢癌中作用的研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,34(4):409-413.

[10] LIU S J,DE BOECK M,VAN DAM H,et al.Regulation of the TGF-β pathway by deubiquitinases in cancer[J].The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,2016,76:135-145.

[11] BORSUTZKY S,CAZAC B B,ROES J,et al.TGF-β receptor signaling is critical for mucosal IgA responses[J].Journal of Immunology,2004,173(5):3305-3309.

[12] DE CAESTECKER M.The transforming growth factor-β superfamily of receptors[J].Cytokine and Growth Factor Reviews,2004,15(1):1-11.

[13] WANG X F,LIN H Y,NG-EATON E,et al.Expression cloning and characterization of the TGF-β type III receptor[J].Cell,1991,67(4):797-805.

[14] 程敏,聞良珍.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β及其受體與卵泡發(fā)育[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè),2001,28(5):261-264.

[15] PANGAS S A,MATZUK M M.Genetic models for transforming growth factor β superfamily signaling in ovarian follicle development[J].Molecular and Cellular Endocrinology,2004,225(1/2):83-91.

[16] 明佳.Smads蛋白家族與TGF-β的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):分子生物學(xué)分冊(cè),2003,25(2):89-93.

[17] 陳峰,鄭敏,陳智.Smad2和Smad3在TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用[J].國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2006,33(3):187-189.

[18] 陳駿,錢云良.TGF-β/Smads通路與增生性瘢痕肌成纖維細(xì)胞分化[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)雜志,2007,16(7):1000-1003.

[19] TOMIC D,MILLER K P,KENNY H A,et al.Ovarian follicle development requires Smad3[J].Molecular Endocrinology,2004,18(9):2224-2240.

[20] SASSEVILLE M,RITTER L J,NGUYEN T M,et al.Growth differentiation factor 9 signaling requires ERK1/2 activity in mouse granulosa and cumulus cells[J].Journal of Cell Science,2010,123(18):3166-3176.

[21] PANGAS S A,LI X H,ROBERTSON E J,et al.Premature luteinization and cumulus cell defects in ovarian-specificSmad4 knockout mice[J].Molecular Endocrinology,2006,20(6):1406-1422.

[22] 安新玲,韓金祥,王世立.骨形態(tài)發(fā)生蛋白的研究進(jìn)展[J].食品與藥品,2009,11(6):69-73.

[23] 王偉.BMP/Smad信號(hào)通路對(duì)豬卵泡顆粒細(xì)胞的影響[D].博士學(xué)位論文.南京.南京農(nóng)業(yè)大學(xué),2010:1-13.

[24] 王偉,王少兵,徐銀學(xué).BMP/Smad信號(hào)通路與哺乳動(dòng)物卵泡發(fā)生[J].遺傳,2009,31(3):245-254.

[25] ERICKSON G F,SHIMASAKI S.The spatiotemporal expression pattern of the bone morphogenetic protein family in rat ovary cell types during the estrous cycle[J].Reproductive Biology and Endocrinology,2003,1(1):9.

[26] FENG N P,WANG Z F,ZHANG Z,et al.miR-487b promotes human umbilical vein endothelial cell proliferation,migration,invasion and tube formation through regulating THBS1[J].Neuroscience Letters,2015,591:1-7.

[27] ADAMS J C,LAWLER J.The thrombospondins[J].The International Journal of Biochemistry and Cell Biology,2004,36(6):961-968.

[28] NAGANUMA H,SATOH E,KAWATAKI T,et al.Cell density regulates thrombospondin-1 production in malignant glioma cells[J].Journal of Neuro-Oncology,2003,63(2):147-153.

[29] HUGO C,DANIEL C.Thrombospondin in renal disease[J].Nephron Experimental Nephrology,2009,111(3):e61-e66.

[30] LAWLER J.Thrombospondin-1 as an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth[J].Journal of Cellular and Molecular Medicine,2002,6(1):1-12.

[31] ZHOU Z Q,CAO W H,XIE J J,et al.Expression and prognostic significance of THBS1,Cyr61 and CTGF in esophageal squamous cell carcinoma[J].BMC Cancer,2009,9(1):291.

[32] MURPHY-ULLRICH J E,POCZATEK M.Activation of latent TGF-β by thrombospondin-1:mechanisms and physiology[J].Cytokine and Growth Factor Reviews,2000,11(1/2):59-69.

[33] LAWLER J,SUNDAY M,THIBERT V,et al.Thrombospondin-1 is required for normal murine pulmonary homeostasis and its absence causes pneumonia[J].Journal of Clinical Investigation,1998,101(5):982-992.

[34] BAI C,SEN P,HOFMANN K,et al.SKP1 connects cell cycle regulators to the ubiquitin proteolysis machinery through a novel motif,the F-box[J].Cell,1996,86(2):263-274.

[35] FELDMAN R M R,CORRELL C C,KAPLAN K B,et al.A complex of Cdc4p,Skp1p,and Cdc53p/cullin catalyzes ubiquitination of the phosphorylated CDK inhibitor Sic1p[J].Cell,1997,91(2):221-230.

[36] CONNELLY C,HIETER P.Budding yeastSKP1 encodes an evolutionarily conserved kinetochore protein required for cell cycle progression[J].Cell,1996,86(2):275-285.

[37] 王宇峰.Skp1蛋白在小鼠早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的功能研究[D].碩士學(xué)位論文.南京:南京醫(yī)科大學(xué),2008.

*Corresponding author, associate professor, E-mail: shuzhen305@163.com

(責(zé)任編輯 武海龍)

Regulation and Mechanism of Transforming Growth Factor-β1/Smads Signaling Pathway on Development of Ovaries in Mammalian

ZHOU Min1FENG Qiang2HUANG Libo1YANG Zaibin1YANG Weiren1JIANG Shuzhen1*

(1.ShandongProvincialKeyLaboratoryofAnimalBiotechnologyandDiseaseControlandPrevention,CollegeofAnimalScienceandTechnology,ShandongAgriculturalUniversity,Tai’an271018,China;2.Tai’anCentralHospital,Tai’an271000,China)

The normally operation of the program within the body is depend on the coordination among different signal transduction pathways. transforming growth factor (TGF)-β1/Smads signaling pathway among numerous pathways has

increasing attention by scholars and became a research hot point in molecular and cell biology. It has been confirmed that TGF-β1/Smads signaling pathway is the indispensible way to regulate the development of ovarian follcles. In this paper, the regulatory role and mechanism of TGF-β1/Smads signaling pathway in mammalian ovarian development were reviewed in aspect of TGF-β receptor, Smads protein, bone morphogenetic protein (BMP), thrombospondin 1 (THB-S1), S-phase kinase association protein 1 (SKP1) and other regulatory mechanism. This review is aim to draw attention to the regulation of TGF-β1/Smads in ovarian development and provide some reference for the treatment of some diseases during ovarian development.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(7)：2283-2288]

TGF-β1/Smads; mammalian; ovarian; BMP; THB-S1; SKP1

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.07.010

2017-01-15

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31572441)；山東省現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系生豬創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目(SDAIT-08-04);雙一流”獎(jiǎng)補(bǔ)資金資助(Funds ofShandong“Double Tops” Program)

周 敏(1993—)，女，山東淄博人，碩士研究生，動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與飼料科學(xué)專業(yè)。E-mail: 1654233314@qq.com

*通信作者:姜淑貞，副教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail: shuzhen305@163.com

S811.2

A

1006-267X(2017)07-2283-06