阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥2例分析

劉曉丹 李湘 于萌* 陳昕彥 鄭德祿 林奕辰

1. 遵義醫(yī)學(xué)院研究生院，貴州 遵義 563003 2. 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，遼寧 大連 116001

阿德福韋酯于2005年在中國(guó)上市后廣泛用于治療慢性乙型肝炎，它通過抑制乙肝病毒DNA復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用。研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量阿德福韋酯可引起腎損傷[1]，近來有報(bào)道長(zhǎng)期小劑量阿德福韋酯也可導(dǎo)致腎損害，引起低血磷性骨軟化癥。大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院于2015年2月和6月收治了2例因長(zhǎng)期小劑量阿德福韋酯導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

圖1 男性患者，75歲，雙髖部MRI平掃圖像(1.5T)。A：T1WI冠狀位，(→)所示為股骨頭骨折，(↑)所示為股骨頸骨折；B：T1WI冠狀位，(↑)所示為右側(cè)髂骨應(yīng)力性骨折；C：T1WI橫軸位，(↑)所示為股骨頭骨折；D：質(zhì)子加權(quán)抑脂像冠狀位，(→)所示為股骨頭骨折，(↑)所示為股骨頸骨折；E：質(zhì)子加權(quán)抑脂像冠狀位，(↑)所示為右側(cè)髂骨應(yīng)力性骨折；F：質(zhì)子加權(quán)抑脂像橫軸位，(↑)所示為股骨頭骨折Fig.1 Male patient, seventy-five years old, hip joint MRI scan image (1.5T). A: T1WI coronal, (→) shows femoral head fracture, and (↑) shows femoral neck fracture; B: T1WI coronal, (↑) shows right iliac stress fracture; C: Axial T1WI, (↑) shows femoral head fracture; D: PDW Stir coronal, (→) shows femoral head fracture, and (↑) shows femoral neck fracture; E: PDW Stir coronal, (↑) shows right iliac stress fracture; F: Axial PDW Stir, (↑) shows femoral head fracture

病例1 男性患者，75歲，因“全身骨痛進(jìn)行性加重伴行走困難2年”住院。2年前開始腰背部、雙肩、雙髖部及雙下肢疼痛，逐漸遍及全身，進(jìn)行性加重，肌肉無力，行走困難。既往否認(rèn)腎臟病史、高血壓、糖尿病、重金屬接觸史及家族遺傳病史；20年前確診為慢性乙型肝炎，8年前開始口服阿德福韋酯(10mg/d)。體格檢查：脊柱胸椎后凸，胸椎棘突壓痛，雙側(cè)4字征(+)。輔助檢查：血鈣2.06 mmol/L(2.1～2.6 mmol/L)，血磷0.44 mmol/L(0.8～1.6 mmol/L)，血鉀3.0 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)，血氯118 mmol/L(99～110 mmol/L)，血PH 7.406(7.35～7.45)，血剩余堿-4.1 mmol/L(-3～3 mmol/L)，堿性磷酸酶227 IU/L(35～135 IU/L)，25(OH)D 18.16 ng/ml(≥30 ng/ml)，β-膠原特殊序列(β-TCX)1324 pg/mg (394～854 pg/ml)，甲狀旁腺素(PTH 1-84)15.31 pg/ml(14.9～56.9 pg/ml)；空腹血糖4.1 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)，血肌酐101.0 umol/L(50～110 umol/L)，血尿酸129 umol/L(120～430 umol/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶13 IU/L(9～50 IU/L)，尿PH 7.5(4.6～8)，尿蛋白(+)，尿糖(+)，尿肌酐3127 umol/L，尿磷0.5 mmol/L，尿鈣5.66 mmol/L；雙能X線骨密度測(cè)量T值：L1：-3.74，L2：-4.12，L3：-4.24，L4：-4.31，股骨頸：-2.89，前臂：-5.56；雙髖部磁共振顯示：雙側(cè)股骨頭、頸應(yīng)力骨折，右側(cè)髖骨后部應(yīng)力性骨折，雙側(cè)髂骨翼及雙側(cè)髖臼骨損傷改變(圖1)。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷考慮為阿德福韋酯所致低血磷性骨軟化癥，遂停阿德福韋酯，改為恩替卡韋，并予以骨化三醇0.5 ug/d，鈣爾奇D 0.6 g/d，氯化鉀3 g/d及中性磷溶液口服，血電解質(zhì)逐漸恢復(fù)正常，血磷升至1.14 mmol/L，尿糖和尿蛋白轉(zhuǎn)為陰性，骨痛及肌肉無力逐漸減輕，行走較為正常。

病例2 女性患者，79歲，因“全身骨痛進(jìn)行性加重伴行走困難2年”住院。2年前開始腰部疼痛，逐漸遍及全身，進(jìn)行性加重，肌肉無力，行走困難。既往否認(rèn)高血壓、腎臟病、糖尿病、風(fēng)濕、骨骼疾病、重金屬接觸史及家族遺傳病史；8年前確診為慢性乙型肝炎，4年前開始服用阿德福韋酯(10 mg/d)。體格檢查：脊柱胸椎后凸，腰椎壓痛，身高較年輕時(shí)縮短8cm。輔助檢查：血鈣2.14 mmol/L(2.1～2.6 mmol/L)，血磷0.47 mmol/L(0.8～1.6 mmol/L)，血鉀3.1 mmol/L(3.5～5.3 mmol/L)，血氯 111 mmol/L(99～110 mmol/L)，血PH 7.341(7.35～7.45)，血剩余堿-7.7 mmol/L(-3～3 mmol/L)，堿性磷酸酶566 IU/L ( 35～135 IU/L)，25(OH)D<3 ng/ml (≥30 ng/ml)，β膠原特殊序列(β-CTX)2 400 pg/ml (566～1 008 pg/ml)，甲狀旁腺素(PTH 1-84)78.17 pg/ml (14.9～56.9 pg/ml)，空腹血糖4.5 mmol/L (3.9～6.1 mmol/L)，血肌酐80.0 umol/L(50～110 umol/L)，血尿143 umol/L (120-430 umol/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶14 IU/L(9～50 IU/L)；尿PH 8(4.6～8)，潛血(+)，尿蛋白(2+)，尿糖(+)；雙能X線骨密度測(cè)定T值：L1：-2.87，L2：-2.93，L3：-3.03，L4：-3.39，股骨頸：-3.39，前臂：-4.01；雙髖部MRI顯示右側(cè)恥骨梳骨折，雙側(cè)恥骨上支隱匿性骨折，右側(cè)髖臼及右側(cè)股骨頭隱匿性骨折，右側(cè)髖臼偏后部坐骨骨髓水腫(圖2)。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷考慮為阿德福韋酯所致低血磷性骨軟化癥。停用阿德福韋酯，改予恩替卡韋，補(bǔ)充骨化三醇0.5 ug/d，鈣爾奇D 0.6 g/d及氯化鉀3 g/d等治療，血電解質(zhì)恢復(fù)正常，骨痛及肌肉無力減輕，行走較為正常。

圖2 女性患者，79歲，雙髖部MRI平掃圖像(1.5T)。A：T1WI冠狀位，(→)所示為恥骨上肢骨折，(↑)所示為恥骨梳骨折；B：T1WI橫軸位，(↑)所示為右側(cè)髖臼隱匿性骨折；C：冠狀位 T1WI，(↑)所示為股骨頸骨折，(→)所示為髖臼骨折；D：質(zhì)子加權(quán)抑脂像冠狀位，(→)所示為恥骨上肢骨折，(↑)所示為恥骨梳骨折；E：質(zhì)子加權(quán)抑脂像橫軸位，(↑)所示為右側(cè)髖臼隱匿性骨折骨折；F：質(zhì)子加權(quán)抑脂像冠狀位，(↑)所示為股骨頸骨折，(→)所示為髖臼骨折Fig.2 Female patient, seventy-nine years old, hip joint MRI scan image (1.5T). A: T1WI coronal, (→) shows suprapubic fracture, (↑) shows fracture of pecten pubis; B: Axial T1WI, (↑) shows right acetabulum occult fracture; C: T1WI coronal, (↑) shows femoral neck fracture, (→) shows acetabulum fracture; D: PDW Stir coronal, (→) shows suprapubic fracture, (↑) shows fracture of pecten pubis; E: Axial PDW Stir, (↑) shows right acetabulum occult fracture; F: PDW Stir coronal, (↑) shows femoral neck fracture, (→) shows acetabulum fracture.

2 討論

低血磷性骨軟化癥是一組以低血磷、高尿磷、低25(OH)D、骨骼礦化障礙為特點(diǎn)的代謝性骨病，其臨床表現(xiàn)為逐漸加重的骨痛、肌肉無力、行走困難甚至骨折等。Fanconi綜合征是近端腎小管復(fù)合性功能缺陷疾病，成人多為后天獲得性，主要表現(xiàn)為腎近曲小管重吸收功能障礙，使氨基酸、葡萄糖、尿酸鹽、碳酸氫鹽及磷酸鹽從尿液中大量排出，導(dǎo)致低磷血癥而引發(fā)骨軟化癥。

阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的生物效應(yīng)前體，口服吸收后迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋主要通過腎小球?yàn)V過及腎小管分泌，以原型經(jīng)腎臟排泄，具有潛在的腎毒性。阿德福韋酯導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制目前尚未完全明確，研究顯示腎小管上皮細(xì)胞膜陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(HOAT-1)可主動(dòng)攝取阿德福韋酯，使其在腎近曲小管的藥物濃度明顯升高，高濃度阿德福韋酯抑制腎小管上皮細(xì)胞線粒體DNA合成，引起線粒體功能異常，腎小管上皮細(xì)胞變性、凋亡、壞死，最終導(dǎo)致近曲腎小管功能障礙[2-5]。

研究表明，阿德福韋酯對(duì)腎小管的毒性作用呈劑量依賴性及時(shí)間依賴性[6-7]，服用阿德福韋酯120mg/d 48w和72w后腎毒性發(fā)生率分別為35%和50%，低磷血癥發(fā)生率分別為50%及61%[8]；服用阿德福韋酯30mg/d 48w后腎毒性發(fā)生率為21%，低磷血癥發(fā)生率為16%[7]；阿德福韋酯10mg/d腎毒性及低磷血癥發(fā)生率與安慰劑組比較無顯著性差異[9-10]。近來有長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用阿德福韋酯導(dǎo)致腎損害的報(bào)道，Ha等[11]應(yīng)用阿德福韋酯(10mg/d)和恩替卡韋治療290例慢性乙型肝炎患者，發(fā)現(xiàn)小劑量阿德福韋酯組腎損傷風(fēng)險(xiǎn)是恩替卡韋組的3.68倍。阿德福韋酯導(dǎo)致的腎損害，在停用阿德福韋酯和(或)補(bǔ)充鈣劑、骨化三醇及中性磷溶液治療后，絕大多數(shù)能夠恢復(fù)，提示阿德福韋酯所致腎損害是可逆的[12]。

本組2例患者曾有阿德福韋酯(10 mg/d)8年和4年用藥史，均有骨痛、肌肉無力和行走困難，化驗(yàn)提示低血磷、低血鉀、低血鈣、血堿性磷酸酶升高、尿蛋白和尿糖陽(yáng)性，25(OH)D減低，骨密度均提示骨質(zhì)疏松，影像學(xué)顯示多發(fā)性骨折，停用阿德福韋酯后，補(bǔ)充鈣劑、骨化三醇、氯化鉀和中性磷溶液后，血電解質(zhì)恢復(fù)正常，尿糖和尿蛋白陰性，骨痛及肌肉無力癥狀緩解，行走較正常。根據(jù)本組2例患者的病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷考慮為阿德福韋酯引起低血磷性骨軟化癥，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道相似[13-16]。

綜上所述，臨床應(yīng)用阿德福韋酯，無論劑量大小，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、腎臟功能、尿常規(guī)及骨密度，一旦出現(xiàn)阿德福韋酯相關(guān)的腎損傷，應(yīng)停阿德福韋酯，改予其他抗病毒藥物，并糾正電解質(zhì)紊亂，以避免引起低血磷性骨軟化癥。