他汀給藥時機對行rt-PA溶栓急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度、實驗室指標及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的影響

王 剛，鄶世超，祁恒飛，李 明，邱 爽，張?zhí)戽?zhèn)

他汀給藥時機對行rt-PA溶栓急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度、實驗室指標及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的影響

王 剛，鄶世超，祁恒飛，李 明，邱 爽，張?zhí)戽?zhèn)*

目的 探討他汀給藥時機對行rt-PA急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度、實驗室指標及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的影響。方法 選擇行rt-PA急性腦梗死患者共130例，以隨機數(shù)字表法分為A組(65例)和B組(65例)；其中A組患者在rt-PA溶栓后給予他汀10 mg/d口服治療，B組患者在rt-PA溶栓前給予他汀10 mg/d口服治療；比較兩組患者預(yù)后良好率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，以及治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分、MMP-9、HMGB1、IL-17水平等。結(jié)果 B組患者預(yù)后良好率顯著高于A組(P<0.05)；B組患者治療后NIHSS評分和Barthel指數(shù)評分均顯著優(yōu)于A組、治療前(P<0.05)；B組患者治療后HMGB1、MMP-9及IL-17水平均顯著低于A組及治療前(P<0.05)；兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 他汀溶栓前給藥用于行rt-PA急性腦梗死患者，可有效降低患者神經(jīng)功能損傷程度，提高其日常生活質(zhì)量，下調(diào)HMGB1、MMP-9及IL-17水平，改善其臨床預(yù)后，且未增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險，優(yōu)于溶栓后給藥。

他汀類藥物；給藥時間；rt-PA；急性腦梗死

0 引言

急性腦梗死是腦血管系統(tǒng)常見病與多發(fā)病之一，其患者人數(shù)約占缺血性腦卒中總數(shù)的50%～55%[1]。已有臨床研究證實，他汀類藥物具有明確的心腦血管意外預(yù)防作用；部分研究顯示，他汀類藥物可減輕rt-PA對MMPs家族及其他炎癥細胞因子水平的上調(diào)效應(yīng)，提高溶栓效果[2]；但另一項研究則證實，他汀類藥物可能導(dǎo)致機體纖溶活性上升，進而增加溶栓術(shù)后出血風(fēng)險[3]，故是否應(yīng)在溶栓前應(yīng)用他汀類藥物尚無定論。本次研究以我院2014年5月至2016年5月收治的行rt-PA急性腦梗死患者共130例作為研究對象，在rt-PA溶栓前后分別給予他汀10 mg/d口服治療，探討他汀給藥時機對行rt-PA急性腦梗死患者神經(jīng)功能損傷程度、實驗室指標及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年5月至2016年5月行rt-PA的急性腦梗死患者共130例，以隨機數(shù)字表法分為A組和B組，每組65例。A組患者男40例，女25例，平均年齡(62.77±5.48)歲；發(fā)病至溶栓平均時間為(3.83±0.76)h，平均APTT為(25.89±4.20)s，他汀治療平均時間為(7.73±1.92)周。根據(jù)梗死病灶部位劃分，腦葉32例，腦干20例，基底核13例；根據(jù)OCSP卒中分型劃分，完全前循環(huán)型10例，部分前循環(huán)型34例，前循環(huán)腔隙性型17例，后循環(huán)型4例；根據(jù)合并慢性疾病類型劃分，原發(fā)性高血壓35例，高脂血癥31例，2型糖尿病16例。B組患者男38例，女27例，平均年齡(62.69±5.45)歲；發(fā)病至溶栓平均時間為(3.79±0.74)h，平均APTT為(25.81±4.17)s，他汀治療平均時間為(7.65±1.89)周。根據(jù)梗死病灶部位劃分，腦葉35例，腦干18例，基底核12例；根據(jù)OCSP卒中分型劃分，完全前循環(huán)型12例，部分前循環(huán)型33例，前循環(huán)腔隙性型15例，后循環(huán)型5例；根據(jù)合并慢性疾病類型劃分，原發(fā)性高血壓38例，高脂血癥30例，2型糖尿病17例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.1 納入標準 ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》診斷標準[4]；②顱腦影像學(xué)檢查證實梗死灶存在，同時排除出血存在；③NIHSS評分≥4分，合并嚴重肢體癱瘓癥狀；④發(fā)病至溶栓時間≤4.5 h；⑤年齡18～80歲；⑥研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準；⑦患者家屬知情同意。

1.1.2 排除標準 ①入組前8周內(nèi)顱腦外傷及消化道出血；②入組前4周動脈穿刺及外科手術(shù)；③既往腦出血、腦梗死及心肌梗死史；④合并活動性出血及骨折；⑤嚴重急慢性感染；⑥重要臟器功能不全；⑦惡性腫瘤；⑧研究藥物過敏；⑨臨床資料不全。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均行rt-PA治療，給藥劑量為0.9 mg/kg，總劑量≤90 mg，其中10%劑量于1 min內(nèi)靜脈推注，其余劑量在1 h內(nèi)靜脈滴注。A組患者于溶栓前24 h內(nèi)給予瑞舒伐他汀10 mg/d口服；B組患者在溶栓后24 h內(nèi)給予瑞舒伐他汀10 mg/d口服；瑞舒伐他汀均由魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg，國藥準字H20080241。

1.3 觀察指標 ①記錄患者隨訪7 d和8周預(yù)后良好例數(shù)，計算百分比；以mRS評分0～2分作為預(yù)后良好判定標準[4]；②神經(jīng)功能損傷程度評價采用NIHSS評分[5]；③生活質(zhì)量評價采用Barthel指數(shù)評分[5]；④實驗室指標包括HMGB1、MMP-9及IL-17，分別于治療前和治療后8周抽取空腹靜脈血進行檢測，檢測儀器為COBAS FARAⅡ型全自動生化分析儀(瑞士,ROCHE公司)；⑤記錄患者溶栓后36 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生例數(shù)，計算百分比，以頭顱CT提示大腦組織任一區(qū)域出血、出現(xiàn)臨床癥狀體征加重、NIHSS評分增加超過4分作為癥狀性顱內(nèi)出血判定標準。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者預(yù)后良好率比較 B組患者預(yù)后良好率顯著高于A組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者預(yù)后良好率比較(例,%)

注：*與A組比較，P<0.05

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分和Barthel指數(shù)評分比較 B組患者治療后NIHSS評分和Barthel指數(shù)評分均顯著優(yōu)于A組及治療前(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分和Barthel指數(shù) 評分比較(分)

注：*與治療前比較，P<0.05；#與A組比較，P<0.05

2.3 兩組患者治療前后實驗室指標水平比較 B組患者治療后HMGB1、MMP-9及IL-17水平均顯著低于A組及治療前(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較 A組癥狀性顱內(nèi)出血2例(3.08%)，B組4例(6.16%)，兩組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前后實驗室指標水平比較

注：*與治療前比較，P<0.05；#與A組比較，P<0.05

3 討論

目前，國內(nèi)對于急性腦梗死急性期患者靜脈溶栓他汀治療應(yīng)用時機對療效及安全性的研究仍相對缺乏。國外學(xué)者報道顯示，急性腦梗死行靜脈溶栓患者給予急性期他汀類藥物應(yīng)用可在一定程度上改善近遠期預(yù)后[6-7]，但此研究人群中未行他汀治療者中包含部分他汀中斷口服人群，而對于發(fā)生急性心腦血管事件患者，停止他汀應(yīng)用可能加重神經(jīng)功能損傷程度，提高致死致殘率。本次研究設(shè)計中實現(xiàn)研究對象基線資料匹配，消除中斷他汀治療對預(yù)后可能造成的影響，試驗結(jié)果更具可比性。

本研究表明，B組患者預(yù)后良好率顯著高于A組，治療后NIHSS評分和Barthel指數(shù)評分均顯著優(yōu)于A組及治療前，說明溶栓前給予他汀類藥物有助于促進急性腦梗死患者靜脈溶栓后神經(jīng)功能損傷恢復(fù)，改善臨床預(yù)后。已有動物試驗顯示，早期應(yīng)用他汀可減少行靜脈溶栓急性腦梗死模型大鼠病灶體積，加快腦組織神功能恢復(fù)[8]，筆者認為，這可能與以下因素有關(guān)：①早期應(yīng)用他汀類藥物可保證溶栓后血管持續(xù)開放和內(nèi)皮完整性，降低血栓再形成風(fēng)險；②他汀類藥物能夠在急性期提高腦梗死患者血管內(nèi)皮生長因子合成水平，促進神經(jīng)血管和神經(jīng)元再形成[9-11]。本次研究中B組患者治療后，HMGB1、MMP-9及IL-17水平均顯著低于A組及治療前，證實他汀溶栓前給藥用于行rt-PA急性腦梗死患者在下調(diào)HMGB1、MMP-9及IL-17水平方面具有優(yōu)勢，筆者認為，這可能是該方案臨床療效較好的關(guān)鍵機制所在。研究表明，血清HMGB1水平上升可增強缺血性卒中患者繼發(fā)炎癥反應(yīng)，且其水平與臨床預(yù)后呈明顯負相關(guān)；MMP-9是MMPs家族成員，在靜脈溶栓后其水平顯著上升，并與顱內(nèi)出血風(fēng)險及死亡率密切相關(guān)[12-14]。而IL-17能夠加快缺血性腦血管疾病神經(jīng)元損傷，其水平與腦組織缺血缺氧性損傷程度均有相關(guān)性。

研究表明，rt-PA靜脈溶栓后急性腦梗死患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率約為2%～6%[15]，與本次研究結(jié)果基本一致。癥狀性顱內(nèi)出血是行靜脈溶栓急性腦梗死患者病情加重和死亡最主要的原因之一；以MMP-9為代表的炎癥細胞因子所導(dǎo)致血腦屏障功能損傷在rt-PA術(shù)后繼發(fā)出血及水腫形成過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[16-17]。筆者推測早期應(yīng)用他汀類藥物可在一定程度上降低溶栓后出血發(fā)生風(fēng)險。但本次研究結(jié)果中，兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與以上推測不相符；可能造成這一現(xiàn)象的原因包括：①他汀類藥物可能激活rt-PA術(shù)后纖溶活性，抑制血小板聚集；②影響溶栓后出血的病理生理學(xué)機制較多，尚未完全闡明；③入選樣本量過小、隨訪時間過短均可能對效果評價產(chǎn)生影響。

綜上所述，他汀溶栓前給藥用于行rt-PA急性腦梗死患者，可有效降低神經(jīng)功能損傷程度，提高日常生活質(zhì)量，下調(diào)HMGB1、MMP-9及IL-17水平，改善臨床預(yù)后，且未增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險，價值優(yōu)于溶栓后給藥。

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Influence of statins administration timing on the neurological impairment degree,laboratory indexes and the risk of complications of patients with acute cerebral infarction undergoing thrombolysis with rt-PA

WANG Gang,KUAI Shi-chao,QI Heng-fei,LI Ming,QIU Shuang,ZHANG Tian-zhen*

(Department of Clinical Pharmacy,Central Hospital of Meihekou City，Jilin 135000,China)

Objective To investigate the influence of statins administration timing on the neurological impairment degree,laboratory indexes and the risk of complications of patients with acute cerebral infarction undergoing thrombolysis with rt-PA.Methods Totally 130 patients with acute cerebral infarction undergoing thrombolysis with rt-PA were chosen and randomly divided into two groups,including group A (n=65) with statins at 10 mg/d after rt-PA and group B (n=65) with statin for 10 mg/d before rt-PA.The rate of good prognosis,NIHSS scores,Barthel index scores,the levels of MMP-9,HMGB1 and IL-17 before and after treatment and the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage in both groups were compared.Results The rate of good prognosis of group B was significantly higher than that of group A(P<0.05).After treatment,the NIHSS score and Barthel index score of group B were improved,which were better than group A (P<0.05);the levels of HMGB1,MMP-9 and IL-17 of group B after treatment were decreased,which were lower than those of group A(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of symptomatic intracranial hemorrhage between the two groups(P>0.05).Conclusion Compared with statins used after rt-PA,statins used before rt-PA in the treatment of patients with acute cerebral infarction receiving thrombolysis with rt-PA can efficiently reduce the degree of neurological impairment,improve the quality of daily life,down-regulate the levels of HMGB1,MMP-9 and IL-17,and improve the clinical prognosis without increasing the risk of symptomatic intracranial hemorrhage,so its better than the application after thrombolysis.

Statins;Administration timing;rt-PA acute cerebral infarction

2016-11-14

梅河口市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)，吉林 通化 135000

“十二五”國家科技支撐計劃(2011BAI08B03)

10.14053/j.cnki.ppcr.201707019

*通信作者