阿爾茨海默病患者睡眠模式與認(rèn)知功能的相關(guān)研究

施海姍， 侯樂，鐘笑梅，羅新妮，盧慧賢， 屈毅瑩， 鄭東， 寧玉萍*

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院／廣州市惠愛醫(yī)院1神經(jīng)內(nèi)二區(qū)，2睡眠障礙科，廣東 廣州 510370）

阿爾茨海默病患者睡眠模式與認(rèn)知功能的相關(guān)研究

施海姍1， 侯樂1，鐘笑梅1，羅新妮1，盧慧賢2， 屈毅瑩1， 鄭東1， 寧玉萍1*

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院／廣州市惠愛醫(yī)院1神經(jīng)內(nèi)二區(qū)，2睡眠障礙科，廣東 廣州 510370）

目的通過對(duì)AD患者進(jìn)行PSG和認(rèn)知功能的評(píng)定，研究AD患者的睡眠模式特點(diǎn)以及睡眠模式和認(rèn)知功能的相關(guān)性。方法隨機(jī)選取我院收治的29例AD患者作為AD組，另選取24例健康老年人作為對(duì)照組。于晚上進(jìn)行PSG檢查，并同日采用MMSE和ADAS-Cog量表評(píng)定。結(jié)果①與對(duì)照組相比，AD組的AST、REMST和總NREM減少，總覺醒時(shí)間和WASO增多，SE降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。②與中度AD患者相比，重度AD患者的AST、REMST和總NREM減少，總覺醒時(shí)間延長(zhǎng)，SE降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。③AD組的總覺醒時(shí)間、REMSL與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān) （P<0.05）。結(jié)論AD患者存在明顯的睡眠結(jié)構(gòu)障礙，且隨著病情的加重而更紊亂，與認(rèn)知功能有一定關(guān)系。

阿爾茨海默?。凰吣Ｊ?；認(rèn)知功能

阿爾茨海默病 （Alzheimer＇s disease，AD）是慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病導(dǎo)致的癡呆，是最常見的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一［1］。臨床上以隱襲起病、逐漸加重的記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀為特征［2］。近幾年，AD患者的睡眠結(jié)構(gòu)改變和睡眠呼吸紊亂已經(jīng)引起學(xué)術(shù)界的重視，一些研究正試圖通過觀察AD患者的睡眠和呼吸改變來(lái)預(yù)測(cè)其發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。國(guó)外學(xué)者主要是針對(duì)歐美白種人群進(jìn)行研究，且并沒有同時(shí)將睡眠和呼吸進(jìn)行研究。歐美白種人群無(wú)論是在生物遺傳還是人文習(xí)俗及心理特征上均與我國(guó)居民有明顯差異。本研究主要通過對(duì)我國(guó)的AD患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖 （polysomnogram，PSG）和認(rèn)知功能的評(píng)定，了解AD患者的睡眠和呼吸特點(diǎn)、疾病演變與睡眠模式的關(guān)系，以及睡眠和呼吸與認(rèn)知功能的相關(guān)性，探索通過改善AD患者的睡眠模式來(lái)改善認(rèn)知功能的理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取我院神經(jīng)內(nèi)科2012至2014年期間收治的29例AD患者作為AD組，男13例，女16例；平均年齡 （72.48±9.11）歲；平均病程 （6.03±4.29）年；文化程度：小學(xué)18例，初中11例。另選取24名健康老年人作為對(duì)照組，男13例，女11例；平均年齡 （68.75±8.01）歲；文化程度：小學(xué)15例，初中9例。兩組中的女性均已絕經(jīng)2年以上。納入研究的患者及其家屬對(duì)本研究均知情同意。兩組研究對(duì)象的年齡、性別、教育程度等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 AD組

①均經(jīng)病史、神經(jīng)系統(tǒng)體查、神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)、頭顱CT或MRI檢查，符合NINCDS-ADRDA（the criteria of the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）診斷標(biāo)準(zhǔn)中的 “可能性AD”；②MMSE評(píng)分：文盲≤17分，小學(xué)學(xué)歷≤20分，中學(xué)學(xué)歷≤24分；③排除腦血管病、腫瘤、甲狀腺功能低下、維生素B12缺乏等疾病導(dǎo)致癡呆的患者；④頭顱MRI檢查基底節(jié)、丘腦等［3-4］無(wú)明顯的腦梗死灶。

1.2.2 對(duì)照組

①無(wú)認(rèn)知功能障礙和情感性精神障礙主訴；②無(wú)癡呆家族史、神經(jīng)或精神疾病病史；③MMSE評(píng)分＞26分；④常規(guī)體查和頭顱MRI檢查均未見明顯異常。

1.3 研究方法

1.3.1 PSG檢查

AD組于晚上進(jìn)行PSG檢查 （22:00至次日6:00，共8小時(shí)），并于同日白天評(píng)定簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查 （mini-mental state examination，MMSE）和阿爾茨海默病評(píng)定量表 （Alzheimer's disease assessment scale-cognitive section，ADAS-Cog）。根據(jù)MMSE的評(píng)分 （0～10分為重度，11～20分為中度，21～24分為輕度）將AD患者分為中度和重度，評(píng)價(jià)兩組的睡眠結(jié)構(gòu)和呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

將理論模型中參數(shù)賦值后即可模擬目標(biāo)價(jià)格變動(dòng)對(duì)市場(chǎng)均衡及社會(huì)福利的影響。上述理論模型涉及9個(gè)參數(shù)，其中3個(gè)參數(shù)需要使用計(jì)量經(jīng)濟(jì)學(xué)方法估計(jì)獲得，分別是試點(diǎn)區(qū)和非試點(diǎn)區(qū)供給彈性以及替代彈性，本文將借鑒前人的研究結(jié)果，其他6個(gè)參數(shù)可以根據(jù)變量的初始值計(jì)算獲得(見表2)。

1.3.2 PSG參數(shù)

實(shí)際睡眠時(shí)間 （actual sleep time，AST）、睡眠效率 （sleep efficiency， SE）、 入睡后覺醒時(shí)間（wake after sleep onset，WASO）、睡眠潛伏時(shí)間 （sleep latency，SL）、REM睡眠時(shí)間（rapid eye movement sleep time，REMST）、REM睡眠潛伏時(shí)間（REM sleep latency，REMSL）、總非快動(dòng)眼睡眠時(shí)間 （nonrapid eye movement，NREM）以及總覺醒時(shí)間；呼吸暫停指數(shù)（apnea index，AI）、低通氣指數(shù) （hypopnea index，HI）、呼吸暫停低通氣指數(shù) （apnea-hypopnea index，AHI）、平均呼吸暫停時(shí)間［5-6］、平均低通氣時(shí)間、血氧飽和度下降指數(shù) （oxygen desaturation index，ODI）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差 （）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。AD組的睡眠模式與MMSE評(píng)分的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的睡眠結(jié)構(gòu)比較

與對(duì)照組比較，AD組的AST、REMST和總NREM減少，SE降低，總覺醒時(shí)間和WASO延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表1。

2.2 AD組中度和重度患者的睡眠結(jié)構(gòu)比較

2.3 兩組的MMSE和ADAS－cog評(píng)分比較

兩組的MMSE評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表3。

2.4 AD組的睡眠模式與MMSE評(píng)分的相關(guān)性

AD組的總覺醒時(shí)間、REMSL與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān) （P <0.05）。見表4。

表1 兩組的睡眠結(jié)構(gòu)比較 （）

表1 兩組的睡眠結(jié)構(gòu)比較 （）

指標(biāo) A D組 （n = 2 9） 對(duì)照組 （n = 2 4） t P A S T（m i n） 2 5 8.1 9 ± 1 2 8.8 4 3 4 6.5 4 ± 6 1.2 9 3 . 0 8 0 0 . 0 0 3 S E（%） 5 2.4 7 ± 2 2.8 7 7 4.1 3 ± 1 0.1 8 4 . 2 9 6 0.0 0 0總覺醒時(shí)間 （m i n） 1 8 6.0 7 ± 1 0 9.6 9 1 0 9.4 8 ± 4 6.5 5 3 . 1 8 7 0.0 0 3 S L（m i n） 5 8.0 8 ± 9 2.1 6 2 8.9 6 ± 2 5.4 8 1 . 4 9 9 0 . 1 4 0 R E M S L（m i n） 1 4 5.6 1 ± 9 8.0 8 1 1 6.3 8 ± 7 9.7 6 1 . 1 7 3 0 . 2 4 6 W A S O 1 1 1.9 4 ± 7 1.5 1 7 6.9 8 ± 4 2.9 7 2 . 1 0 0 0.0 4 1總N R E M （m i n） 2 1 4.9 8 ± 1 2 5.0 1 3 0 5.1 ± 6 0.4 6 3 . 4 2 8 0.0 0 2 R E M S T（m i n） 2 1.6 4 ± 2 0.3 7 4 2.2 0 ± 2 1.8 6 5 . 5 3 9 0 . 0 0 1 A I（%） 2.6 2 ± 6.0 9 3.5 7 ± 7.1 3 0 . 5 2 3 0 . 6 0 3 H I（%） 2.3 8 ± 5.3 8 1.3 2 ± 2 . 0 4 0 . 9 7 9 0 . 3 6 6 A H I（%） 4.9 8 ± 9.3 0 4.8 0 ± 8.3 1 0 . 0 7 0 0 . 9 4 4平均呼吸暫停時(shí)間 （m i n） 7.2 0 ± 1 1.1 6 1 0.6 8 ± 1 1.2 1 1 . 2 4 5 0 . 2 6 6平均低通氣時(shí)間 （m i n） 1 4.5 9 ± 1 9.6 2 1 0.9 6 ± 9.5 1 0 . 8 7 9 0 . 4 1 1 O D I（%） 1 2.4 6 ± 1 1.1 7 9.0 7 ± 9.6 9 1 . 1 6 7 0 . 2 4 9

表2 AD組中度和重度患者的睡眠結(jié)構(gòu)比較 （）

表2 AD組中度和重度患者的睡眠結(jié)構(gòu)比較 （）

表3 兩組的MMSE和ADAS－cog評(píng)分比較 （，分）

表3 兩組的MMSE和ADAS－cog評(píng)分比較 （，分）

項(xiàng)目 A D組 （n = 2 9） 對(duì)照組 （n = 2 4） t P M M S E 9.6 2 ± 4.8 8 2 6.9 1 ± 0.9 3 1 7 . 0 7 5 0 . 0 0 0 A D A S -c o g 4 6.3 1 ± 1 5.7 4

表4 AD組的睡眠模式與MMSE評(píng)分的相關(guān)性分析 （）

表4 AD組的睡眠模式與MMSE評(píng)分的相關(guān)性分析 （）

指標(biāo) M M S E A D A S－C o g相關(guān)系數(shù) P 相關(guān)系數(shù) P A S T（m i n） 0.1 8 0 0.3 5 0 S E（%） 0.2 9 6 0.1 1 9總覺醒時(shí)間 （m i n） －0.3 4 9 0.0 4 3 S L（m i n） －0.2 7 9 0.1 4 2 R E M S L（m i n） －0.5 4 3 0.0 0 7 W A S O －0.2 6 9 0.1 5 8總N R E M（m i n） 0.0 4 2 0.8 2 7 R E M S T（m i n） 0.2 0 7 0.2 8 2 A I（%） 0.2 5 9 0.1 7 4 H I（%） －0.2 0 3 0.2 9 0 A H I（%） 0.0 5 2 0.7 9 0平均呼吸暫停時(shí)間（m i n） 0.2 3 7 0.2 1 6平均低通氣時(shí)間（m i n） 0.1 8 2 0.3 4 5 O D I（%） －0.0 3 2 0.8 8 9－0.0 1 2－0.0 9 2 0.1 5 2 0.2 3 9 0.3 2 1 0.1 1 1 0.0 7 0－0.1 4 4－0.1 0 9 0.0 5 4－0.0 4 0－0.1 2 1－0.1 5 3 0.1 4 6 0.9 5 0 0.6 3 6 0.4 3 1 0.2 1 2 0.1 3 5 0.5 6 5 0.7 1 8 0.4 5 5 0.5 7 4 0.7 8 3 0.8 3 6 0.5 3 2 0.4 2 7 0.5 1 7

3 討論

AD是慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病導(dǎo)致的癡呆，是一種老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。?］。在過去的50年，AD發(fā)病率增加了4倍。AD的睡眠特征為睡眠－醒覺周期明顯紊亂、睡眠零亂、失眠和夜間睡眠漫游。睡眠節(jié)律的紊亂出現(xiàn)在疾病的早期階段，并隨疾病的發(fā)展而加重［8］。目前認(rèn)為持續(xù)睡眠不足可導(dǎo)致思考能力及記憶力減退、警覺力與判斷力下降、免疫力低下、內(nèi)分泌紊亂、焦慮、煩躁，最終導(dǎo)致癡呆的發(fā)生。頑固性失眠常為癡呆先兆癥狀［5］，推測(cè)睡眠障礙可能是AD危險(xiǎn)因素之一［6］，但是目前尚缺乏足夠的資料支持。

本研究中，與對(duì)照組相比，在睡眠結(jié)構(gòu)方面，AD組的AST減少 （P＝0.003），總覺醒時(shí)間增多 （P＝0.003），SE降低（P＝0.000），WASO增多 （P＝0.041），總NREM （P＝0.002）和REMST（P＝0.001）明顯減少。這說(shuō)明AD患者不但睡眠數(shù)量減少，還有睡眠質(zhì)量改變。AD患者普遍淺睡眠增多，深睡眠減少，REMST減少，睡眠結(jié)構(gòu)明顯紊亂。與中度AD患者比較，重度AD患者的AST（P＝0.003）和SE（P＝0.000）減少，總覺醒時(shí)間延長(zhǎng) （P＝0.024），總NREM （P=0.031）和REMST（P=0.049）減少。由此推測(cè)，AD患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能障礙加重、病情演變有明顯關(guān)系。在本研究中，AD組的總覺醒時(shí)間（P＝0.043）、REMSL（P＝0.007）與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示AD患者的覺醒時(shí)間越長(zhǎng)，越難入睡，其認(rèn)知功能下降更明顯， 與相關(guān)研究［9－11］結(jié)果相符。

研究［12］發(fā)現(xiàn)，AD患者的REMST減少，且REMSL延長(zhǎng)。隨著NREM和REM睡眠下降，患者的認(rèn)知功能也降低，提示產(chǎn)生NREM和REM睡眠的神經(jīng)機(jī)制在AD中進(jìn)行性損失，但目前尚未證實(shí)。睡眠期REM與記憶密切相關(guān)，PSG結(jié)果提示REM期的腦電特征變化可作為AD患者早期診斷的輔助指標(biāo)。本研究中，AD患者的REMST明顯短于正常成年人，部分甚至消失，但與健康老年人比較無(wú)明顯差異，可能與標(biāo)本量較少且沒有輕度AD患者有關(guān)，今后將擴(kuò)大標(biāo)本量進(jìn)一步深入研究。

睡眠呼吸暫停綜合征 （SAS）是臨床常見的一種疾病，普通人群的發(fā)病率為4%。AHI大于5則提示患有SAS［13］。SAS可能與AD的發(fā)病密切相關(guān)。SAS引起的認(rèn)知功能損害可表現(xiàn)在記憶、警覺、注意、集中、判斷、抽象、推理、執(zhí)行等功能以及精神運(yùn)動(dòng)和總體智力等方面。本研究中，雖然兩組的呼吸紊亂程度比較無(wú)明顯差異，但重度AD患者存在明顯的睡眠呼吸紊亂，其大腦缺氧時(shí)間延長(zhǎng)，大腦細(xì)胞變性壞死的可能性明顯增大， 加重了認(rèn)知障礙， 與相關(guān)研究［12－14］結(jié)果相符。

綜上所述，AD患者睡眠數(shù)量減少，且有睡眠質(zhì)量改變其病情演變與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、呼吸障礙嚴(yán)重程度均有明顯關(guān)系。由此推測(cè)，睡眠時(shí)間和REMST減少，覺醒次數(shù)和片段化睡眠增多，深睡眠減少或消失，以及睡眠呼吸紊亂與AD患者的認(rèn)知功能均有密切關(guān)系。今后，可嘗試使用改善睡眠和呼吸紊亂的方法來(lái)改善AD患者的認(rèn)知功能。

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（責(zé)任編輯：何華）

Correlative Study on Sleep Pattern and Cognitive Function in Patients with Alzheimer's Disease

SHI Haishan1,HOU Le1,ZHONG Xiaomei1,LUO Xinni1,LU Huixian2,QU Yiying1,ZHENG Dong1,NING Yuping1*
(12ndWard of Neurology,2Department of Sleeping Disorder,the Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University/Guangzhou Huiai Hospital,Guangzhou 510370,China;*

NING Yuping,E-mail:ningjeny@126.com)

ObjectiveTo study the characteristics of sleep pattern,cognitive function and the relationship between sleep pattern and cognitive function by applying PSG and cognitive function evaluation on AD patients.Methods29 cases of AD patients(AD group) admitted to our hospital were randomly selected,and another 24 cases of healthy elderly people were selected as the control group.Both groups were examined at night for PSG and evaluated by the MMSE and ADAS-Cog.Results①Compared with the control group,AD group had decreased AST,REMST,total NREM and SE,and increased total awakening time and WASO,with statistical differences(all P＜0.05).②Compared with the moderate AD patients,the severe AD patients had decreased AST,REMST,total NREM and SE,and increased total awakening time,with statistical differences(all P＜0.05).③The total awakening time and REMSL of AD group were negatively correlated with MMSE score(P＜0.05).ConclusionsAD patients have obvious sleep structure disorder.Along with the progression of clilical festations,the severity of sleep structure disorder in AD patients has a tendency to become more severe.The sleep structure disorder is exactly correlated with the cognitive function in AD patients.

Alzheimer's disease;Sleep pattern;Cognitive function

R749.1+6

A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.07.0918

2016－11－16

2017-04-02

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目 （A2015475）；廣州市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科院內(nèi)科研項(xiàng)目 （GBH2014－QN07）；廣州市科技計(jì)劃科技型中小企業(yè)創(chuàng)新－初創(chuàng)項(xiàng)目 （2017010160496）

施海姍 （1976－），女，海南籍，碩士學(xué)位，副主任醫(yī)師，研究方向：認(rèn)知障礙。

*通訊作者：寧玉萍，E-mail:ningjeny@126.com。