368例內鏡切除早期食管癌及癌前病變回顧性分析

劉亞嵐，蔣冬先，侯英勇，宿杰阿克蘇，曾海英，黃 潔，徐一凡，徐 晨

368例內鏡切除早期食管癌及癌前病變回顧性分析

劉亞嵐，蔣冬先，侯英勇，宿杰阿克蘇，曾海英，黃 潔，徐一凡，徐 晨

目的 回顧性分析內鏡下切除的食管鱗狀上皮病變的臨床病理學特征與預后。方法 收集2007～2013年接受內鏡切除治療的368例早期食管癌或癌前病變患者，分析其臨床病理學特征。Kaplan-Meier法構建生存曲線，單因素和多因素Cox回歸模型分析獨立的預后因素。結果 男性252例，女性116例，中位年齡61歲(16～84歲)。診斷為增生、上皮內瘤變低級別、上皮內瘤變高級別、上皮內癌(m1)、黏膜固有層浸潤癌(m2)、黏膜肌層浸潤癌(m3)、黏膜下浸潤深度超過200 μm(sm2)和黏膜下浸潤深度不超過200 μm(sm1)的病例數(shù)分別為47(12.8%)、61(16.6%)、61(16.6%)、54(14.7%)、38(10.3%)、63(17.1%)、12(3.3%)與32(8.7%)例。1年、3年和5年累積異時性食管病變發(fā)生率分別為4.1%、12.9%和32.6%。淋巴結或遠處轉移率在m3為1.54%，sm2為6.25%。1年、3年及5年總生存率分別為99.5%、97.3%和87.5%。sm2與非sm2患者轉移率差異有顯著性(P=0.021)；但m3和sm2差異無顯著性(P=0.252)。sm2和非sm2患者異時性食管病變發(fā)生率及生存率差異有顯著性(P=0.401和P=0.634)。結論 食管淺表鱗狀上皮腫瘤內鏡下切除是一種有效、相對安全的治療手段，在特定的sm2患者，內鏡切除依然是合適的；需要隨訪監(jiān)測sm2患者第二原發(fā)腫瘤。

食管腫瘤；癌前病變；內鏡切除；sm2；預后

食管癌具有地域性差異，在歐洲和北美，食管腺癌(esophageal adenocarcinoma, EAC)發(fā)病率近年來呈增高趨勢[1]；而在亞洲地區(qū)，高達90%的食管癌為食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinomas, ESCC)[2]。內鏡篩查提高了日本早期食管癌的發(fā)現(xiàn)率(20%)[3]。早期病變可行內鏡切除(endoscopic resection, ER)，該方法作為一項安全、高效、微創(chuàng)的治療手段在全球范圍內得到廣泛應用[4-5]。目前，食管癌ER標本臨床病理特征及預后的研究數(shù)據(jù)多來自日本[6-7]。日本食管上皮性腫瘤的診斷標準與西方和中國廣泛應用的WHO診斷標準有很大不同[8]。日本病理學家主要關注細胞學異常，尤其是細胞核的特征，而西方病理學家著重強調結構的異常[9]。診斷標準的巨大差異提示基于WHO診斷標準分析中國人食管ER標本的臨床病理特征與預后具有重要的意義。以往研究結果顯示，浸潤深度為黏膜下浸潤深度不超過200 μm(sm2)和黏膜下浸潤深度超過200 μm(sm1)的淋巴結轉移率分別為16%與35%[10]，通常建議追加外科手術切除[11]。在中國，食管癌患者多為老人并伴隨其他疾病。鑒于食管切除術的并發(fā)癥及死亡風險[12]，盡管無指南支持，絕大多數(shù)sm2患者仍然接受ER作為治療手段[13]。目前，尚無研究探討接受ER治療的sm2患者的預后特征。因此，本實驗主要目的是探討中國人接受ER治療的食管上皮性病變的預后特征，并首次比較sm2與非sm2患者的預后特征。

1 材料與方法

1.1 實驗對象 收集2007～2013年在復旦大學附屬中山醫(yī)院接受ER治療的早期食管癌或癌前病變患者368例。本實驗經(jīng)復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 ER 所有患者均行術前活檢以明確診斷。直徑<50 mm的病灶直接接受ER治療。直徑>50 mm的病灶，只有在患者要求時才行ER治療。ER包括兩種手術方式：內鏡下黏膜切除(endoscopic mucosal resection, EMR)及內鏡下黏膜下層切除(endoscopic submucosal dissection, ESD)。

1.3 ER后的追加治療 當患者滿足如下條件時接受隨訪：浸潤深度不超過sm1，切緣陰性，脈管侵犯陰性。不能滿足這些條件的患者，建議追加手術或放、化療。ER后3個月內追加的治療被定義為及時追加治療。

1.4 并發(fā)癥 主要包括出血、穿孔、縱隔氣腫與術后狹窄。與手術操作本身有關的出血被定義為需要止血處理的出血。穿孔定義為操作中見到縱隔結締組織。當縱隔內存在氣體時診斷為縱隔氣腫。術后狹窄定義為術后發(fā)生的需要內鏡處理的狹窄。

1.5 標本處理與組織學評估 ER標本展平后釘在泡沫塑料板上，浸入10%中性福爾馬林中。標本間隔2 mm切開后全部取材制片。評估并記錄腫瘤大小、出芽、血管侵犯、分化及切緣情況。病理診斷標準參照WHO標準，分為增生、上皮內瘤變低級別、上皮內瘤變高級別、T1a和T1b。T1a包括上皮內癌(m1)、黏膜固有層浸潤癌(m2)、黏膜肌層浸潤癌(m3)。T1b分為sm1及sm2。腫瘤出芽的評估參照結腸癌[20]。評估基底和水平切緣，分為完整切除(R0)、非完整切除(R1)、和切緣不能評估(Rx)。

1.6 隨訪 ER作為最終治療的患者，每6～12個月進行內鏡隨訪。m3和sm患者，每4～12個月行頸胸部CT尋找遠處轉移灶。隨訪數(shù)據(jù)來自于復診病歷。對未在中山醫(yī)院復診的患者，則通過電話或問卷獲取隨訪信息。

1.7 統(tǒng)計學分析 接受ER的日期定為隨訪起點，隨訪結束時間定義為死亡或2014年2月。對于發(fā)生異時性腫瘤(ER后3個月或以上發(fā)現(xiàn)的病灶)的患者，隨訪終點定義為末次內鏡檢查日期。χ2檢驗與Fisher檢驗比較組間臨床病理特征的差異。構建Kaplan-Meier曲線分析生存、轉移和異時性腫瘤，Log-rank檢驗分析曲線間的差異。Cox回歸(單因素與多因素)評估各個危險因素對生存、轉移和異時性腫瘤的影響，結果以比值比(odds ratio,OR)和95%可信區(qū)間(CI)呈現(xiàn)。雙側P值均<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有分析均應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。

2 結果

2.1 臨床病理學特征 2007～2013我院共有368例食管早期病變患者接受了ER治療，其中14例EMR，354例ESD(表1)。ER標本平均直徑為25 mm(3～120 mm)。其中31(8.4%)例位于食管上段，220例(59.8%)位于中段，72例(19.6%)位于下段，5例(1.4%)位于食管胃結合部。診斷為增生、上皮內瘤變低級別、上皮內瘤變高級別、m1、m2、m3、sm1和sm2的例數(shù)分別為47、61、61、54、36、65、12和32。145例浸潤性癌中，高分化13例(9.0%)，中分化106例(73.1%)，低分化26例(17.9%)。其中16例(4.3%)有出芽，8例見血管侵犯，34例切緣陽性，5例患者切緣無法評估(圖1，表1)。并發(fā)癥包括1例出血，24例狹窄和1例氣腫。32例sm2中，4例發(fā)生ER后狹窄。sm2組和非sm2組并發(fā)癥的發(fā)生差異無顯著性(P=0.371，表2)。

ABCDEF

表1 368例食管早期病變患者臨床病理特征

26例患者在ER術后接受了追加治療(食管切除術20例，放、化療4例，綜合治療2例)。其中包括1例診斷為增生的患者(合并胃黏膜內癌)、3例上皮內瘤變高級別患者(病灶直徑>50 mm)、2例m1患者(病灶直徑>50 mm)、2例m2，7例m3、1例sm1和10例sm2。食管切除標本中未發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤細胞。sm2患者接受追加治療的比例高于非sm2組(P<0.001)。

2.2 異時性食管病變的風險評估 56例患者(15.2%)發(fā)生了異時性食管病變，發(fā)生時的平均隨訪時間為27個月(0～81個月)。1年、3年及5年的累積發(fā)生率分別為4.1%、12.9%與32.6%。單因素分析結果顯示并發(fā)癥(OR：2.20，95%CI：0.88～5.52，P=0.027)和第二原發(fā)腫瘤(OR：5.92，95%CI：1.46～24.42，P=0.011)是有統(tǒng)計學意義的危險因素(表3)。但多因素分析顯示均不是獨立的預后因素。

32例sm2患者中，7例具有異時性食管病變。sm2組與非sm2組差異無顯著性(P=0.401)。在sm2患者中，追加治療與未追加治療的患者異時性病變發(fā)生率差異無顯著性(P=0.468)(表2)。只有第二原發(fā)腫瘤是異時性病變發(fā)生的危險因素(OR：9.60，95%CI：0.72～127.53，P=0.009)(表4)。

發(fā)生異時性食管病變的患者均接受了相應治療，其中38例接受ER，13例接受食管切除術，3例接受放療，2例對癥治療。接受ER治療的患者與接受食管切除術的患者相比，預后差異無顯著性(P>0.05)。接受ER治療的38例中，與初次ER的病變相比，22例(57.9%)病變降級，10例(26.3%)具有相同級別，6例(15.8%)病變級別升高。sm2亞組中，7例發(fā)生異時性食管病變，3例接受ER治療，2例接受食管切除術，剩余2例接受放療。在3例ER治療的患者中，與初次ER的病變相比，2例病變級別降低，1例級別相同。

表2 食管早期病變患者預后組間比較

表3 368例食管早期病變患者預后單因素分析

表4 32例sm2患者預后單因素分析

圖2 異時性腫瘤、轉移和生存的危險因素：A、B.并發(fā)癥(P=0.027)與第二原發(fā)腫瘤(P=0.011)是有統(tǒng)計學意義的預后因素；C～E.出芽(P=0.017)、非完整切除(P=0.011)與第二原發(fā)腫瘤(P<0.001)是轉移的危險因素；F～H.低分化(P=0.006)、出芽(P=0.01)及第二原發(fā)腫瘤(P<0.001)是生存的預測指標

2.3 淋巴結或遠處轉移風險評估 3例患者發(fā)生淋巴結或遠處轉移(1例m3，2例sm2)。m3患者2年后因肺部良性病變行肺葉切除術時被確診為肺門淋巴結鱗狀細胞癌轉移。sm2患者中1例術后21個月發(fā)生肝臟及肺轉移，并接受了γ射線治療；另1例術后1個月后因同時性胃腺癌行胃切除術時發(fā)現(xiàn)胃角淋巴結鱗狀細胞癌轉移。增生、上皮內瘤變低級別、上皮內瘤變高級別、m1、m2和sm1組的轉移率為0，m3組轉移率為1.54%，sm2組轉移率為6.25%。單因素分析顯示出芽(OR：11.67，95%CI：1.00～135.94，P=0.017)、非完整切除(OR：17.73，95%CI：1.57～200.27，P=0.001)及第二原發(fā)腫瘤(OR：25.57，95% CI：2.07～316.01，P<0.001)是轉移的危險因素(表3，圖2)。但多因素分析顯示均非獨立危險因素。在sm2中，2例患者具有遠處或局部淋巴結轉移。sm2患者和非sm2患者差異有顯著性(P=0.021)。其中1例sm2患者在ER治療前就以發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結轉移，去除該患者后，sm2組與非sm2患者轉移率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.162)。此外，m3組與sm2組差異亦無統(tǒng)計學意義(P=0.252)。接受追加治療與未追加治療的sm2患者的轉移情況差異無統(tǒng)計學意義(P=0.091，表2)。伴有第二原發(fā)腫瘤的sm2患者轉移率較高(OR：14.00，95%CI：0.62～317.37，P=0.016，表4)。

2.4 生存分析 共有12例患者死亡。食管癌所致的死亡發(fā)生于1.5%(1/64)的m3患者，其他原因的死亡發(fā)生于2.1%(1/47)的增生患者，6.6%(2/61)的上皮內瘤變低級別患者，3.7%(2/54)的m1患者，6.2%(4/65)的m3患者，8.3%(1/12)的sm1患者和6.3%(2/32)的sm2患者。

1年、3年和5年生存率分別為99.5%、97.3%和87.5%。伴有增生、上皮內瘤變低級別、上皮內瘤變高級別、m1、m2、m3、sm1和sm2患者5年生存率分別為97.9%、95.1%、100%、78.5%、100%、80.8%、83.3%和90.4%。m3患者5年疾病特異性生存率為88.9%。單因素分析顯示低分化(P=0.006)、出芽(OR：4.89，95%CI：0.98～24.43，P=0.01)、第二原發(fā)腫瘤(OR：11.67，95%CI：2.09～65.11，P<0.001)是預后因素(表3，圖2)。多因素分析顯示第二原發(fā)腫瘤是獨立的預后因素(P=0.002)。

在32例sm2患者中，2例分別在20及27個月后死于口腔癌或其他疾病。sm2與非sm2患者差異無顯著性(P=0.634)。接受或不接受追加治療的sm2患者生存差異無顯著性(P=0.534，表2)。單因素分析顯示，第二原發(fā)腫瘤是sm2患者差異具有統(tǒng)計學意義的預后風險因子(OR：14.00，95%CI：0.62～317.38，P=0.003，表4)。

3 討論

ER現(xiàn)已成為一項高效可行的早期食管癌治療手段，在全球范圍內廣泛開展[14-16]。在國立癌癥研究所雜志最新版本中，內鏡治療患者的5年生存率(76.0%)顯著低于手術治療患者(87.6%)[13]。這與近期的報道不同，Pech等[17]報道對特定的患者，內鏡治療與手術治療可以獲得相似的預后[17]，表明對于特定患者，ER可能是一項合適的治療手段。日本食管癌協(xié)會提出：食管ER的絕對適應癥是累及黏膜上皮與黏膜固有層的黏膜內癌，占據(jù)食管<2/3圈；相對適應癥是浸潤黏膜肌層或黏膜下層浸潤深度<200 μm[15,18]。

T1b腫瘤由于具有較高的淋巴結轉移率，通常推薦追加食管切除[6,10]。然而，盡管沒有指南支持，相當比例的T1b腫瘤仍然進行了ER治療[19-21]。對T1b期癌而言，內鏡切除率從2004年的6.6%升至2010年的20.9%。2010年美國1/5的T1b期癌患者選擇ER作為治療手段。某些中心也提出對特定的T1b患者，ER仍然是合適的治療手段。此外，隨著治療的進步和食管并發(fā)癥的預防，一些醫(yī)院已經(jīng)對高手術風險sm2患者開展ER治療[6]。似乎有部分sm2患者淋巴結轉移率較低。因此，分析sm2患者與非sm2患者的ER治療差異具有重要的意義。

本實驗回顧性分析了2007年1月～2013年11月在復旦大學附屬中山醫(yī)院接受ER治療368例早期食管癌或癌前病變患者，并比較了sm2患者與非sm2患者并發(fā)癥發(fā)生率、異時性食管病變發(fā)生率、轉移率及生存率。結果顯示只有轉移率差異有顯著性。由于其中1例sm2患者在ER后1個月即發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移，推測其轉移可能是發(fā)生在進展至sm2，并導致數(shù)據(jù)偏移。

本實驗進一步比較了m3患者與sm2患者，結果顯示差異無顯著性?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，對于低危sm2患者，ER治療可能是合適的。此外，追加治療與未追加治療的sm2患者預后相似，提示食管切除與放化療并不能預防部分sm2腫瘤的進展。ER可作為部分sm2腫瘤的首選治療方案。鑒于中國大部分sm2的患者年齡偏大并伴有其他疾患，如果可以區(qū)分為高危和低危轉移組，那么許多該類患者可以通過ER局部治療獲得保留食管的機會。因此，評估sm2患者與預后相關的因素具有重要的意義。

本實驗還探討了異時性食管病變、轉移和死亡的預測因素。伴隨第二原發(fā)腫瘤的sm2患者危險性可能高于其他患者。在本實驗中，8例患者發(fā)生了食管外第二原發(fā)腫瘤，包括2例胃癌、2例頭頸部癌、2例肺癌、1例肝癌和1例胸腺瘤。日本食管協(xié)會發(fā)起的全國性調查顯示食管癌中約12.2%發(fā)生同時性雙原發(fā)癌，其最常見的類型，依次為胃癌、頭頸部癌、結腸癌和肺癌[22]。因此，對sm2患者除內鏡隨訪外，還應該定期行頭頸部、胸腔和腹部CT檢查。

總之，本實驗評估了早期食管癌和癌前病變的長期隨訪結果，尤其是深入分析sm2患者。ER對特定的sm2患者仍然是合適的治療方案。為確定sm2的預測指標，仍需延長隨訪時間以及進行多中心的研究。在隨訪期間，sm2患者應常規(guī)行頸部、胸部和腹部CT檢查以發(fā)現(xiàn)轉移和第二原發(fā)腫瘤。

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Early esophageal cancer or precancerous lesions treated by endoscopic resection: a single-center retrospective study of 368 cases

LIU Ya-lan, JIANG Dong-xian, HOU Ying-yong, SU Jieakesu, ZENG Hai-ying, HUANG Jie, XU Yi-fan, XU Chen
(DepartmentofPathology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Purpose To investigate the clinicopathological features as well as prognosis of early esophageal squamous cell neoplasm (ESCN) treated with endoscopic resection (ER). Methods 368 patients were collected from 2007 to 2013. Clinicopathological features including invasion depth and margin were evaluated. Survival curves were constructed by using the Kaplan-Meier method. Univariate and multivariate Cox proportional hazard regression models were performed to identify associations with outcome variables. Results There were 252 males and 116 females with a median age of 61 (16-84) years. Patient numbers of hyperplasia, low grade intraepithelial neoplasia, high grade intraepithelial neoplasia, m1, m2, m3, sm1 and sm2 were 47(12.8%), 61(16.6%), 61(16.6%), 54(14.7%), 38(10.3%), 63(17.1%), 12(3.3%) and 32(8.7%), respectively. The cumulative overall 1-year, 3-year, and 5-year rates of survival in the metachronous esophageal lesions were 4.1%, 12.9% and 32.6%, respectively. The incidence of lymph node/distant metastasis was 1.54% in m3, 6.25% in sm2, and 0 in other subgroups. The overall 1-year, 3-year, and 5-year survival rates were 99.5%, 97.3%, and 87.5%, respectively. Significant difference was identified between sm2 and non-sm2 patients in metastatic rate (P=0.021), however, no significant difference existed between m3 patients and sm2 patients (P=0.252). Metachronous esophageal lesion and survival between sm2 and non-sm2 patients demonstrated no statistical difference (P=0.401 andP=0.634). Conclusion ER is an effective and relatively safe treatment for superficial ESCN. The procedure is still appropriate in selecting sm2 patients. It is necessary to monitor the second primary cancer in sm2 patients during follow-up.

esophageal neoplasms; precancerous lesion; endoscopic resection; sm2; prognosis

上海市衛(wèi)計委薄弱科室資助項目(2015ZB0201)

復旦大學附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200032

劉亞嵐，女，主治醫(yī)師。E-mail: yalanliu@163.com 徐 晨，男，主治醫(yī)師，通訊作者。E-mail: xuchenmail@126.com

時間：2017-6-20 11:17 網(wǎng)絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.004.html

R 735.1

A

1001-7399(2017)06-0606-07

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.004

接受日期：2017-04-07