瞼裂狹小-上瞼下垂-智障綜合征1例報告并文獻復(fù)習(xí)

曹麗芳童笑梅田亞萍宋 琳

1. 北京大學(xué)國際醫(yī)院兒科（北京 102206）；2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科（北京 100191）

瞼裂狹小-上瞼下垂-智障綜合征1例報告并文獻復(fù)習(xí)

曹麗芳1童笑梅2田亞萍1宋 琳1

1. 北京大學(xué)國際醫(yī)院兒科（北京 102206）；2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科（北京 100191）

目的探索瞼裂狹小-上瞼下垂-智障綜合征（BPID）的臨床特征及基因突變。方法回顧新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）收治的1例BPID患兒的臨床資料和診治經(jīng)過，結(jié)合PubMed數(shù)據(jù)庫的檢索文獻，復(fù)習(xí)BPID及所屬瞼裂狹小-智障綜合征（BMR）的常見分型、臨床特點、診斷及遺傳咨詢。結(jié)果患兒出生胎齡39周，男，出生體質(zhì)量1 920 g，生后15 min因呼吸困難收住NICU。主要臨床表現(xiàn)為瞼裂狹小、上瞼下垂、小下頜等面部畸形，吸氣性呼吸困難伴喉軟骨軟化、胸廓發(fā)育畸形，以及喂養(yǎng)困難等。通過全外顯子基因測序，確定為UBE3B基因的復(fù)合雜合突變導(dǎo)致，診斷為BPID，為罕見基因病。查閱文獻，國內(nèi)尚未見相關(guān)報道，國外文獻1篇含來自4個家庭的5例患者，屬于BMR的分型之一，為常染色體隱性遺傳病，均由UBE3B基因突變導(dǎo)致。結(jié)論BPID屬BMR，臨床罕見，全外顯子基因測序可以明確診斷。

瞼裂狹小； 上瞼下垂； 智障； 基因突變

瞼裂狹小-智障綜合征（BMR），是以特殊面容和智障為最重要特征的少見疾病，1986年首次被報道和命名[1]，BMR分型眾多，是累及多系統(tǒng)的常染色體隱性遺傳性疾病。而瞼裂狹小-上瞼下垂-智障綜合征（BPID），是BMR的一個罕見分型，在2012年由Basel-Vanagaite 等[2]首次報道，目前，國外報道有4例，國內(nèi)尚未見報道，已報道患者均因UBE3B基因突變引起，基因檢測為確診 BPID提供了直接證據(jù)。本病可引起生長發(fā)育、語言、運動和智力以及視聽等多方面的落后和損害，患者生存能力差。現(xiàn)將北京大學(xué)國際醫(yī)院診斷的1例 BPID的病例報告如下，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

新生患兒，男，生后15 min，因哭聲細小，吸氣性喉鳴和三凹征，瞼裂狹小、上瞼下垂、小下頜等面部畸形，以“足月小樣兒、呼吸困難原因待查？”收住新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）?；純撼錾g39+2周，胎盤小，臍帶細，出生體質(zhì)量1 920 g，Apgar評分1分鐘9分（呼吸-1分），5分鐘及10分鐘均10分。父親38歲，母親35歲，否認家族遺傳性疾病，因患兒父親精子畸形及活動度低下通過輔助生育技術(shù)受孕，孕前父母常規(guī)染色體檢查均未見異常。母孕期合并妊娠期糖尿病，飲食控制血糖在正常范圍，孕期行無創(chuàng)性DNA產(chǎn)前篩查，提示13-三體綜合征、18-三體綜合征和21-三體綜合征均為低風(fēng)險，非近親婚配，家族成員中無類似疾病史。

入院查體：體溫36.9℃，脈搏136次/min，呼吸43次/min，收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)：74/43mmHg，平均動脈壓54 mmHg，經(jīng)皮血氧飽和度97%，頭圍30.5 cm（＜P3），身長45 cm（＜P3），體質(zhì)量1.92 kg（＜P3）。前囟2.5 cm×2.5 cm，頭發(fā)稀疏，毛發(fā)淺淡，瞼裂狹小，上瞼下垂，瞼裂上斜，眼窩深，眼距寬，耳位低，寬/低鼻梁，鼻孔前傾，窄面，小嘴，小下頜，腭弓高，無唇腭裂，后囟1 cm×1 cm，骨縫重疊。皮膚薄，干燥脫屑，無氣促，吸氣性喉鳴和輕度三凹征，胸廓前后徑飽滿，心腹查體未見異常，右側(cè)睪丸未降至陰囊，手指足趾細長，手拇指外展困難，雙足外翻，四肢肌張力低下，吸吮反射存在，吞咽反射未引出。

實驗室檢查示血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)均正常。染色體核型分析示46，XY，核型正常。胸片示胸廓形狀呈鐘形。超聲心動圖示先天性心臟病-主動脈瓣二葉畸形。顱腦超聲示腦發(fā)育落后，成熟度欠佳，胼胝體發(fā)育不良。纖維支氣管鏡示喉軟骨軟化。肺部CT+三維重建示聲門下至胸廓入口處氣管細，隆突以上氣管局限性增寬，右上葉支氣管略迂曲纖細；聲門下頸前區(qū)域軟組織顯厚；胸廓前后徑略增寬，胸椎略顯后凸。

臨床結(jié)合查體發(fā)現(xiàn)存在瞼裂狹小、上瞼下垂、小下頜、低耳位、足外翻、手指細長、胸廓畸形、氣道狹窄、胼胝體發(fā)育不良和先天性心臟畸形等特點，出生即出現(xiàn)哭聲細小、持續(xù)吐沫，吸氣性喉鳴及三凹征并逐漸加重，吸吮反射存在，無吞咽動作，因喂養(yǎng)困難需要持續(xù)鼻飼喂養(yǎng)，臨床首先考慮Pierre Robin序列征（Pierre Robin sequence，PRS)[3]，但該綜合征的典型表現(xiàn)為小下頜、舌后墜及腭裂等口面部畸形三聯(lián)征，同時可伴有呼吸困難、喂養(yǎng)困難等臨床癥狀，本患兒無腭裂，且有瞼裂狹小、上瞼下垂等特殊面容和其他PRS不具備的特征，不能單純用PRS解釋，而且PRS診斷亦并非最終診斷，因有接近50%的PRS僅作為其他多發(fā)畸形綜合征的一部分而出現(xiàn)，PRS診斷可僅為發(fā)現(xiàn)其他多發(fā)畸形綜合征的一個起點。同時根據(jù)患兒有喂養(yǎng)困難、生長遲緩、窄面、小嘴、手指細長，隱睪、肌張力低下等臨床特點，也疑診Prader Willi綜合征[4]，但Prader Willi綜合征患兒在胎兒期至3歲的主要臨床特點還包括顱形長，嘴角向下等，本患兒均無以上臨床表現(xiàn)，且Prader Willi綜合征也無本例患兒的瞼裂狹小、上瞼下垂等特殊面部特征和胸廓、心臟畸形，氣道狹窄，胼胝體發(fā)育不良等并發(fā)問題。基于以上分析，為進一步明確診斷，經(jīng)家長知情同意后，于生后3天對患兒及其父母進行單基因病全外顯子組測序分析，共住院42天出院。門診隨訪過程中，于生后56天檢測回報發(fā)現(xiàn)UBE3B基因復(fù)合雜合突變c.2222（exon20）delG和c.2737C＞T（exon25）。突變位點c.2222（exon20）delG來源于母親，為雜合移碼突變（圖1），該突變會導(dǎo)致所有蛋白序列異常變化；突變位點c.2737C＞T（exon25），來源于父親，為無義突變（圖2），該突變會導(dǎo)致蛋白翻譯提前終止。測序結(jié)果提示為瞼裂狹小-上瞼下垂-智障綜合征（BPID），為常染色體隱性遺傳病。其中c.2222 （exon20）delG突變位點在人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM）中未見報道，在單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫（dbSNP）中無rs編號，可能為新發(fā)現(xiàn)的突變位點。本例患兒的照片和X線胸片見圖3、4?；純撼鲈簳r仍需鼻飼胃管喂養(yǎng)，體質(zhì)量2 670 g，頭圍32 cm，身長52 cm，三項指標(biāo)均低于同齡兒P3。出院后其父母一直帶患兒在我院兒科門診隨訪，每周更換胃管并接受護理指導(dǎo)，生后6個月采用首都兒科研究所制訂的《0～6歲小兒神經(jīng)心理發(fā)育檢查表》進行大運動、精細運動、適應(yīng)能力、語言、社會行為等五個能區(qū)的檢測。測評結(jié)果為發(fā)育商（DQ）68，智能評價為低下。

圖1UBE3B基因第c.2222 (exon20)delG雜合位點突變

2 討論

新生兒面部異常最易被發(fā)現(xiàn)，其中瞼裂狹小較常見，瞼裂狹小是指上、下眼瞼垂直距離縮小、眼瞼短小和緊繃，Guercio等[5]和Hall等[6]描述其他眶周畸形還包括：內(nèi)眥贅皮、常伴發(fā)上瞼下垂。Zlotogora等[7]認為這些眼部畸形是常染色體顯性遺傳病中瞼裂狹小-上瞼下垂-內(nèi)眥贅皮綜合征（blepharophimosisepicanthus inversus and ptosis syndrome，BPES）的常見癥狀。但臨床除BPES外，瞼裂狹小還可見于許多臨床先天性畸形，尤其是Dubowitz綜合征[8]， Marden-Walker綜合征[9]。1986年Ohdo等[1]首次在一對姐妹和她們的表弟身上將瞼裂狹小和智障組合在一起，描述了一個新的常染色體隱性遺傳的多重先天性畸形（Ohdo syndrome），也稱為瞼裂狹小-智障綜合征（blepharophimosis-mental retardation syndromes，BMR）。之后又陸續(xù)報道了多個Ohdo類似綜合征[10-14]，擴大了BMR的病因和疾病譜。2006年Verloes 等[15]報告來自8個家庭的11例BMR，并提出一個分類方法，將BMR分為5種亞型：①del（3P）綜合征，存在3號染色體的部分端粒缺失；②Ohdo型，只局限于Ohdo報道的原生家庭的患者；③SBBYS型，具有典型畸形特征，包括心臟缺損、視神經(jīng)萎縮、耳聾、牙齒發(fā)育不良、唇腭裂、關(guān)節(jié)受限和甲狀腺功能減退癥。SBBYS類型可能是一種病因異質(zhì)性表型，常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳的形式可同時存在；④BMRS 的MKB（Maat Kievit Brunner）表型，表現(xiàn)為面容粗糙、三角臉，以男嬰多見，可能與性別相關(guān)；⑤BMRS的V（verloes）表型，可能是一個新類型的嚴(yán)重畸形，包括嚴(yán)重心律失常，拇指內(nèi)收，腭裂和生殖器異常，屬于常染色體隱性遺傳。2008年Day等[16]又將SBBYS型更新分為3型，分別為 1型、Ohdo-Like綜合征（OLS）和Young-Simpson綜合征（YSS）。還可見患兒存在隱匿的染色體重排情況的報道，從而進一步擴大了BMR的疾病譜[17,18]。由此可見，BMR分型眾多，臨床特點存在些許差異。

圖2UBE3B基因c.2737C＞T (exon25)雜合位點突變

圖3 患兒照片

圖4 患兒X線胸片

本例患兒通過基因檢測，明確診斷為由于UBE3B基因的復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的BPID。BPID是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，在中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中未查到相關(guān)報道，在PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索，僅找到關(guān)于BPID的報道1篇文獻，由Basel-Vanagaite等[2]首次報道于2012年，共來自3個不同家庭的4例患兒，加本例患兒，目前僅5例，均為UBE3B基因突變導(dǎo)致，屬于BMR的一種新類型。通過復(fù)習(xí)和總結(jié)BPID的文獻和病例，將患兒的臨床特點和影像、生化、基因等進行比較，繪制成表格，見表1，主要摘譯自Basel-Vanagaite等的報道[2]。

BPID患兒共同的臨床特點包括：①圍生期存在呼吸疾病、喂養(yǎng)困難、生長遲緩等；②存在小頭畸形、瞼裂狹小、內(nèi)眥距過寬、耳位低/發(fā)育異常、小下頜、小嘴等面部畸形；③運動、智力和語言發(fā)育存在異?；驀?yán)重異常；④部分病例還存在眉毛淺淡、皮膚薄等皮膚特征，泌尿生殖畸形，心臟畸形，胼胝體發(fā)育異常以及視聽功能損害。其中3例患兒還表現(xiàn)為血清膽固醇降低，提示膽固醇代謝缺陷可能是BPID的部分表現(xiàn)。因本例患兒未作相關(guān)檢測，且年齡尚小，需要進一步隨訪證實。5例患兒均通過外顯子組測序檢查，確定了UBE3B基因突變致病，屬于常染色體隱性遺傳病。因UBE3B基因主要負責(zé)編碼泛素連接酶E3B，泛素/蛋白酶體系統(tǒng)降解受損的蛋白質(zhì)，是細胞蛋白質(zhì)控制網(wǎng)絡(luò)的一部分，而泛素化是一種蛋白質(zhì)翻譯后的修飾，在大腦發(fā)育中起關(guān)鍵作用[19-21]，有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)元遷移，軸突和突觸的形成和消除，因此泛素/蛋白酶體系統(tǒng)異常改變可以導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，造成神經(jīng)系統(tǒng)疾病和智力低下[20]。目前外顯子基因測序技術(shù)的推廣應(yīng)用增加了單基因疾病和新的疾病相關(guān)基因的檢出率[22]，為今后精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在優(yōu)生優(yōu)育國策中的應(yīng)用創(chuàng)造了良好條件。

表1 5例BPID患兒臨床特征

BMR是在20世紀(jì)80年代首次被描述[1]，是一組由不同基因突變導(dǎo)致的包含多重先天性畸形的綜合征，包括一組臨床和病因異質(zhì)性的表型，可作為孤立的特征或多個先天性異常的不同疾病的一部分出現(xiàn)。BMR分型眾多，本例患兒所屬的BPID是BMR一個新的罕見分型，其主要臨床特征包括面部畸形，喂養(yǎng)困難，喉軟骨軟化，生長發(fā)育遲緩，運動、智力發(fā)育異常，以及胼胝體發(fā)育不良，泌尿生殖畸形、心臟畸形、視聽損害等表現(xiàn)。本例患兒通過全外顯子基因測序技術(shù)，確診為UBE3B基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的BPID，其突變位點之一在OMIM數(shù)據(jù)庫和dbSNP數(shù)據(jù)庫中未見報道，可能是UBE3B基因新的致病突變位點。由于本病預(yù)后不佳，患兒生存質(zhì)量差，如果患兒父母希望再次妊娠，需進行遺傳咨詢，并于產(chǎn)前行羊水穿刺，將胎兒脫落細胞基因與父母的基因進行比對，指導(dǎo)妊娠。

通過本例患兒及文獻復(fù)習(xí)，提示在臨床中發(fā)現(xiàn)瞼裂狹小、上瞼下垂、小下頜等面部畸形，伴有喉軟骨軟化，生長發(fā)育遲緩，胼胝體發(fā)育不良，泌尿生殖畸形、心臟畸形等表現(xiàn)的患兒，需要考慮本病可能性。由于本病可引起生長發(fā)育、語言、運動和智力以及視聽等多方面的落后和損害，患兒生存能力差，且預(yù)后不佳，確診主要依靠基因檢測，無有效治療方法，因此高危家庭進行遺傳咨詢和指導(dǎo)尤為重要。

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《臨床兒科雜志》征訂啟事

《臨床兒科雜志》創(chuàng)刊于1983年，由上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院主辦，編委會由近200名全國各地的著名兒科專家、教授組成。本刊遵循面向臨床、面向基層、普及與提高相結(jié)合的辦刊宗旨，反映兒科領(lǐng)域?qū)W術(shù)水平和發(fā)展動向。主要讀者為二、三級醫(yī)院的醫(yī)務(wù)人員，每期除設(shè)1個系統(tǒng)疾病專欄（包括呼吸、消化、神經(jīng)、血液、心血管、腎臟、免疫、遺傳、代謝、內(nèi)分泌等系統(tǒng)）外，另設(shè)綜合報道、實驗研究、文獻綜述、臨床經(jīng)驗點滴和繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育講座等欄目。本刊自20世紀(jì)90年代起連續(xù)被評為臨床醫(yī)學(xué)類及生物醫(yī)學(xué)類核心期刊，2000年起被納入國家科學(xué)技術(shù)部中國科技論文統(tǒng)計源期刊，且成為中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫來源期刊，并被國際著名檢索機構(gòu)美國《化學(xué)文摘》、波蘭《哥白尼索引》收錄。

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Blepharophimosis-ptosis-intellectual-disability syndrome: a case report and literature review

CAO Lifang1, TONG Xiaomei2, TIAN Yaping1, SONG Lin1(1. Department of Pediatrics, Peking University International Hospital, Bejing 102206,China; 2. Department of Pediatrics, Peking University Third Hospital, Bejing 100191, China)

ObjectiveTo explore the clinical features and gene mutations of blepharophimosis-ptosis-intellectualdisability syndrome (BPID).MethodsThe clinical data, diagnosis and treatment of a child with BPID in neonatal intensive care unit (NICU) were reviewed. Based on the literature retrieved from PubMed database, the common classifcation, clinical features, diagnosis and genetic counseling of BPID and its affliated blepharophimosis-mental retardation syndromes (BMR) were reviewed.ResultsThis male infant was 39 weeks of gestational age with birth weight of 1920 g, and was admitted to NICU 15 min after birth due to dyspnea. The main clinical manifestations were facial deformity such as biepharophimosis, ptosis and micromandible, inspiratory dyspnea with laryngeal cartilage softening, malformations of the thorax and feeding diffculties. A heterozygous mutation inUBE3Bgene was identifed by complete exon sequencing and he was diagnosed of BPID, a rare genetic disorder. Reviewing the literature, there was no relevant report in domestic. While one foreign literature was found to report 5 patients from 4 families having a subtype of BMR, a kind of autosomal recessive diseases caused by mutations in theUBE3Bgene. Conclusion BPID is a rare clinical entity of BMR. Complete exon sequencing can be used to diagnose the disease.

biepharophimosis; ptosis; mental retardation; gene mutation

2017-03-10)（本文編輯：鄒 強）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.018

童笑梅 電子信箱：tongxm2007@126.com